La complejidad en el asma: inflamación y redes libres de escala

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FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos; HGF: factor de crecimiento de los hepatocitos; IL: interleucina; SDF: factor derivado de la estroma; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. (Modificada de Denburg y Van Eeden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53">53</a>.)" ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl modelo de ciencia moderna surge del principio newtoniano reduccionista-mecanicista, que consiste en dividir el objeto de estudio en partes más simples con la esperanza de que, a partir de esos elementos, sea posible dilucidar el funcionamiento del conjunto, aceptando que la suma de las soluciones de un problema es también una solución<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2</a>. Sin duda esta manera de intentar aprehender la naturaleza ha resultado extraordinariamente satisfactoria. Sin embargo, el modelo reduccionista no siempre funciona bien cuando lo que se pretende investigar: a) interactúa con el medio fuera de equilibrio termodinámico; b) trabaja bajo una dinámica no lineal (rara vez los efectos son proporcionales a las causas), y c) la totalidad no puede ser representada como la suma de sus componentes, al surgir propiedades nuevas no explicables por la simple agregación de las partes individuales que lo conforman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2</a>. Un ser vivo es más que la suma de sus átomos, y el cerebro humano es más que la suma de sus neuronas. En el primer supuesto, la propiedad emergente es la vida misma, y en el segundo, la inteligencia y la conciencia. Para abordar ese paradigma holístico nace, a mediados del siglo pasado, la ciencia no lineal o ciencia de la complejidad, que abarca, entre otras nociones, la teoría del caos, la geometría fractal, los autómatas celulares, la computación emergente o el análisis de redes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>.A nuestro entender, la aplicación de algunos de los principios fundamentales de la ciencia no lineal puede ayudarnos a entender mejor una situación compleja como es el asma, donde estamos lejos de tener todas las respuestas.Barreras actuales en el manejo del asmaAunque durante las últimas décadas hemos asistido a avances sustanciales en el conocimiento de la patogenia de esta enfermedad y se han producido mejoras significativas respecto al tratamiento, la curación continúa siendo una quimera, y conseguir su control adecuado no siempre resulta fácil para un porcentaje notorio de pacientes. El asma refractaria o de manejo difícil ejemplifica muy bien esa limitación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>. Existen diversas razones potenciales que pueden explicar el fracaso terapéutico frente a cualquier enfermedad (efectos indeseables y restricciones farmacogéneticas o farmacodinámicas de los medicamentos usados, redundancia patológica, diana terapéutica equivocada, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a> y, en lo que nos ocupa, el asma, se han llegado a identificar determinantes concretos de evolución tórpida: polimorfismos, exposición mantenida a alérgenos, agentes ocupacionales o contaminantes ambientales, rinosinusopatía, incumplimiento terapéutico, factores psicosociales, falta de observancia de las normativas, hipopercepción de síntomas, etc. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,5–11</a>. Aun así, la realidad es que el modo actual de afrontar el tema sigue dejando abiertos muchos interrogantes. Prueba de ello son los comentarios publicados hace no mucho por Bjermer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a> planteando la necesidad de cambiar aquí la estrategia del tratamiento al estimar, como sucedió con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que hablar de asma es hablar de inflamación (enfermedad) sistémica. Sólo de ese modo cabría explicar las asociaciones detectadas entre asma y rinitis, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos del sueño o enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>. Los estudios HUNT y Young-HUNT, llevados a cabo en Noruega, parecen sustentar dicha alternativa patogénica al identificar hasta qué punto la alergia guarda relación con manifestaciones clínicas de entrada poco ligadas con el fenómeno atópico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a>. Abundando en este planteamiento general, en fecha también reciente Pavord et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a> han propuesto además un nuevo postulado, la llamada “teoría de los impactos inflamatorios múltiples”.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>Impactos inflamatorios múltiples y asma. Marco conceptualLa teoría establece que, en el asma (y también en la EPOC), la coexistencia de estímulos inflamatorios adicionales, localizados en el territorio pulmonar o en otros lugares del organismo, agrava y/o entorpece la evolución de la enfermedad respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. Los efectos de esos estímulos pueden ser sólo aditivos o actuar de manera sinérgica con la propia inflamación asmática. En el primer caso, el resultado final dependerá de las variaciones en la respuesta del huésped frente a tales estímulos, del lugar donde predomine la respuesta inflamatoria inducida por ellos (vías aéreas de pequeño o de gran calibre) y del tipo de células implicadas (neutrófilos o eosinófilos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. Si esta suposición fuera correcta, la hipótesis sostiene la posibilidad de que la identificación y modulación de esos estímulos inflamatorios añadidos deberían reducir la progresión del proceso asmático, que, en caso contrario, evolucionará a formas resistentes al tratamiento habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>.Desde nuestro punto de vista, los planteamientos de Bjermer y Pavord et al son un intento inteligente de abarcar una cuestión difícil (el asma) cuya interpretación, hasta ahora, se ha fundamentado en relaciones deterministas directas (estímulo-inflamación-hiperrespuesta bronquial-obstrucción-síntomas), olvidando la no linealidad de ciertos hechos. ¿Por qué la hiperrespuesta de la vía aérea llega a persistir durante meses tras una única exposición a alérgenos?<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a> ¿Por qué los pacientes con asma ocupacional expresan síntomas persistentes una vez que ha cesado el contacto con el agente medioambiental?<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a> ¿Por qué, en ocasiones, hay una relación débil entre la intensidad del estímulo desencadenante y la magnitud de la agudización?<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a> Estas y otras circunstancias similares han llevado a pensar que durante el curso de tal enfermedad, y quizá también en situaciones normales, el aparato respiratorio, constituido por múltiples componentes e interacciones, adopta un comportamiento estocástico y con propiedades dinámicas similares a las de otros sistemas complejos existentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19">19–21</a>. De ser eso verdad, y antes de completar la exposición de la teoría de los impactos inflamatorios múltiples, parece necesario recordar de manera sucinta qué son y cómo se comportan los sistemas complejos.Sistemas complejos y redes libres de escalaUn sistema complejo es, por definición, un conjunto de elementos conectados para formar un todo con peculiaridades sustantivas no existentes en sus elementos aislados, de tal manera que el resultado final de la interrelación origina cualidades nuevas (emergentes) no atribuibles a las partes consideradas separadamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,23</a>. Cuanto mayor número de elementos integre el conjunto, mayor será su complejidad. Todo sistema se encuentra inmerso en un medio ambiente que puede afectar su modo de funcionar y el rendimiento final. Los sistemas que no intercambian o intercambian poca materia, energía o información con el entorno se conocen con el nombre de sistemas cerrados, mientras que los que presentan alguna o mucha interacción se denominan sistemas parcialmente abiertos o abiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,25</a>. Asimismo, dentro de la categoría de sistemas abiertos, algunos se ven influidos pasivamente por el medio (sistemas no adaptativos), y otros poseen la capacidad de reaccionar y adaptarse al mismo (sistemas adaptativos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,25</a>. Los sistemas también pueden dividirse en dinámicos y estáticos según modifiquen o no su estado interno a medida que transcurre el tiempo. Un sistema que, a pesar de estar en contacto con un entorno cambiante, mantiene su estado interno se llama homeostático. Los sistemas altamente homeostáticos siguen las transformaciones del contexto a través de autoajustes; si no logran acomodarse modificando su estructura o su función, llegarán a transformarse o a deteriorarse en mayor o menor medida y de forma temporal o permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,25</a>.El estudio de los sistemas complejos se ha llevado a cabo tradicionalmente recurriendo a la teoría matemática de grafos, donde cada elemento constituyente de la red recibe el nombre de vértice o nodo, y las conexiones entre ellos se denominan aristas o enlaces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Los nodos se representan por los símbolos v1, v2…vN, donde N es el número total de nodos. Cuando un nodo vi está ligado con otro nodo vj, esa conexión se representa por una pareja ordenada (vi, vj). Si para cada pareja (vi, vj) existe la pareja (vj, vi), la red se llama “no dirigida”; en el caso contrario, la red se etiqueta como “dirigida”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>. El análisis de las propiedades estructurales o topológicas del sistema nos informa acerca de cómo están conectados los nodos unos con otros. De entre esas propiedades destacan particularmente: a) la distribución de conexiones o vecinos P(k) (probabilidad de que un nodo escogido al azar tenga k conexiones o vecinos); b) el coeficiente de agregación C (probabilidad de que 2 nodos conectados directamente a un tercer nodo estén conectados entre sí); c) la longitud mínima Lij entre 2 nodos vi y vj (número mínimo de “saltos” que se tienen que dar para llegar a un nodo vi de la red a otro nodo vj de la red), y d) la longitud promedio de la red L —promedio de las longitudes mínimas Lij entre todas las posibles parejas de nodos (vi vj) de la red—<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24</a>. La primera de las citadas —la distribución de vecinos P(k)— es quizá una de las que mejor caracterizan la arquitectura de cualquier red<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24</a>. De acuerdo con ella, hay básicamente 2 grandes tipos de redes complejas: las que poseen una topología de Poisson, y las que presentan una topología libre de escala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,26</a>. Las primeras, descritas por los matemáticos húngaros Paul Erdös y Alfréd Rényi, se caracterizan porque las conexiones están distribuidas homogéneamente entre sus nodos y, aunque algunos poseen mayor número de conexiones que otros, en promedio todos tienen la misma conectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,26</a>. Por el contrario, la singularidad de las redes libres de escala es su alta heterogeneidad, con nodos de pocas conexiones, nodos medianamente conectados y nodos muy conectados, denominados hubs, núcleos o centros de la red. Dicho de otro modo: en las redes libres de escala el valor medio de la distribución de conexiones de los vértices no traduce la conectividad real de la red (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24,26</a>.<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia>Las redes libres de escala cumplen, además, la ley de potencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,26</a>. Una relación en forma de ley de potencia entre 2 variables cuantitativas denota que la frecuencia de lo que se mide es una función exponencial negativa constante de la magnitud de lo que se está midiendo. En otras palabras, el número de eventos de una magnitud dada N(s) está en función de s–γ, donde s es la magnitud del evento y γ la constante exponencial. A la relación N(s)=s–γ se la conoce como ley de potencia porque el número de eventos es una potencia de la magnitud del evento. El exponente negativo implica que habrá un número relativamente grande de eventos de pequeña magnitud y un número relativamente pequeño de eventos de gran magnitud. Las distribuciones estadísticas de la ley de potencia no cumplen los patrones de la distribución normal (gaussiana), ya que carecen de un valor “típico” alrededor del cual las medidas individuales quedan centradas. Un modo conveniente de investigar una posible relación de ley de potencia es trazar el logaritmo del número de eventos [log N(s)] frente el logaritmo de la magnitud de eventos (log s) y comprobar si se genera una línea recta. Si eso ocurre, la pendiente de la línea será igual al exponente de ley de potencia γ, es decir: log N(s)=–γ log s (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>.<elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia>Debido a esa especial estructura que acabamos de describir, una propiedad notable de las redes libre de escala es la robustez de sus conexiones frente a la supresión aleatoria de nodos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24</a>. En este tipo de redes resulta más factible la eliminación de un nodo poco conectado que la de uno muy conectado, si bien la supresión de un hub puede provocar un cambio en el sistema que cause su fragmentación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24</a>. Al mismo tiempo, la existencia de esos hubs posibilita que la información de una parte a otra de la red pueda llegar más pronto y fácilmente (con menos “saltos”), siempre que escojamos la vía mejor interconectada. Esa circunstancia (fenómeno small world, o mundo pequeño) indica que la distancia media entre cualquier par de nodos no conectados directamente resulta pequeña<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22">22,24</a>.Dejando aparte los aspectos estructurales y de diseño, con toda probabilidad el detalle de mayor relevancia que los expertos en redes han puesto de manifiesto en sus trabajos comparativos es el comprobar que un buen número de los sistemas complejos conocidos adoptan una topología libre de escala. Y aquí se incluyen las redes de regulación genética, las redes de proteínas, las redes metabólicas, las redes neuronales, las redes de comunicación e informáticas (internet, redes telefónicas, etc.), las redes sociales (amistades, contactos sexuales, colaboradores científicos y autores de publicaciones, propagación de enfermedades, etc.), las redes ecológicas (interacciones tróficas en un ecosistema), etc. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia>El hecho de que redes tan diferentes compartan, en los principios básicos, una misma arquitectura formal ha llevado a conjeturar que existe una ley fundamental hoy por hoy desconocida y que el diseño confiere per se ventaja evolutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>. Lo que sí parece cierto es que la adopción de redes libres de escala por los sistemas biológicos comporta consecuencias beneficiosas (facilitar la diversidad química con coste de energía mínimo, reducir el tiempo de transición entre estados metabólicos, disminuir las consecuencias de errores bioquímicos o genéticos, entre otras)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>.Cabría pensar que lo comentado hasta ahora pertenece únicamente al terreno de la disquisición académica. Nada más lejos de la realidad. Los procedimientos estadísticos multivariados y los modelos computacionales han permitido, aplicando los principios de la ciencia no lineal, describir con detalle mapas concretos de regulación transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>, descubrir que entre las enfermedades humanas hay sorprendentes interconexiones, comenzándose ya a construir lo que se ha dado en llamar diseasome<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29">29,31,32</a>, identificar nuevas dianas terapéuticas que influyen en la propensión y letalidad del adenocarcinoma de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>, diseñar estrategias para el control de epidemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a> o estudiar la propagación de la obesidad en grupos poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>, por poner sólo algunos ejemplos.Así pues, el análisis de redes y sistemas complejos reconoce enlaces (links), ayuda a ilustrar la estructura del conjunto o de los subconjuntos y, paralelamente, profundiza en la naturaleza de las relaciones, aclara las reglas que las gobiernan y permite establecer nuevos marcos de trabajo aportando soluciones abarcadoras frente a problemas multideterminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>.Por lo que hace referencia al asma, la literatura médica es de momento aún escasa y se centra en la descripción de las interacciones entre proteínas y genes candidatos implicados en su patogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib37">37,38</a>, o en modelo predictivos de la aparición de agudizaciones que toman como punto de partida la premisa de que la vía aérea es un fractal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39">39</a>. En nuestra opinión, la teoría de los impactos inflamatorios múltiples, juzgada en su sentido más amplio, representa una aportación adicional en este campo.Asma e impactos inflamatorios múltiples: desarrollo y mecanismos patogénicosPara el grupo de Pavord —dejando aparte los ejemplos del tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40">40</a> y el papel que en el asma desempeñan las infecciones crónicas o latentes de las vías respiratorias por virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41">41,42</a>, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43">43</a>—, las asociaciones que vendrían a avalar su propuesta se observan con procesos inflamatorios crónicos que afectan a órganos relacionados embriológicamente con los pulmones, como es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal, la hepatitis crónica por virus C, la tiroidopatía autoinmunitaria y la gastritis inducida por Helicobacter pylori<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. No obstante, quizá la situación que mejor refleja la idea de los impactos inflamatorios múltiples es la asociación asma/hepatitis por virus C. El virus de la hepatitis C es un virus ARN, clasificado en la familia Flaviviridae, que posee una gran capacidad para eludir el sistema inmunitario del huésped y que causa infección persistente en la mayoría de los infectados de manera aguda. La persistencia de la infección es responsable de las acciones directas e indirectas del virus sobre el tejido hepático provocando la inflamación crónica que progresará a cirrosis y carcinoma hepatocelular. La infección crónica se asocia con múltiples manifestaciones extrahepáticas, entre las que se encuentran las pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>. Diversos estudios realizados en Japón han venido a constatar que, en los asmáticos portadores de infección por virus C, hay un deterioro acelerado de la función pulmonar y una menor respuesta a los agonistas adrenérgicos β2 y a los corticoides inhalados, pero no a los anticolinérgicos como el oxitropio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45">45–47</a>. Los efectos sobre la función pulmonar también parecen detectarse si el sujeto presenta EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48">48</a>. Sin embargo, cuando los asmáticos infectados por el virus son tratados con interferón y reducen la carga vírica, el comportamiento del simpaticomimético y el esteroide tiende a ser similar al detectado en pacientes no portadores, y el flujo espiratorio máximo durante el primer segundo reduce su caída (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig. 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45">45,46</a>. Para los autores de estos estudios, los hechos que acabamos de enumerar guardarían relación con un incremento, inducido por el virus, de las poblaciones de linfocitos T CD8+ presentes en el aparato respiratorio del asmático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>, lo que avalaría los hallazgos llevados a cabo por otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib50">50,51</a>.<elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia>Sea como fuere, en opinión de Pavord et al, su teoría podría explicarse considerando que muchos de los estímulos inflamatorios arriba enumerados se han asociado con la puesta en marcha de la respuesta inmunitaria natural, una regulación al alza de las vías homing y la activación de células inflamatorias (neutrófilos y monocitos/macrófagos). Esto tendría repercusiones en las respuestas inmunitarias agudas y crónicas ya existentes en el territorio pulmonar, dando lugar a su amplificación y extensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. Téngase en cuenta que el diálogo inmunidad natural-inmunidad adquirida es continuo y bidireccional, de modo que presenta tal número de interacciones que Sabroe et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52">52</a> han propuesto la idea de “inmunidad contigua” a fin de subrayar los fenómenos de cooperación existentes entre ambas formas de inmunidad. Asimismo, hay que recordar que en el asma (y en la EPOC, la fibrosis pulmonar y las neumonías) tiene lugar un fenómeno de reclutamiento y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas y mesenquimales, derivadas de la médula ósea, con potencialidad de diferenciarse en diversos tipos celulares (células presentadoras de antígenos, progenitores de granulocitos, células endoteliales, fibroblastos, miocitos, etc.) capaces de “percibir” tejido dañado, migrar a su localización y contribuir a la reparación y remodelación que surgen tras la agresión del pulmón (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53">53</a>. Cabe plantear si el fenómeno opuesto puede ocurrir igualmente ante inflamaciones extrapulmonares, de modo que las células progenitoras inducidas alcancen no sólo el territorio que las ha originado, sino también la vía aérea, que, en el supuesto planteado, está ya experimentando su propia inflamación (aquí de naturaleza “asmática”).<elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia>Consideraciones finalesMás allá de su indudable interés práctico (llamar la atención al clínico sobre la necesidad de descartar determinadas comorbilidades en el asma), la mayor virtud de la hipótesis de los impactos inflamatorios consiste en poner en valor no ya que el pulmón no es un órgano aislado o que el organismo es un constructo conformado a partir de conjuntos interconectados, sino que además el asma, como entidad compleja, incluye en su patogenia elementos de naturaleza diversa y, aparentemente, poco relacionados con la propia enfermedad pulmonar. La afirmación puede parecer de entrada una obviedad, y así lo sería salvo que profundicemos en el concepto de sistemas complejos cuyas estructuras adoptan topologías de red libre de escala. Dar ese salto cualitativo supone plantearse dónde se encuentran realmente los hubs de esta red llamada asma, asumiendo: a) que un componente que actúa como hub en un proceso puede desempeñar un papel distinto en otro, y b) que la importancia de los hubs puede variar a lo largo de la enfermedad y de situaciones agudas a crónicas. Esta estrategia, todavía en sus principios, ha comenzado a ser explorada en la EPOC por el grupo de Sabroe con la esperanza de que, de ese modo, se facilite la búsqueda y el aislamiento de dianas terapéuticas definitivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,54</a>.Con toda seguridad, en los próximos años asistiremos a enormes cambios en la metodología de estudio de las enfermedades. Combinar la enorme información aportada por la genómica, la proteómica, la metabolómica, etc., será el gran reto, y la ciencia de sistemas complejos, la biología de sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>, el cuerpo de doctrina que lo hará posible (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig. 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>. Parafraseando a Solé<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>, lo complejo tiene mucho más que ver con la naturaleza de las interacciones que con la naturaleza de los objetos que interaccionan, aunque estos últimos imponen algunas limitaciones sobre lo que puede ocurrir en el siguiente nivel. Comprender la complejidad requiere sustituir el enfoque analítico por una forma de mirar la realidad en la que añadimos un elemento esencial: el mapa de conexiones entre elementos. Necesitamos este mapa para dar contenido a la interpretación integral de los hechos que nos rodean.<elsevierMultimedia ident="fig6"></elsevierMultimedia>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres166172" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154387" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres166173" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154388" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Barreras actuales en el manejo del asma" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Impactos inflamatorios múltiples y asma. Marco conceptual" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Sistemas complejos y redes libres de escala" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Asma e impactos inflamatorios múltiples: desarrollo y mecanismos patogénicos" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Consideraciones finales" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-03-12" "fechaAceptado" => "2009-04-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec154387" "palabras" => array:3 [ 0 => "Asma" 1 => "Inflamación" 2 => "Redes libres de escala" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec154388" "palabras" => array:3 [ 0 => "Asthma" 1 => "Inflammation" 2 => "Scale-free networks" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Tradicionalmente la interpretación del asma se ha fundamentado en relaciones deterministas directas del tipo estímulo-inflamación-hiperrespuesta bronquial-obstrucción-síntomas, olvidando, sin embargo, que en esta enfermedad no es infrecuente detectar circunstancias que no guardan linealidad. Por tal motivo algunos autores postulan que el abordaje de su patogenia debería comenzar a realizarse desde la óptica de los sistemas complejos que adoptan una topología libre de escala. La teoría de los impactos inflamatorios múltiples, propuesta por el grupo de Pavord, representa, en su sentido más amplio, una aportación adicional a esta línea de pensamiento. De acuerdo con ella, en el asma la coexistencia de estímulos inflamatorios adicionales, de localización pulmonar o extrapulmonar, agravan la evolución del proceso respiratorio. Los efectos de esos estímulos pueden ser aditivos o actuar de manera sinérgica con la propia inflamación asmática. Más allá de su interés práctico, la hipótesis viene a recordarnos que el organismo es un constructo conformado a partir de conjuntos interconectados, y que el asma incluye en su patogenia elementos de naturaleza diversa entrelazados. Si esto es así, el planteamiento futuro tendría que comenzar a centrarse en la búsqueda de los hubs de esa red llamada asma integrando la información aportada por la genómica, la proteómica y la metabolómica." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Our understanding of asthma has traditionally been based on linear deterministic relationships of the type stimulus-bronchial hyperresponsiveness-obstruction-symptoms. This notion however neglects the fact that nonlinear relationships may be present. To better define the disease, some authors therefore suggest that we should think in terms of complex systems with a scale-free topology. The idea of multiple inflammatory hits proposed by the group of Pavord is in its broadest sense a further contribution to this line of thought. According to this theory, the coexistence of additional inflammatory stimuli, which may or may not be localized to the lungs, are responsible for deteriorating lung function. The effects of these stimuli may be additive or act in synergy with the underlying inflammation of asthma itself. In addition to the practical implications, this hypothesis serves as a reminder that the body is made up of interconnected parts and that the pathogenesis of asthma includes distinct elements linked together. If this hypothesis proves valid, future approaches should start to look for the hubs in this network that constitutes asthma, and attempt to integrate information from genomics, proteomics, and metabolomics." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "El contenido del presente artículo está basado en la conferencia “Impactos inflamatorios múltiples en asma. Redes libres de escala”, pronunciada por el autor durante el XXXIV Simposio de Neumología, celebrado en Burgos (octubre de 2008)." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1471 "Ancho" => 1604 "Tamanyo" => 106736 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación de una red con 7 nodos y 8 enlaces. El conjunto de nodos es P={1, 2, 3, 4, 5, 6, 7}, y el conjunto de enlaces es E={{1,3}, {1,4}, {2,3}, {3,4}, {3,6}, {4,6}, {6,5}, {5,7}}." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2083 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 361377 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ejemplos de red con topología de Poisson (a) y con topología libre de escala (b). Para cada caso se muestra, bajo el eje de ordenadas, la relación existente entre el número de nodos con enlaces y el número de enlaces." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1250 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 118159 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Comparación de una distribución genérica tipo Poisson (línea discontinua) y otra que se ajusta a la ley de potencia (línea continua) utilizando escalas lineales (A) y escalas lineales o escalas logarítmicas (B)." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2685 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 220341 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y asma: efectos sobre la respuesta a esteroides y oxitropio. A) Evolución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tras la administración de broncodilatador en 48 asmáticos con infección por el VHC tratados con beclometasona (DPB), de los que 30 recibieron además interferón (IFN); sólo en 11 de ellos el tratamiento con IFN redujo de manera significativa la carga vírica. Al cabo del año, el FEV1 de estos últimos fue claramente mayor. B) Cambios en el FEV1 tras la administración de oxitropio en asmáticos estables no infectados por el VHC y en asmáticos con hepatitis por virus C (HVC) activa o inactiva. (Modificada de Kanazawa et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45">45,47</a>.)" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig5" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 2002 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 224740 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama que resume cómo la inflamación pulmonar inducida por estímulos de muy diversa naturaleza genera mediadores que provocan en la médula ósea la producción de células progenitoras (CP) hematopoyéticas y mesenquimales implicadas en la regulación de la respuesta inflamatoria. FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos; HGF: factor de crecimiento de los hepatocitos; IL: interleucina; SDF: factor derivado de la estroma; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. (Modificada de Denburg y Van Eeden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53">53</a>.)" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig6" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 2128 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 141511 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Integración e interrelaciones entre datos relativos a la expresión génica (genoma, transcriptoma, proteoma), metaboloma (conjunto de determinados metabolitos) y fenoma (conjunto de parámetros fisiológicos o patológicos de interés). La biología de sistemas busca identificar la intersección y las relaciones de todos estos datos ubicados en diversos planos para aportar una visión integradora del problema objeto de estudio. (Modificada de Lusis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>.)" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CRHR1: receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Polimorfismos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor adrenérgico β2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CRHR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factores medioambientales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exposición a alérgenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exposición a agentes ocupacionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exposición a agentes químicos/contaminantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comorbilidades y cofactores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tabaquismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rinosinusopatía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de antiinflamatorios no esteroideos, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de apnea obstructiva del sueño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menstruación, embarazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incumplimiento terapéutico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfermedades psiquiátricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Circunstancias psicosociales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones en la percepción de la disnea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Impactos inflamatorios múltiples \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262222.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Determinantes del asma refractaria" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Red \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nodos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enlace \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metabolismo celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moléculas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Participación en la misma reacción bioquímica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hollywood \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteínas que regulan una actividad celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interacciones entre proteínas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colaboración en Investigaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Científicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Coautoría de artículos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Relaciones sexuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " 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Artículo especial

La complejidad en el asma: inflamación y redes libres de escala

Complexity in Asthma: Inflammation and Scale-Free Networks

Miguel Perpiñá Tordera

Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España

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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama que resume c&#243;mo la inflamaci&#243;n pulmonar inducida por est&#237;mulos de muy diversa naturaleza genera mediadores que provocan en la m&#233;dula &#243;sea la producci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras &#40;CP&#41; hematopoy&#233;ticas y mesenquimales implicadas en la regulaci&#243;n de la respuesta inflamatoria&#46; FGF&#58; factor de crecimiento de los fibroblastos&#59; GM-CSF&#58; factor estimulante de las colonias de granulocitos y macr&#243;fagos&#59; HGF&#58; factor de crecimiento de los hepatocitos&#59; IL&#58; interleucina&#59; SDF&#58; factor derivado de la estroma&#59; VEGF&#58; factor de crecimiento del endotelio vascular&#46; &#40;Modificada de Denburg y Van Eeden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;&#41;</p>"
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<span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> trabaja bajo una din&#225;mica no lineal &#40;rara vez los efectos son proporcionales a las causas&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la totalidad no puede ser representada como la suma de sus componentes&#44; al surgir propiedades nuevas no explicables por la simple agregaci&#243;n de las partes individuales que lo conforman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Un ser vivo es m&#225;s que la suma de sus &#225;tomos&#44; y el cerebro humano es m&#225;s que la suma de sus neuronas&#46; En el primer supuesto&#44; la propiedad emergente es la vida misma&#44; y en el segundo&#44; la inteligencia y la conciencia&#46; Para abordar ese paradigma hol&#237;stico nace&#44; a mediados del siglo pasado&#44; la ciencia no lineal o ciencia de la complejidad&#44; que abarca&#44; entre otras nociones&#44; la teor&#237;a del caos&#44; la geometr&#237;a fractal&#44; los aut&#243;matas celulares&#44; la computaci&#243;n emergente o el an&#225;lisis de redes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nuestro entender&#44; la aplicaci&#243;n de algunos de los principios fundamentales de la ciencia no lineal puede ayudarnos a entender mejor una situaci&#243;n compleja como es el asma&#44; donde estamos lejos de tener todas las respuestas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Barreras actuales en el manejo del asma</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque durante las &#250;ltimas d&#233;cadas hemos asistido a avances sustanciales en el conocimiento de la patogenia de esta enfermedad y se han producido mejoras significativas respecto al tratamiento&#44; la curaci&#243;n contin&#250;a siendo una quimera&#44; y conseguir su control adecuado no siempre resulta f&#225;cil para un porcentaje notorio de pacientes&#46; El asma refractaria o de manejo dif&#237;cil ejemplifica muy bien esa limitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Existen diversas razones potenciales que pueden explicar el fracaso terap&#233;utico frente a cualquier enfermedad &#40;efectos indeseables y restricciones farmacog&#233;neticas o farmacodin&#225;micas de los medicamentos usados&#44; redundancia patol&#243;gica&#44; diana terap&#233;utica equivocada&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y&#44; en lo que nos ocupa&#44; el asma&#44; se han llegado a identificar determinantes concretos de evoluci&#243;n t&#243;rpida&#58; polimorfismos&#44; exposici&#243;n mantenida a al&#233;rgenos&#44; agentes ocupacionales o contaminantes ambientales&#44; rinosinusopat&#237;a&#44; incumplimiento terap&#233;utico&#44; factores psicosociales&#44; falta de observancia de las normativas&#44; hipopercepci&#243;n de s&#237;ntomas&#44; etc&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#8211;11</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; la realidad es que el modo actual de afrontar el tema sigue dejando abiertos muchos interrogantes&#46; Prueba de ello son los comentarios publicados hace no mucho por Bjermer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> planteando la necesidad de cambiar aqu&#237; la estrategia del tratamiento al estimar&#44; como sucedi&#243; con la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#44; que hablar de asma es hablar de inflamaci&#243;n &#40;enfermedad&#41; sist&#233;mica&#46; S&#243;lo de ese modo cabr&#237;a explicar las asociaciones detectadas entre asma y rinitis&#44; dermatitis at&#243;pica&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; trastornos del sue&#241;o o enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los estudios HUNT y Young-HUNT&#44; llevados a cabo en Noruega&#44; parecen sustentar dicha alternativa patog&#233;nica al identificar hasta qu&#233; punto la alergia guarda relaci&#243;n con manifestaciones cl&#237;nicas de entrada poco ligadas con el fen&#243;meno at&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Abundando en este planteamiento general&#44; en fecha tambi&#233;n reciente Pavord et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> han propuesto adem&#225;s un nuevo postulado&#44; la llamada &#8220;teor&#237;a de los impactos inflamatorios m&#250;ltiples&#8221;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Impactos inflamatorios m&#250;ltiples y asma&#46; Marco conceptual</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La teor&#237;a establece que&#44; en el asma &#40;y tambi&#233;n en la EPOC&#41;&#44; la coexistencia de est&#237;mulos inflamatorios adicionales&#44; localizados en el territorio pulmonar o en otros lugares del organismo&#44; agrava y&#47;o entorpece la evoluci&#243;n de la enfermedad respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los efectos de esos est&#237;mulos pueden ser s&#243;lo aditivos o actuar de manera sin&#233;rgica con la propia inflamaci&#243;n asm&#225;tica&#46; En el primer caso&#44; el resultado final depender&#225; de las variaciones en la respuesta del hu&#233;sped frente a tales est&#237;mulos&#44; del lugar donde predomine la respuesta inflamatoria inducida por ellos &#40;v&#237;as a&#233;reas de peque&#241;o o de gran calibre&#41; y del tipo de c&#233;lulas implicadas &#40;neutr&#243;filos o eosin&#243;filos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Si esta suposici&#243;n fuera correcta&#44; la hip&#243;tesis sostiene la posibilidad de que la identificaci&#243;n y modulaci&#243;n de esos est&#237;mulos inflamatorios a&#241;adidos deber&#237;an reducir la progresi&#243;n del proceso asm&#225;tico&#44; que&#44; en caso contrario&#44; evolucionar&#225; a formas resistentes al tratamiento habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde nuestro punto de vista&#44; los planteamientos de Bjermer y Pavord et al son un intento inteligente de abarcar una cuesti&#243;n dif&#237;cil &#40;el asma&#41; cuya interpretaci&#243;n&#44; hasta ahora&#44; se ha fundamentado en relaciones deterministas directas &#40;est&#237;mulo-inflamaci&#243;n-hiperrespuesta bronquial-obstrucci&#243;n-s&#237;ntomas&#41;&#44; olvidando la no linealidad de ciertos hechos&#46; &#191;Por qu&#233; la hiperrespuesta de la v&#237;a a&#233;rea llega a persistir durante meses tras una &#250;nica exposici&#243;n a al&#233;rgenos&#63;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#191;Por qu&#233; los pacientes con asma ocupacional expresan s&#237;ntomas persistentes una vez que ha cesado el contacto con el agente medioambiental&#63;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#191;Por qu&#233;&#44; en ocasiones&#44; hay una relaci&#243;n d&#233;bil entre la intensidad del est&#237;mulo desencadenante y la magnitud de la agudizaci&#243;n&#63;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Estas y otras circunstancias similares han llevado a pensar que durante el curso de tal enfermedad&#44; y quiz&#225; tambi&#233;n en situaciones normales&#44; el aparato respiratorio&#44; constituido por m&#250;ltiples componentes e interacciones&#44; adopta un comportamiento estoc&#225;stico y con propiedades din&#225;micas similares a las de otros sistemas complejos existentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; De ser eso verdad&#44; y antes de completar la exposici&#243;n de la teor&#237;a de los impactos inflamatorios m&#250;ltiples&#44; parece necesario recordar de manera sucinta qu&#233; son y c&#243;mo se comportan los sistemas complejos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sistemas complejos y redes libres de escala</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un sistema complejo es&#44; por definici&#243;n&#44; un conjunto de elementos conectados para formar un todo con peculiaridades sustantivas no existentes en sus elementos aislados&#44; de tal manera que el resultado final de la interrelaci&#243;n origina cualidades nuevas &#40;emergentes&#41; no atribuibles a las partes consideradas separadamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Cuanto mayor n&#250;mero de elementos integre el conjunto&#44; mayor ser&#225; su complejidad&#46; Todo sistema se encuentra inmerso en un medio ambiente que puede afectar su modo de funcionar y el rendimiento final&#46; Los sistemas que no intercambian o intercambian poca materia&#44; energ&#237;a o informaci&#243;n con el entorno se conocen con el nombre de sistemas cerrados&#44; mientras que los que presentan alguna o mucha interacci&#243;n se denominan sistemas parcialmente abiertos o abiertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;25</span></a>&#46; Asimismo&#44; dentro de la categor&#237;a de sistemas abiertos&#44; algunos se ven influidos pasivamente por el medio &#40;sistemas no adaptativos&#41;&#44; y otros poseen la capacidad de reaccionar y adaptarse al mismo &#40;sistemas adaptativos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;25</span></a>&#46; Los sistemas tambi&#233;n pueden dividirse en din&#225;micos y est&#225;ticos seg&#250;n modifiquen o no su estado interno a medida que transcurre el tiempo&#46; Un sistema que&#44; a pesar de estar en contacto con un entorno cambiante&#44; mantiene su estado interno se llama homeost&#225;tico&#46; Los sistemas altamente homeost&#225;ticos siguen las transformaciones del contexto a trav&#233;s de autoajustes&#59; si no logran acomodarse modificando su estructura o su funci&#243;n&#44; llegar&#225;n a transformarse o a deteriorarse en mayor o menor medida y de forma temporal o permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;25</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los sistemas complejos se ha llevado a cabo tradicionalmente recurriendo a la teor&#237;a matem&#225;tica de grafos&#44; donde cada elemento constituyente de la red recibe el nombre de v&#233;rtice o nodo&#44; y las conexiones entre ellos se denominan aristas o enlaces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los nodos se representan por los s&#237;mbolos <span class="elsevierStyleItalic">v1&#44; v2&#8230;vN</span>&#44; donde <span class="elsevierStyleItalic">N</span> es el n&#250;mero total de nodos&#46; Cuando un nodo <span class="elsevierStyleItalic">vi</span> est&#225; ligado con otro nodo <span class="elsevierStyleItalic">vj</span>&#44; esa conexi&#243;n se representa por una pareja ordenada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">vj</span>&#41;&#46; Si para cada pareja &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">vj</span>&#41; existe la pareja &#40;<span class="elsevierStyleItalic">vj</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">vi</span>&#41;&#44; la red se llama &#8220;no dirigida&#8221;&#59; en el caso contrario&#44; la red se etiqueta como &#8220;dirigida&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El an&#225;lisis de las propiedades estructurales o topol&#243;gicas del sistema nos informa acerca de c&#243;mo est&#225;n conectados los nodos unos con otros&#46; De entre esas propiedades destacan particularmente&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la distribuci&#243;n de conexiones o vecinos P<span class="elsevierStyleItalic">&#40;k&#41;</span> &#40;probabilidad de que un nodo escogido al azar tenga <span class="elsevierStyleItalic">k</span> conexiones o vecinos&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el coeficiente de agregaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">C</span> &#40;probabilidad de que 2 nodos conectados directamente a un tercer nodo est&#233;n conectados entre s&#237;&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la longitud m&#237;nima <span class="elsevierStyleItalic">L<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> entre 2 nodos <span class="elsevierStyleItalic">v<span class="elsevierStyleInf">i</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic">v<span class="elsevierStyleInf">j</span></span> &#40;n&#250;mero m&#237;nimo de &#8220;saltos&#8221; que se tienen que dar para llegar a un nodo <span class="elsevierStyleItalic">v<span class="elsevierStyleInf">i</span></span> de la red a otro nodo <span class="elsevierStyleItalic">v<span class="elsevierStyleInf">j</span></span> de la red&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la longitud promedio de la red <span class="elsevierStyleItalic">L</span> &#8212;promedio de las longitudes m&#237;nimas <span class="elsevierStyleItalic">L<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> entre todas las posibles parejas de nodos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">v<span class="elsevierStyleInf">i</span> v<span class="elsevierStyleInf">j</span></span>&#41; de la red&#8212;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46; La primera de las citadas &#8212;la distribuci&#243;n de vecinos P<span class="elsevierStyleItalic">&#40;k</span>&#41;&#8212; es quiz&#225; una de las que mejor caracterizan la arquitectura de cualquier red<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46; De acuerdo con ella&#44; hay b&#225;sicamente 2 grandes tipos de redes complejas&#58; las que poseen una topolog&#237;a de Poisson&#44; y las que presentan una topolog&#237;a libre de escala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;26</span></a>&#46; Las primeras&#44; descritas por los matem&#225;ticos h&#250;ngaros Paul Erd&#246;s y Alfr&#233;d R&#233;nyi&#44; se caracterizan porque las conexiones est&#225;n distribuidas homog&#233;neamente entre sus nodos y&#44; aunque algunos poseen mayor n&#250;mero de conexiones que otros&#44; en promedio todos tienen la misma conectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;26</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la singularidad de las redes libres de escala es su alta heterogeneidad&#44; con nodos de pocas conexiones&#44; nodos medianamente conectados y nodos muy conectados&#44; denominados <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span>&#44; n&#250;cleos o centros de la red&#46; Dicho de otro modo&#58; en las redes libres de escala el valor medio de la distribuci&#243;n de conexiones de los v&#233;rtices no traduce la conectividad real de la red &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24&#44;26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las redes libres de escala cumplen&#44; adem&#225;s&#44; la ley de potencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;26</span></a>&#46; Una relaci&#243;n en forma de ley de potencia entre 2 variables cuantitativas denota que la frecuencia de lo que se mide es una funci&#243;n exponencial negativa constante de la magnitud de lo que se est&#225; midiendo&#46; En otras palabras&#44; el n&#250;mero de eventos de una magnitud dada <span class="elsevierStyleItalic">N&#40;s&#41;</span> est&#225; en funci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">s</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;&#947;</span></span>&#44; donde <span class="elsevierStyleItalic">s</span> es la magnitud del evento y <span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span> la constante exponencial&#46; A la relaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">N&#40;s&#41;&#61;s</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#8211;&#947;</span></span> se la conoce como ley de potencia porque el n&#250;mero de eventos es una potencia de la magnitud del evento&#46; El exponente negativo implica que habr&#225; un n&#250;mero relativamente grande de eventos de peque&#241;a magnitud y un n&#250;mero relativamente peque&#241;o de eventos de gran magnitud&#46; Las distribuciones estad&#237;sticas de la ley de potencia no cumplen los patrones de la distribuci&#243;n normal &#40;gaussiana&#41;&#44; ya que carecen de un valor &#8220;t&#237;pico&#8221; alrededor del cual las medidas individuales quedan centradas&#46; Un modo conveniente de investigar una posible relaci&#243;n de ley de potencia es trazar el logaritmo del n&#250;mero de eventos &#91;log <span class="elsevierStyleItalic">N&#40;s&#41;</span>&#93; frente el logaritmo de la magnitud de eventos &#40;log <span class="elsevierStyleItalic">s</span>&#41; y comprobar si se genera una l&#237;nea recta&#46; Si eso ocurre&#44; la pendiente de la l&#237;nea ser&#225; igual al exponente de ley de potencia <span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span>&#44; es decir&#58; log <span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">s</span>&#41;&#61;<span class="elsevierStyleItalic">&#8211;&#947;</span> log <span class="elsevierStyleItalic">s</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a esa especial estructura que acabamos de describir&#44; una propiedad notable de las redes libre de escala es la robustez de sus conexiones frente a la supresi&#243;n aleatoria de nodos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46; En este tipo de redes resulta m&#225;s factible la eliminaci&#243;n de un nodo poco conectado que la de uno muy conectado&#44; si bien la supresi&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">hub</span> puede provocar un cambio en el sistema que cause su fragmentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46; Al mismo tiempo&#44; la existencia de esos <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> posibilita que la informaci&#243;n de una parte a otra de la red pueda llegar m&#225;s pronto y f&#225;cilmente &#40;con menos &#8220;saltos&#8221;&#41;&#44; siempre que escojamos la v&#237;a mejor interconectada&#46; Esa circunstancia &#40;fen&#243;meno <span class="elsevierStyleItalic">small world</span>&#44; o mundo peque&#241;o&#41; indica que la distancia media entre cualquier par de nodos no conectados directamente resulta peque&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dejando aparte los aspectos estructurales y de dise&#241;o&#44; con toda probabilidad el detalle de mayor relevancia que los expertos en redes han puesto de manifiesto en sus trabajos comparativos es el comprobar que un buen n&#250;mero de los sistemas complejos conocidos adoptan una topolog&#237;a libre de escala&#46; Y aqu&#237; se incluyen las redes de regulaci&#243;n gen&#233;tica&#44; las redes de prote&#237;nas&#44; las redes metab&#243;licas&#44; las redes neuronales&#44; las redes de comunicaci&#243;n e inform&#225;ticas &#40;internet&#44; redes telef&#243;nicas&#44; etc&#46;&#41;&#44; las redes sociales &#40;amistades&#44; contactos sexuales&#44; colaboradores cient&#237;ficos y autores de publicaciones&#44; propagaci&#243;n de enfermedades&#44; etc&#46;&#41;&#44; las redes ecol&#243;gicas &#40;interacciones tr&#243;ficas en un ecosistema&#41;&#44; etc&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que redes tan diferentes compartan&#44; en los principios b&#225;sicos&#44; una misma arquitectura formal ha llevado a conjeturar que existe una ley fundamental hoy por hoy desconocida y que el dise&#241;o confiere per se ventaja evolutiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Lo que s&#237; parece cierto es que la adopci&#243;n de redes libres de escala por los sistemas biol&#243;gicos comporta consecuencias beneficiosas &#40;facilitar la diversidad qu&#237;mica con coste de energ&#237;a m&#237;nimo&#44; reducir el tiempo de transici&#243;n entre estados metab&#243;licos&#44; disminuir las consecuencias de errores bioqu&#237;micos o gen&#233;ticos&#44; entre otras&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabr&#237;a pensar que lo comentado hasta ahora pertenece &#250;nicamente al terreno de la disquisici&#243;n acad&#233;mica&#46; Nada m&#225;s lejos de la realidad&#46; Los procedimientos estad&#237;sticos multivariados y los modelos computacionales han permitido&#44; aplicando los principios de la ciencia no lineal&#44; describir con detalle mapas concretos de regulaci&#243;n transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; descubrir que entre las enfermedades humanas hay sorprendentes interconexiones&#44; comenz&#225;ndose ya a construir lo que se ha dado en llamar <span class="elsevierStyleItalic">diseasome</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;31&#44;32</span></a>&#44; identificar nuevas dianas terap&#233;uticas que influyen en la propensi&#243;n y letalidad del adenocarcinoma de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; dise&#241;ar estrategias para el control de epidemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> o estudiar la propagaci&#243;n de la obesidad en grupos poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; por poner s&#243;lo algunos ejemplos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; el an&#225;lisis de redes y sistemas complejos reconoce enlaces &#40;<span class="elsevierStyleItalic">links</span>&#41;&#44; ayuda a ilustrar la estructura del conjunto o de los subconjuntos y&#44; paralelamente&#44; profundiza en la naturaleza de las relaciones&#44; aclara las reglas que las gobiernan y permite establecer nuevos marcos de trabajo aportando soluciones abarcadoras frente a problemas multideterminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que hace referencia al asma&#44; la literatura m&#233;dica es de momento a&#250;n escasa y se centra en la descripci&#243;n de las interacciones entre prote&#237;nas y genes candidatos implicados en su patogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#44; o en modelo predictivos de la aparici&#243;n de agudizaciones que toman como punto de partida la premisa de que la v&#237;a a&#233;rea es un fractal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; la teor&#237;a de los impactos inflamatorios m&#250;ltiples&#44; juzgada en su sentido m&#225;s amplio&#44; representa una aportaci&#243;n adicional en este campo&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asma e impactos inflamatorios m&#250;ltiples&#58; desarrollo y mecanismos patog&#233;nicos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el grupo de Pavord &#8212;dejando aparte los ejemplos del tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> y el papel que en el asma desempe&#241;an las infecciones cr&#243;nicas o latentes de las v&#237;as respiratorias por virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#8212;&#44; las asociaciones que vendr&#237;an a avalar su propuesta se observan con procesos inflamatorios cr&#243;nicos que afectan a &#243;rganos relacionados embriol&#243;gicamente con los pulmones&#44; como es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; la hepatitis cr&#243;nica por virus C&#44; la tiroidopat&#237;a autoinmunitaria y la gastritis inducida por <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; No obstante&#44; quiz&#225; la situaci&#243;n que mejor refleja la idea de los impactos inflamatorios m&#250;ltiples es la asociaci&#243;n asma&#47;hepatitis por virus C&#46; El virus de la hepatitis C es un virus ARN&#44; clasificado en la familia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviviridae</span>&#44; que posee una gran capacidad para eludir el sistema inmunitario del hu&#233;sped y que causa infecci&#243;n persistente en la mayor&#237;a de los infectados de manera aguda&#46; La persistencia de la infecci&#243;n es responsable de las acciones directas e indirectas del virus sobre el tejido hep&#225;tico provocando la inflamaci&#243;n cr&#243;nica que progresar&#225; a cirrosis y carcinoma hepatocelular&#46; La infecci&#243;n cr&#243;nica se asocia con m&#250;ltiples manifestaciones extrahep&#225;ticas&#44; entre las que se encuentran las pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Diversos estudios realizados en Jap&#243;n han venido a constatar que&#44; en los asm&#225;ticos portadores de infecci&#243;n por virus C&#44; hay un deterioro acelerado de la funci&#243;n pulmonar y una menor respuesta a los agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y a los corticoides inhalados&#44; pero no a los anticolin&#233;rgicos como el oxitropio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a>&#46; Los efectos sobre la funci&#243;n pulmonar tambi&#233;n parecen detectarse si el sujeto presenta EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Sin embargo&#44; cuando los asm&#225;ticos infectados por el virus son tratados con interfer&#243;n y reducen la carga v&#237;rica&#44; el comportamiento del simpaticomim&#233;tico y el esteroide tiende a ser similar al detectado en pacientes no portadores&#44; y el flujo espiratorio m&#225;ximo durante el primer segundo reduce su ca&#237;da &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Para los autores de estos estudios&#44; los hechos que acabamos de enumerar guardar&#237;an relaci&#243;n con un incremento&#44; inducido por el virus&#44; de las poblaciones de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> presentes en el aparato respiratorio del asm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; lo que avalar&#237;a los hallazgos llevados a cabo por otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sea como fuere&#44; en opini&#243;n de Pavord et al&#44; su teor&#237;a podr&#237;a explicarse considerando que muchos de los est&#237;mulos inflamatorios arriba enumerados se han asociado con la puesta en marcha de la respuesta inmunitaria natural&#44; una regulaci&#243;n al alza de las v&#237;as <span class="elsevierStyleItalic">homing</span> y la activaci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias &#40;neutr&#243;filos y monocitos&#47;macr&#243;fagos&#41;&#46; Esto tendr&#237;a repercusiones en las respuestas inmunitarias agudas y cr&#243;nicas ya existentes en el territorio pulmonar&#44; dando lugar a su amplificaci&#243;n y extensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; T&#233;ngase en cuenta que el di&#225;logo inmunidad natural-inmunidad adquirida es continuo y bidireccional&#44; de modo que presenta tal n&#250;mero de interacciones que Sabroe et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> han propuesto la idea de &#8220;inmunidad contigua&#8221; a fin de subrayar los fen&#243;menos de cooperaci&#243;n existentes entre ambas formas de inmunidad&#46; Asimismo&#44; hay que recordar que en el asma &#40;y en la EPOC&#44; la fibrosis pulmonar y las neumon&#237;as&#41; tiene lugar un fen&#243;meno de reclutamiento y diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras hematopoy&#233;ticas y mesenquimales&#44; derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; con potencialidad de diferenciarse en diversos tipos celulares &#40;c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos&#44; progenitores de granulocitos&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; fibroblastos&#44; miocitos&#44; etc&#46;&#41; capaces de &#8220;percibir&#8221; tejido da&#241;ado&#44; migrar a su localizaci&#243;n y contribuir a la reparaci&#243;n y remodelaci&#243;n que surgen tras la agresi&#243;n del pulm&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Cabe plantear si el fen&#243;meno opuesto puede ocurrir igualmente ante inflamaciones extrapulmonares&#44; de modo que las c&#233;lulas progenitoras inducidas alcancen no s&#243;lo el territorio que las ha originado&#44; sino tambi&#233;n la v&#237;a a&#233;rea&#44; que&#44; en el supuesto planteado&#44; est&#225; ya experimentando su propia inflamaci&#243;n &#40;aqu&#237; de naturaleza &#8220;asm&#225;tica&#8221;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones finales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s all&#225; de su indudable inter&#233;s pr&#225;ctico &#40;llamar la atenci&#243;n al cl&#237;nico sobre la necesidad de descartar determinadas comorbilidades en el asma&#41;&#44; la mayor virtud de la hip&#243;tesis de los impactos inflamatorios consiste en poner en valor no ya que el pulm&#243;n no es un &#243;rgano aislado o que el organismo es un constructo conformado a partir de conjuntos interconectados&#44; sino que adem&#225;s el asma&#44; como entidad compleja&#44; incluye en su patogenia elementos de naturaleza diversa y&#44; aparentemente&#44; poco relacionados con la propia enfermedad pulmonar&#46; La afirmaci&#243;n puede parecer de entrada una obviedad&#44; y as&#237; lo ser&#237;a salvo que profundicemos en el concepto de sistemas complejos cuyas estructuras adoptan topolog&#237;as de red libre de escala&#46; Dar ese salto cualitativo supone plantearse d&#243;nde se encuentran realmente los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> de esta red llamada asma&#44; asumiendo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que un componente que act&#250;a como <span class="elsevierStyleItalic">hub</span> en un proceso puede desempe&#241;ar un papel distinto en otro&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que la importancia de los <span class="elsevierStyleItalic">hubs</span> puede variar a lo largo de la enfermedad y de situaciones agudas a cr&#243;nicas&#46; Esta estrategia&#44; todav&#237;a en sus principios&#44; ha comenzado a ser explorada en la EPOC por el grupo de Sabroe con la esperanza de que&#44; de ese modo&#44; se facilite la b&#250;squeda y el aislamiento de dianas terap&#233;uticas definitivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con toda seguridad&#44; en los pr&#243;ximos a&#241;os asistiremos a enormes cambios en la metodolog&#237;a de estudio de las enfermedades&#46; Combinar la enorme informaci&#243;n aportada por la gen&#243;mica&#44; la prote&#243;mica&#44; la metabol&#243;mica&#44; etc&#46;&#44; ser&#225; el gran reto&#44; y la ciencia de sistemas complejos&#44; la biolog&#237;a de sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; el cuerpo de doctrina que lo har&#225; posible &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig&#46; 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Parafraseando a Sol&#233;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; lo complejo tiene mucho m&#225;s que ver con la naturaleza de las interacciones que con la naturaleza de los objetos que interaccionan&#44; aunque estos &#250;ltimos imponen algunas limitaciones sobre lo que puede ocurrir en el siguiente nivel&#46; Comprender la complejidad requiere sustituir el enfoque anal&#237;tico por una forma de mirar la realidad en la que a&#241;adimos un elemento esencial&#58; el mapa de conexiones entre elementos&#46; Necesitamos este mapa para dar contenido a la interpretaci&#243;n integral de los hechos que nos rodean&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig6"></elsevierMultimedia></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Factores medioambientales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exposici&#243;n a al&#233;rgenos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exposici&#243;n a agentes ocupacionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exposici&#243;n a agentes qu&#237;micos&#47;contaminantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Comorbilidades y cofactores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rinosinusopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Uso de antiinflamatorios no esteroideos&#44; bloqueadores beta&#44; inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de apnea obstructiva del sue&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Menstruaci&#243;n&#44; embarazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Incumplimiento terap&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedades psiqui&#225;tricas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Circunstancias psicosociales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alteraciones en la percepci&#243;n de la disnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Impactos inflamatorios m&#250;ltiples&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Red&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Nodos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enlace&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metabolismo celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mol&#233;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Participaci&#243;n en la misma reacci&#243;n bioqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hollywood&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Actores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aparici&#243;n en una misma pel&#237;cula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Routers</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#211;ptico y otras conexiones f&#237;sicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Red reguladora de prote&#237;nas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;nas que regulan una actividad celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interacciones entre prote&#237;nas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Colaboraci&#243;n en Investigaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2009.03.007

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2024 November	7	3	10
2024 October	54	15	69
2024 September	50	11	61
2024 August	77	35	112
2024 July	61	19	80
2024 June	81	14	95
2024 May	110	23	133
2024 April	49	24	73
2024 March	57	19	76
2024 February	45	21	66
2023 March	8	6	14
2023 February	64	21	85
2023 January	58	21	79
2022 December	79	29	108
2022 November	106	22	128
2022 October	88	46	134
2022 September	73	29	102
2022 August	59	43	102
2022 July	60	47	107
2022 June	54	36	90
2022 May	52	37	89
2022 April	69	22	91
2022 March	68	44	112
2022 February	66	41	107
2022 January	81	30	111
2021 December	56	39	95
2021 November	57	39	96
2021 October	73	47	120
2021 September	72	55	127
2021 August	55	45	100
2021 July	82	46	128
2021 June	103	37	140
2021 May	53	25	78
2021 April	87	55	142
2021 March	91	32	123
2021 February	57	17	74
2021 January	54	19	73
2020 December	45	22	67
2020 November	45	18	63
2020 October	44	11	55
2020 September	18	10	28
2020 August	50	18	68
2020 July	44	21	65
2020 June	40	8	48
2020 May	48	18	66
2020 April	47	8	55
2020 March	61	24	85
2020 February	60	13	73
2020 January	72	18	90
2019 December	57	24	81
2019 November	53	10	63
2019 October	45	21	66
2019 September	58	22	80
2019 August	47	13	60
2019 July	73	23	96
2019 June	53	10	63
2019 May	108	24	132
2019 April	110	32	142
2019 March	61	12	73
2019 February	38	20	58
2019 January	29	6	35
2018 December	37	14	51
2018 November	156	17	173
2018 October	313	13	326
2018 September	161	7	168
2018 July	4	0	4
2018 June	1	0	1
2018 May	26	1	27
2018 April	32	6	38
2018 March	34	7	41
2018 February	35	11	46
2018 January	32	8	40
2017 December	37	17	54
2017 November	40	12	52
2017 October	32	10	42
2017 September	37	8	45
2017 August	58	8	66
2017 July	42	5	47
2017 June	68	18	86
2017 May	62	13	75
2017 April	50	6	56
2017 March	56	7	63
2017 February	36	6	42
2017 January	39	7	46
2016 December	54	4	58
2016 November	98	13	111
2016 October	128	21	149
2016 September	219	9	228
2016 August	101	8	109
2016 July	91	12	103
2016 June	91	13	104
2016 May	87	9	96
2016 April	63	2	65
2016 March	73	3	76
2016 February	84	4	88
2016 January	65	14	79
2015 December	86	23	109
2015 November	175	13	188
2015 October	112	1	113
2015 September	102	0	102
2015 August	76	0	76
2015 July	132	0	132
2015 June	94	0	94
2015 May	101	0	101
2015 April	75	0	75
2015 March	57	0	57
2015 February	72	0	72
2015 January	45	0	45
2014 December	48	0	48
2014 November	59	0	59
2014 October	95	0	95
2014 September	76	0	76
2014 August	75	0	75
2014 July	78	0	78
2014 June	81	0	81
2014 May	84	0	84
2014 April	99	0	99
2014 March	94	0	94
2014 February	87	0	87
2014 January	74	0	74
2013 December	80	0	80
2013 November	77	0	77
2013 October	86	0	86
2013 September	101	0	101
2013 August	89	0	89
2013 July	91	0	91
2013 June	78	0	78
2013 May	64	0	64
2013 April	75	0	75
2013 March	37	0	37
2000 January	2636	0	2636

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