Original
El salbutamol mejora la contractilidad diafragmática en la obstrucción crónica de la vía aérea
Salbutamol Improves Diaphragmatic Contractility in Chronic Airway Obstruction
Martín Angulo, Eliseo Taranto
, Juan Pablo Soto, Leonel Malacrida, Nicolás Nin, F. Javier Hurtado, Héctor Píriz
Corresponding author
Departamento de Fisiopatología, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay
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Se ha demostrado que el diafragma de los pacientes con EPOC presenta importantes alteraciones estructurales, bioquímicas y metabólicas, así como una reducción de la fuerza contráctil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6–12</span></a>. No obstante, poco se sabe acerca de la posibilidad de prevenir o revertir esta disfunción. Los agonistas adrenérgicos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> como el salbutamol poseen la capacidad de aumentar la contractilidad diafragmática tanto en circunstancias fisiológicas como patológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>. Esto se ha vinculado fundamentalmente a un efecto inotrópico positivo de estos fármacos, si bien también pueden desempeñar un papel sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, anabólicas y antiproteolíticas. Algunos investigadores han demostrado que el tratamiento con salbutamol inhalado en pacientes con EPOC mejora la función del diafragma. Estos efectos se han atribuido a la mejoría de las condiciones de carga del diafragma y no a un incremento de su contractilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Así pues, los efectos del salbutamol sobre la contractilidad diafragmática merecen evaluarse con mayor profundidad.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente trabajo ha sido estudiar los efectos del salbutamol sobre la contractilidad del diafragma en un modelo animal de obstrucción crónica de la vía aérea, mediante la técnica de la obstrucción traqueal (OT) extrínseca por ligadura. Nuestra hipótesis era que el salbutamol incrementa la fuerza diafragmática en la limitación crónica al flujo aéreo.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Materiales y métodos</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Animales y grupos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudiaron 24 ratas Sprague-Dawley macho con un peso medio (± error estándar) de 306±30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, en un modelo experimental de obstrucción de la vía aérea por medio de ligadura traqueal de 7 días de evolución. Los animales se aleatorizaron en 4 grupos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> grupo control, sin OT (n=6); <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> grupo con OT sin tratamiento (n=6); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> grupo OT+salbutamol agudo, en el que se administró tratamiento agudo con salbutamol (n=6) inmediatamente antes de la evaluación de la función muscular, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> grupo OT+salbutamol crónico, en el que se administró el salbutamol de forma crónica (n=6), desde el comienzo de la obstrucción de la vía aérea y durante 7 días con implantes de minibombas de liberación continua.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protocolo experimental</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo experimental respetó las recomendaciones de la Comisión Honoraria de Experimentación Animal, de la Universidad de la República. El día 1, se anestesió a todos los animales con pentobarbital sódico (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, vía intraperitoneal) 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min después de que se les hubiera administrado atropina (0,04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, vía intraperitoneal) con el fin de minimizar las secreciones de la vía aérea y prevenir arritmias cardíacas por la manipulación traqueal. Todos los procedimientos se realizaron en condiciones de esterilidad sobre mesa térmica y con los animales respirando espontáneamente con aporte de oxígeno por mascarilla, con una fracción inspiratoria de oxígeno de 1. Se practicó una incisión cervical anterior mediana (previas asepsia y anestesia local con lidocaína al 2%) y se procedió al abordaje de la tráquea extratorácica. En los 3 grupos sometidos a obstrucción de la vía aérea se colocó una banda de polietileno (4×8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm) alrededor de la tráquea, entre el tercer y sexto anillos cartilaginosos. Se midió la presión esofágica, como medida indirecta de la presión pleural, con un catéter de polietileno lleno de agua colocado en el tercio inferior del esófago y conectado a un transductor de presión (9731 P23BC, Statham, Hato Rey, Puerto Rico). La banda de polietileno se ajustó hasta que la presión esofágica inspiratoria en esfuerzos ventilatorios a volumen corriente fuera un 50% mayor del valor basal. De esta forma se obtuvo un aumento significativo de las resistencias de la vía aérea, tal como puede observarse en diferentes situaciones patológicas, tales como las agudizaciones graves del asma, la EPOC o la apnea obstructiva del sueño. En el grupo control se disecó la tráquea y se midió la presión esofágica, tras lo cual se procedió a cerrar la incisión quirúrgica. A los animales del grupo OT+salbutamol crónico se les implantó, de forma subcutánea en la región interescapular, una minibomba de liberación osmótica (Alzet modelo 2001, San Diego, CA, EE.UU.) para asegurar una infusión continua de salbutamol de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día. Esta dosis se ha considerado clínicamente relevante en estudios experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Todos los animales se recuperaron de la anestesia sobre la mesa térmica, con aporte de oxígeno, en un plazo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, tras lo cual permanecieron en jaulas individuales con agua y comida ad libítum durante 7 días. Pasado ese período se anestesió de nuevo a las ratas con la misma técnica y se abordó la región cervical anterior para colocar un catéter en la arteria carótida izquierda. En el grupo OT+salbutamol agudo se administró salbutamol a dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Pasados 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de estabilización se tomaron las muestras de sangre para gasometría arterial y se procedió a la eutanasia mediante exanguinación.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Propiedades contráctiles</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el estudio de la fuerza muscular diafragmática se extrajeron tiras de tejido del hemidiafragma izquierdo de entre 3 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de ancho, y se conservaron las inserciones costal y tendinosa. El diafragma se conservó en solución de Krebs-Ringer bicarbonato —pH=7,40±0,02; contenido (mM): glucosa, 11,5; NaCl, 138; KCl, 5,9; CaCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>, 1,4; MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span>, 0,9; NaH<span class="elsevierStyleInf">2</span>PO<span class="elsevierStyleInf">4</span>, 1,2; NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>, 25— a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C y una mezcla del 95% de oxígeno y el 5% de anhídrido carbónico para oxigenar y mantener el pH de la solución. Los fragmentos diafragmáticos se colocaron en un dispositivo diseñado para medir la fuerza muscular (Myobath-2, World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL, EE.UU.), bajo perfusión de baño (Krebs-Ringer bicarbonato en iguales condiciones), con control termostático de temperatura a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C y flujo continuo que permite el recambio completo del baño cada 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. En el grupo OT+salbutamol agudo se agregó salbutamol al baño a una concentración de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/l. Este valor se corresponde con las concentraciones plasmáticas alcanzadas en humanos después de una dosis oral de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de salbutamol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Las tiras musculares se colocaron verticalmente, con el extremo tendinoso hacia arriba ajustado a un transductor de tensión (Fort 100, World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL, EE.UU.) y montado en un soporte móvil para el registro de la tensión muscular. Las señales se adquirieron con un amplificador (TBM4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M, World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL, EE.UU.) y un sistema computarizado para adquisición y procesamiento de señales (Anadat 5.2, RHT-InfoDat Inc., Montreal, Quebec, Canadá). Las fibras musculares se estimularon de forma indirecta a través de 2 electrodos de platino situados a ambos lados de las mismas (Somatosensory Stimulator S10DSCMA, Grass Instrument Co., Quincy, MA, EE.UU.).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez colocadas las tiras en el sistema de registro, se determinaron el voltaje máximo de estimulación y la relación fuerza-longitud óptima (Lo). La fuerza muscular se estudió para todos los estímulos con Lo y voltaje supramáximo. Después de un período de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de estabilización, se aplicaron estímulos eléctricos aislados para estudiar la contracción simple. Las características de ésta se evaluaron midiendo el pico de tensión máxima de la contracción (T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>), el tiempo de contracción (TC, tiempo al pico de tensión) y el tiempo de relajación media (TR<span class="elsevierStyleInf">1/2</span>), definido como aquel en que la T<span class="elsevierStyleInf">máx</span> alcanzada cae a la mitad de su valor. También se analizaron la relación dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> (máxima pendiente de ascenso del T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>) y −dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> (máxima pendiente de descenso del T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>) como parámetros de velocidad de contracción y relajación, respectivamente. Con posterioridad se aplicó una serie de estimulaciones tetánicas a frecuencias de 10, 20, 50 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz, con trenes de estímulo de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s de duración y con un intervalo de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s entre cada uno de ellos para construir la curva fuerza-frecuencia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalizado el protocolo de estimulación, se midieron la longitud y el peso de la tira diafragmática para Lo. El área de sección transversal del músculo se estimó con la siguiente fórmula: área de sección transversal=masa músculo (g)/Lo (cm) ×1,056 (g/cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>). El valor 1,056 corresponde a la densidad del músculo expresada en g/cm<span class="elsevierStyleSup">3</span>. El área de sección transversal se utilizó entonces para calcular la tensión —es decir, la relación fuerza/área— de cada segmento muscular, expresada en N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis estadístico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las variables analizadas mostraron una distribución normal. Se realizó el test de homogeneidad de Levene, que mostró varianzas sin diferencias entre los grupos. Las curvas fuerza-frecuencia se compararon por análisis de la varianza para medidas repetidas, mientras que el análisis de la contracción simple y de los parámetros gasométricos se realizó por ANOVA de una vía. Posteriormente se llevó a cabo un análisis post hoc (Student-Newman-Keuls) para determinar la diferencia entre los distintos grupos. Los datos se expresaron como media±error estándar. Los resultados se consideraron significativos cuando el valor de p<0,05. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.).</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Parámetros gasométricos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 3 grupos de animales sometidos a OT presentaron una disminución del pH y un aumento de la presión arterial de anhídrido carbónico, de la concentración arterial de bicarbonato y del exceso de bases en sangre arterial, en comparación con los animales sin obstrucción extrínseca de la vía aérea (p<0,05). El valor de exceso de bases en el grupo OT+salbutamol crónico fue mayor que en los otros grupos (p<0,05). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores de presión arterial de oxígeno entre los 4 grupos. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> se detallan los valores gasométricos obtenidos en los diferentes grupos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Función diafragmática</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>, los animales sometidos a OT extrínseca sin tratamiento adicional (grupo OT) presentaron una reducción significativa del T<span class="elsevierStyleInf">máx</span> y de dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> respecto al grupo control (p<0,05). La administración de salbutamol tanto aguda como crónica determinó una mejoría significativa de dichos parámetros cuando se comparó con el grupo OT (p<0,05). La −dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> del grupo OT+salbutamol crónico fue significativamente mayor que la del grupo OT (p<0,05). En el análisis de las curvas fuerza-frecuencia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>) se objetivó un descenso de la fuerza diafragmática en el grupo OT con respecto al grupo control (p<0,05). Los grupos OT+salbutamol agudo y OT+salbutamol crónico presentaron una mejora significativa de la fuerza diafragmática comparados con el grupo OT (p<0,05), y mostraron valores comparables a los del grupo control.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de compresión traqueal extrínseca durante 7 días determina una obstrucción crónica de la vía aérea que reproduce las alteraciones diafragmáticas histológicas, bioquímicas y contráctiles observadas en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3–5,19</span></a>. La alteración de la contracción muscular se objetivó básicamente por los valores de T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>, dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> y el deterioro de la curva fuerza-frecuencia del grupo OT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>. Sin embargo, hemos demostrado que estas alteraciones pueden prevenirse o revertirse farmacológicamente. Los agentes adrenérgicos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> se utilizan a menudo en las enfermedades con limitación al flujo aéreo para mejorar las condiciones de carga de los músculos respiratorios, principalmente por sus efectos broncodilatadores. En nuestro modelo experimental, donde la obstrucción de la vía aérea es crónica e irreversible, la administración de salbutamol se asoció con una mejoría significativa de las propiedades contráctiles del diafragma in vitro. Este resultado se produjo en los 2 grupos tratados con salbutamol, tanto tras la administración aguda como en los animales que lo recibieron de forma crónica y continua a lo largo de toda la duración del modelo. Sin embargo, todos los animales con OT presentaron hipercapnia con acidosis respiratoria crónica, cuya evolución fue independiente de que hubieran recibido el fármaco, lo que demuestra la intensidad y persistencia de la carga resistiva. Esta alteración del intercambio gaseoso se debe probablemente a más de un mecanismo, y debe de estar vinculada sobre todo al acusado aumento de la carga resistiva, con el consecuente incremento del trabajo respiratorio y desarrollo de fatiga muscular. Respecto a la oxigenación arterial, otros autores han demostrado que el modelo de OT extrínseca cursa con hipoxemia durante la ventilación espontánea al aire<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,5,19</span></a>. Si bien la utilización de una fracción inspiratoria de oxígeno de 1 podría favorecer la producción de atelectasias secundarias a desnitrogenación, esto no se tradujo en cambios significativos de la presión arterial de oxígeno en los distintos grupos de estudio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los posibles mecanismos involucrados en la disfunción muscular, es necesario mencionar que la propia hipercapnia puede contribuir al deterioro contráctil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,20</span></a>. Este hecho se ha mencionado como uno de los determinantes de la disfunción muscular en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Estudios in vitro en condiciones de hipoxia e hipercapnia han demostrado que las alteraciones de la contractilidad pueden revertirse con salmeterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En nuestro estudio, la hipercapnia pudo haber contribuido a un mayor deterioro de la fuerza muscular en el grupo OT. Sin embargo, de forma similar a lo observado en el trabajo mencionado, se logró una mejoría contráctil con la administración de salbutamol.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se ha comunicado un aumento del infiltrado inflamatorio y de producción de citocinas proinflamatorias en el diafragma frente a sobrecargas mecánicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,23</span></a>. Se ha observado, por ejemplo, que el factor de necrosis tumoral alfa disminuye la contractilidad diafragmática in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En modelos como el nuestro, también se ha observado una asociación entre la disminución de la fuerza diafragmática y la oxidación proteica mediada por especies reactivas de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En este sentido, Barreiro et al comunicaron que en pacientes con EPOC se observa un incremento de la oxidación proteica en el diafragma que se relaciona con la gravedad de la obstrucción de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Estudios realizados en diafragmas de afectados de EPOC han comprobado una disminución de la contractilidad in vitro, menor contenido de cadenas pesadas de miosina por fibra muscular y aumento de la actividad del complejo ubicuitina-proteasoma, comparados con sujetos control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se ha demostrado previamente que diversos fármacos adrenérgicos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> incrementan la fuerza diafragmática in vitro tanto en situación basal como en diversas situaciones patológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13–16,22</span></a>, en nuestro conocimiento éste es el primer trabajo que demuestra que el salbutamol mejora la contractilidad diafragmática en un modelo de obstrucción crónica de la vía aérea. Se ha referido que el efecto inotrópico del salbutamol se asocia a aumento de las concentraciones de adenosinmonofosfato cíclico y salida de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> desde el retículo sarcoplásmico, mejorando el acoplamiento excitación-contracción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Podemos conjeturar que nuestros resultados se explican básicamente por este mecanismo, posible tanto en el modelo agudo como en el crónico. Con la administración crónica de salbutamol podrían desarrollarse otros mecanismos de protección muscular. En este sentido, se ha demostrado que el salbutamol disminuye la producción de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> y tiene efectos antioxidantes in vitro, con capacidad de actuar como atrapador de radicales libres y disminuir la producción de especies reactivas de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27–29</span></a>. Por otra parte, se ha identificado un efecto anabólico del salbutamol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Los fármacos agonistas β<span class="elsevierStyleInf">2</span> han mostrado cierta capacidad de disminuir la actividad del complejo ubicuitina-proteasoma, inhibiendo el catabolismo proteico que se asocia a la sobrecarga mecánica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30–32</span></a>. A partir de estos conocimientos también conjeturamos que, si bien la administración crónica de salbutamol pudo haber contribuido a mejorar la función muscular por estímulo anabólico y por disminución de la actividad proteolítica, estos mecanismos tendrían poca posibilidad de desarrollo en el modelo agudo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, nuestro trabajo demuestra que el salbutamol mejora la pérdida de la contractilidad diafragmática determinada por la sobrecarga resistiva crónica sobre los músculos respiratorios. Los mecanismos responsables tanto de la disfunción diafragmática como de la recuperación asociada al uso de salbutamol son múltiples y deberán estudiarse con mayor profundidad.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres252971" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Materiales y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec240569" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres252970" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Materials and Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec240570" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Animales y grupos" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Protocolo experimental" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Propiedades contráctiles" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Parámetros gasométricos" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Función diafragmática" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-05-22" "fechaAceptado" => "2008-09-15" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec240569" "palabras" => array:4 [ 0 => "Diafragma" 1 => "Obstrucción traqueal extrínseca" 2 => "EPOC" 3 => "Salbutamol" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec240570" "palabras" => array:4 [ 0 => "Diaphragm" 1 => "Tracheal banding" 2 => "COPD" 3 => "Salbutamol" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las enfermedades con obstrucción crónica de la vía aérea, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asocian alteraciones funcionales de los músculos respiratorios. Los agonistas adrenérgicos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> mejoran la fuerza muscular en condiciones fisiológicas y patológicas. Nuestro objetivo ha sido estudiar los efectos del salbutamol sobre la contractilidad diafragmática en un modelo animal de obstrucción crónica de la vía aérea lograda por obstrucción traqueal (OT) extrínseca.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Materiales y métodos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se aleatorizaron 24 ratas Sprague-Dawley en 4 grupos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> control; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> OT; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> OT+salbutamol agudo, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> OT+salbutamol crónico. Se estudiaron los gases sanguíneos, el equilibrio ácido-base y la fuerza diafragmática in vitro, a través de las siguientes medidas: tensión máxima (T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>), tiempo de contracción (TC), velocidad de contracción (dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span>), tiempo de relajación media (TR<span class="elsevierStyleInf">1/2</span>), velocidad de relajación (−dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span>) y curvas fuerza-frecuencia.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los 3 grupos sometidos a OT presentaron una disminución significativa del pH y un incremento de la presión arterial de anhídrido carbónico y del bicarbonato en sangre arterial (p<0,05). El grupo OT experimentó una disminución significativa de T<span class="elsevierStyleInf">máx</span>, de dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> y de la curva fuerza-frecuencia en comparación con los otros grupos (p<0,05). La −dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> fue mayor en el grupo OT+salbutamol crónico comparado con el grupo OT (p<0,05). Los valores medios (± error estándar) de T<span class="elsevierStyleInf">máx</span> fueron: control, 6,46±0,90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>; OT, 3,28±0,55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>; OT+salbutamol agudo, 6,18±0,71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>; OT+salbutamol crónico, 7,09±0,59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La disfunción diafragmática asociada a obstrucción crónica de la vía aérea mejora con salbutamol administrado tanto en forma aguda como crónica. Los mecanismos involucrados en la disfunción muscular deben analizarse más profundamente.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Chronic airflow obstruction in conditions such as chronic obstructive pulmonary disease is associated with respiratory muscle dysfunction. Our aim was to study the effects of salbutamol—a β-adrenergic agonist known to improve muscle strength in physiologic and pathologic conditions—on diaphragm contractility in an animal model of chronic airway obstruction achieved by tracheal banding.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Materials and Methods</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Twenty-four Sprague-Dawley rats were randomized into a control group and 3 tracheal banding groups, 1 that received acute salbutamol treatment, 1 that received chronic salbutamol treatment, and 1 that received nothing. Arterial blood gases, acid-base balance, and in vitro diaphragmatic contractility were evaluated by measuring peak twitch tension, contraction time, contraction velocity, half-relaxation time, relaxation velocity, and force-frequency curves.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The 3 study groups had significantly reduced arterial pH and increased PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> and bicarbonate levels compared to the control group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><.05). The untreated tracheal banding group had significantly reduced peak twitch tension and contraction velocity, and a significantly lower force-frequency curve in comparison with the other groups (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><.05). The chronic treatment group had a higher relaxation velocity than the untreated study group (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><.05). The mean (SE) peak twitch tension values were 6.46 (0.90)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> for the control group, 3.28 (0.55)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> for the untreated tracheal banding group, 6.18 (0.71)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> for the acute treatment group, and 7.09 (0.59)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> for the chronic treatment group.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diaphragmatic dysfunction associated with chronic airflow obstruction improves with both the acute and chronic administration of salbutamol. The mechanisms involved in respiratory muscle dysfunction warrant further study.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1116 "Ancho" => 1632 "Tamanyo" => 111198 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación de la relación fuerza-frecuencia entre los grupos. □ grupo control; ¿ grupo de obstrucción traqueal (OT); ▴ grupo de OT+salbutamol agudo; ▵ grupo OT+salbutamol crónico. Datos expresados en media±error estándar. *p<0,05 comparado con los otros grupos.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EB: exceso de bases; HCO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">−</span>: concentración arterial de bicarbonato; OT: obstrucción traqueal; PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>: presión parcial arterial de anhídrido carbónico; PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>: presión parcial arterial de oxígeno; SLB: salbutamol.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos expresados en media±error estándar.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT+SLB agudo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT+SLB crónico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">pH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,35±0,02<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,12±0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,09±0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,15±0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> (torr) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">231±36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">350±30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">316±34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">273±70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> (torr) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51,4±3,3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">127,5±20,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">140,8±18,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">134,4±18,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HCO<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">−</span> (mEq/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,2±0,6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37,2±1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,0±1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38,1±1,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EB (mEq/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,1±0,5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,8±1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,4±1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,1±1,9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1b"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab355803.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">p<0,05 comparado con los otros grupos.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">p<0,05 comparado con grupos OT y OT+SLB agudo.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis de gases sanguíneos y del equilibrio ácido-base</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => 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title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT+SLB agudo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">OT+SLB crónico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T<span class="elsevierStyleInf">máx</span> (N/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,46±0,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,28±0,55<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn2a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,18±0,71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,09±0,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TC (ms) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30,0±2,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td 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align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,5±1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,2±1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> (N·s/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">818,3±98,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">368,4±40,7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn2a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">807,5±102,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1007,3±155,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">−dT/dt<span class="elsevierStyleInf">máx</span> (N·s/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">408,3±72,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">206,7±18,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">411,3±62,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 13 | 6 | 19 |
| 2024 October | 77 | 25 | 102 |
| 2024 September | 54 | 20 | 74 |
| 2024 August | 90 | 40 | 130 |
| 2024 July | 51 | 27 | 78 |
| 2024 June | 88 | 14 | 102 |
| 2024 May | 63 | 28 | 91 |
| 2024 April | 65 | 23 | 88 |
| 2024 March | 77 | 29 | 106 |
| 2024 February | 38 | 29 | 67 |
| 2023 November | 4 | 2 | 6 |
| 2023 October | 1 | 0 | 1 |
| 2023 March | 20 | 4 | 24 |
| 2023 February | 108 | 20 | 128 |
| 2023 January | 82 | 28 | 110 |
| 2022 December | 86 | 31 | 117 |
| 2022 November | 100 | 15 | 115 |
| 2022 October | 78 | 34 | 112 |
| 2022 September | 97 | 24 | 121 |
| 2022 August | 87 | 26 | 113 |
| 2022 July | 89 | 40 | 129 |
| 2022 June | 76 | 34 | 110 |
| 2022 May | 95 | 32 | 127 |
| 2022 April | 94 | 32 | 126 |
| 2022 March | 91 | 34 | 125 |
| 2022 February | 67 | 24 | 91 |
| 2022 January | 95 | 33 | 128 |
| 2021 December | 96 | 36 | 132 |
| 2021 November | 94 | 47 | 141 |
| 2021 October | 93 | 55 | 148 |
| 2021 September | 81 | 40 | 121 |
| 2021 August | 67 | 51 | 118 |
| 2021 July | 69 | 44 | 113 |
| 2021 June | 77 | 30 | 107 |
| 2021 May | 110 | 27 | 137 |
| 2021 April | 139 | 54 | 193 |
| 2021 March | 100 | 18 | 118 |
| 2021 February | 106 | 25 | 131 |
| 2021 January | 98 | 16 | 114 |
| 2020 December | 114 | 19 | 133 |
| 2020 November | 56 | 16 | 72 |
| 2020 October | 78 | 23 | 101 |
| 2020 September | 56 | 18 | 74 |
| 2020 August | 68 | 24 | 92 |
| 2020 July | 73 | 17 | 90 |
| 2020 June | 54 | 8 | 62 |
| 2020 May | 76 | 23 | 99 |
| 2020 April | 76 | 16 | 92 |
| 2020 March | 76 | 21 | 97 |
| 2020 February | 87 | 17 | 104 |
| 2020 January | 98 | 27 | 125 |
| 2019 December | 86 | 15 | 101 |
| 2019 November | 48 | 27 | 75 |
| 2019 October | 74 | 16 | 90 |
| 2019 September | 137 | 26 | 163 |
| 2019 August | 92 | 23 | 115 |
| 2019 July | 80 | 22 | 102 |
| 2019 June | 76 | 22 | 98 |
| 2019 May | 109 | 23 | 132 |
| 2019 April | 100 | 45 | 145 |
| 2019 March | 96 | 21 | 117 |
| 2019 February | 57 | 10 | 67 |
| 2019 January | 54 | 8 | 62 |
| 2018 December | 73 | 16 | 89 |
| 2018 November | 116 | 28 | 144 |
| 2018 October | 147 | 14 | 161 |
| 2018 September | 116 | 8 | 124 |
| 2018 July | 2 | 0 | 2 |
| 2018 May | 35 | 1 | 36 |
| 2018 April | 78 | 3 | 81 |
| 2018 March | 41 | 6 | 47 |
| 2018 February | 61 | 8 | 69 |
| 2018 January | 25 | 3 | 28 |
| 2017 December | 57 | 13 | 70 |
| 2017 November | 62 | 9 | 71 |
| 2017 October | 71 | 7 | 78 |
| 2017 September | 47 | 15 | 62 |
| 2017 August | 79 | 16 | 95 |
| 2017 July | 70 | 24 | 94 |
| 2017 June | 102 | 44 | 146 |
| 2017 May | 90 | 12 | 102 |
| 2017 April | 88 | 49 | 137 |
| 2017 March | 85 | 21 | 106 |
| 2017 February | 68 | 20 | 88 |
| 2017 January | 48 | 8 | 56 |
| 2016 December | 60 | 8 | 68 |
| 2016 November | 91 | 23 | 114 |
| 2016 October | 94 | 22 | 116 |
| 2016 September | 185 | 35 | 220 |
| 2016 August | 101 | 26 | 127 |
| 2016 July | 101 | 19 | 120 |
| 2016 June | 126 | 38 | 164 |
| 2016 May | 150 | 43 | 193 |
| 2016 April | 77 | 2 | 79 |
| 2016 March | 70 | 2 | 72 |
| 2016 February | 69 | 4 | 73 |
| 2016 January | 95 | 32 | 127 |
| 2015 December | 95 | 27 | 122 |
| 2015 November | 179 | 27 | 206 |
| 2015 October | 198 | 7 | 205 |
| 2015 September | 119 | 0 | 119 |
| 2015 August | 124 | 0 | 124 |
| 2015 July | 101 | 0 | 101 |
| 2015 June | 90 | 0 | 90 |
| 2015 May | 122 | 0 | 122 |
| 2015 April | 109 | 0 | 109 |
| 2015 March | 87 | 0 | 87 |
| 2015 February | 67 | 0 | 67 |
| 2015 January | 74 | 0 | 74 |
| 2014 December | 104 | 0 | 104 |
| 2014 November | 102 | 0 | 102 |
| 2014 October | 127 | 0 | 127 |
| 2014 September | 91 | 0 | 91 |
| 2014 August | 106 | 0 | 106 |
| 2014 July | 161 | 0 | 161 |
| 2014 June | 115 | 0 | 115 |
| 2014 May | 111 | 0 | 111 |
| 2014 April | 112 | 0 | 112 |
| 2014 March | 96 | 0 | 96 |
| 2014 February | 84 | 0 | 84 |
| 2014 January | 75 | 0 | 75 |
| 2013 December | 75 | 0 | 75 |
| 2013 November | 81 | 0 | 81 |
| 2013 October | 106 | 0 | 106 |
| 2013 September | 98 | 0 | 98 |
| 2013 August | 104 | 0 | 104 |
| 2013 July | 92 | 0 | 92 |
| 2013 June | 74 | 0 | 74 |
| 2013 May | 59 | 0 | 59 |
| 2013 April | 42 | 0 | 42 |
| 2013 March | 15 | 0 | 15 |
| 2000 January | 2012 | 0 | 2012 |
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