La heterogeneidad fenotípica de la EPOC | Archivos de Bronconeumología

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Cada celda incluye las referencias bibliográficas más relevantes sobre la interrelación de los rasgos fenotípicos interseccionados. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; DLCO: difusión alveolar de monóxido de carbono corregida para el volumen alveolar; PaCO2: presión arterial de anhídrido carbónico; PaO2: presión arterial de oxígeno." ] ] ] "textoCompleto" => "Una visión histórica de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)La EPOC es una de las principales causas de discapacidad y mortalidad. La mayoría de los casos puede atribuirse al consumo de tabaco, cuya eliminación sería suficiente para reducir drásticamente la aparición de la enfermedad. Se ha pronosticado que la EPOC se convertirá en la quinta causa principal de discapacidad y mortalidad en todo el mundo en el año 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>, y sin embargo no se han realizado muchas investigaciones sobre esta enfermedad hasta fechas recientes. Entre las prioridades de investigación, la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) destaca la necesidad de conocer mejor las características fenotípicas que la definen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,3</a>.EPOC es un término relativamente reciente que deriva de la convergencia de 2 perspectivas históricas: una, predominante en el Reino Unido, consideraba la bronquitis crónica una enfermedad progresiva que daba lugar a una obstrucción crónica e irreversible; la otra, más extendida en EE.UU., contemplaba la bronquitis crónica como una enfermedad benigna, pero señalaba el enfisema como el trastorno fundamental que originaba una obstrucción persistente e irreversible de las vías respiratorias. Una tercera línea de pensamiento, la hipótesis holandesa, propuso en los años sesenta que el asma y la EPOC podrían constituir los 2 extremos de una misma afección en desarrollo. Más recientemente se ha definido la EPOC como una disminución al flujo aéreo, por lo general progresiva, aunque no del todo irreversible, que genera alteraciones en las vías respiratorias centrales, los bronquios y bronquiolos periféricos, y el parénquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,5</a>.Durante las últimas décadas, tanto en la práctica clínica como en el ámbito de la investigación, el diagnóstico de la EPOC se ha basado en la disminución del flujo espiratorio, medido a través del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y su razón con la capacidad vital forzada (FEV1/FVC). Sin embargo, a pesar del amplio acuerdo que ha concitado esta definición funcional de la EPOC, que ha sido la predominante, tradicionalmente también se han contemplado determinados fenotipos como manifestaciones diferentes de la EPOC por diversos motivos. Dornhorst<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> describió 2 fenotipos clínicos extremos de insuficiencia respiratoria: a) el enfisema del tipo disneico acianótico (pink puffer, literalmente, “soplador rosado”), con pérdida muscular, y b) la bronquitis crónica del tipo congestivo cianótico (blue bloater), con insuficiencia ventricular derecha congestiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>. Las alteraciones de las vías respiratorias y la pérdida de las paredes alveolares pueden darse en ambos fenotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Hoy día no es frecuente encontrar dichos fenotipos extremos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>, probablemente debido a los avances en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Por su parte, Burrows et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a> propusieron distinguir entre los diferentes fenotipos de obstrucción crónica al flujo aéreo basándose en el pronóstico y definieron 2 fenotipos: el enfisematoso (fumadores sin alergia ni asma diagnosticada), con una mayor mortalidad y peor función pulmonar, y la bronquitis asmática (personas alérgicas o no fumadoras con asma diagnosticada). Aunque el solapamiento entre el asma y la EPOC sigue sin resolverse, en la actualidad ha cobrado mayor interés porque diversos estudios muestran que el asma crónica persistente puede acompañarse de una obstrucción crónica al flujo aéreo que revierte sólo parcialmente a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. Además, las personas con asma pierden función pulmonar de forma más rápida que la población sana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>, y los asmáticos que fuman y no son alérgicos tienen un mayor riesgo de pérdida de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. Aunque por lo general puede distinguirse entre el asma y la EPOC y ambas enfermedades presentan diferencias por lo que se refiere a la inflamación de las vías respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>, a menudo se manifiestan conjuntamente.Flenley<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a> empleó el término “síndrome de solapamiento” para aludir a la asociación del síndrome de apneas del sueño y la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>, aunque en un amplio estudio epidemiológico se encontró que en pacientes con y sin EPOC la frecuencia de un índice de apnea-hipopnea superior a 10 acontecimientos por hora era similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. Otros posibles subtipos de EPOC que han suscitado atención clínica son la enfermedad ampollosa, la deficiencia de alfa-1- antitripsina, la EPOC de inicio precoz y otras enfermedades de las vías respiratorias de menor gravedad.El número de investigaciones sobre la EPOC ha aumentado durante la última década, lo que ha dado lugar a un crecimiento exponencial de la información sobre sus características clínicas y fisiopatológicas. Por consiguiente, los componentes de la heterogeneidad fenotípica de la EPOC pueden comprenderse con más facilidad y es más probable que esta información aporte nuevos enfoques diagnósticos o posibilidades de tratamiento. Gracias a este incremento del conocimiento, se ha puesto de manifiesto que en la EPOC intervienen diferentes órganos diana, así como un complejo conjunto de acontecimientos celulares, orgánicos, funcionales y clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>, que se han reflejado en las nuevas definiciones de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. Por lo tanto, no debe sorprender el creciente interés por desentrañar la heterogeneidad fenotípica de la EPOC, con la esperanza de establecer nuevas entidades, como ya ha ocurrido en el caso del asma y otras enfermedades crónicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18–20</a>. En este trabajo se revisan los diversos rasgos fenotípicos de la EPOC, prestando especial atención a las relaciones existentes entre ellos y en cómo podría comprenderse mejor esta compleja red de relaciones.MétodosEsta revisión se basa en la opinión de expertos que participan en un proyecto de investigación sobre la heterogeneidad fenotípica de la EPOC. Parte de la base de que el conocimiento actual sobre la fisiopatología y el cuadro clínico de la EPOC permite clasificar sus características fenotípicas en diversas dimensiones: síntomas respiratorios y estado de salud, exacerbaciones, anomalías en la función respiratoria (p. ej., disminución del flujo aéreo, hiperreactividad bronquial, hiperinsuflación, intercambio de gases), alteraciones estructurales (como enfisema o insuficiencia respiratoria), inflamación local y sistémica, y otros efectos sistémicos. El uso de dimensiones para clasificar un número elevado de variables clínicas relacionadas está bien desarrollado tanto conceptual como métricamente mediante instrumentos que miden la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>.Los miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterización Fenotípica y Evolución de la EPOC (PAC-COPD) que cuentan con experiencia en estas dimensiones han seleccionado la mejor evidencia sobre los rasgos fenotípicos más importantes, las relaciones existentes entre ellos y la relación entre los rasgos fenotípicos y las principales manifestaciones en la evolución natural de la EPOC. Se han realizado búsquedas bibliográficas sobre los principales rasgos fenotípicos. En total se han incluido 26 rasgos fenotípicos que se han asignado a alguna de las 6 dimensiones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>), prestándose especial atención a aquéllos asociados con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> se muestran los rasgos y las dimensiones.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>Como las relaciones entre los rasgos fenotípicos parecen complejas y difíciles de organizar, se ha desarrollado una matriz fenotípica multidimensional de la EPOC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Esta matriz es una tabla 2×2 que recoge la información sobre las relaciones entre rasgos de la misma dimensión o de diferentes dimensiones, así como entre dichos rasgos y la evolución de la enfermedad. La matriz también incluye las referencias bibliográficas que demuestran dichas relaciones. Además de destacar los vínculos entre las dimensiones, la matriz también muestra las áreas vacías que pueden ser el resultado de la carencia de investigaciones y, por lo tanto, puede ayudar a planificar futuros estudios.<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>Dimensiones y rasgos fenotípicos de la EPOCSíntomas respiratorios y estado de saludLa tos crónica y la expectoración constituyen manifestaciones habituales de la EPOC, por lo que debería considerarse este diagnóstico cuando se presentan dichos síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. Sin embargo, al principio se pensaba que su presencia en fumadores era algo benigno, independiente de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>. Esto se puso en duda cuando se observó que había una asociación entre la hipersecreción bronquial, la pérdida de FEV1 y los ingresos hospitalarios por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>. Se observó que los pacientes con EPOC y bronquitis crónica presentaban una disminución del recuento de eosinófilos en las biopsias bronquiales y un mayor porcentaje de eosinófilos en el esputo que aquéllos sin síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84">84</a>. En los casos de EPOC moderada-grave, la disnea constituye uno de los síntomas principales, además de ser un factor pronóstico independiente de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>. Sin embargo, el grado de disnea varía de manera considerable en los pacientes con EPOC y sólo se corresponde parcialmente con la pérdida de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>, lo que aumenta su potencial utilidad como característica fenotípica definitoria de la enfermedad. Además, en la EPOC la mala calidad de vida relacionada con la salud se correlaciona con la gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86">86</a> y se asocia tanto con la mortalidad total y por causas respiratorias, independientemente del FEV1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>, como con los ingresos hospitalarios por reagudizaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102">102</a>. En una amplia muestra de pacientes con EPOC grave, la puntuación total del Saint George's Respiratory Questionnaire se ha relacionado tanto con la prueba de la marcha de 6min, como con el resultado obtenido en pruebas de ejercicio cardiopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>. La discapacidad funcional, determinada con el índice de Barthel, se ha asociado a un mayor riesgo de muerte en pacientes con EPOC tras ajustar por la comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>.Exacerbaciones agudasLas exacerbaciones agudas contribuyen al deterioro de los pacientes con EPOC, puesto que su frecuencia se asocia a un peor estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24">24,27</a>, una disminución drástica de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a> y una mayor frecuencia de ingreso hospitalario y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51">51</a>. La frecuencia y la intensidad de las reagudizaciones aumentan con la gravedad de la EPOC, aunque algunos pacientes son más propensos que otros a las reagudizaciones recurrentes. Esta mayor tendencia a presentar reagudizaciones, se ha considerado una característica fenotípica de la EPOC. La colonización bacteriana de los bronquios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>, la aparición de nuevos microorganismos potencialmente patógenos en las vías respiratorias inferiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52">52,32</a> y las infecciones víricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103">103</a> se han relacionado con las reagudizaciones. Los marcadores inflamatorios de las secreciones bronquiales como la mieloperoxidasa, la elastasa neutrófila, el leucotrieno B4, la interleucina (IL) 8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) están relacionados con la carga de microorganismos potencialmente patógenos en la colonización y en la infección bronquial, con un patrón de dosis-respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23">23,31,104</a>. Asimismo, la adquisición de un nuevo microorganismo potencialmente patógeno en las vías respiratorias inferiores se asocia a un incremento de los marcadores inflamatorios en el esputo (TNF-α y elastasa neutrófila) y en el suero (proteína C reactiva), y la resolución de la exacerbación se acompaña de una reducción de las concentraciones de los marcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86">86</a>. La carga bacteriana de las vías respiratorias se ha asociado a una disminución del FEV1 en pacientes con EPOC. La respuesta inflamatoria y la gravedad de la reagudización dependen de la naturaleza del organismo causante de la infección, y las coinfecciones víricas y bacterianas se asocian a una mayor gravedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,87</a>. Se ha observado que en las reagudizaciones de la EPOC, además de las infecciones, intervienen otros factores, como la presencia de tromboembolismo pulmonar, que también se ha identificado en un porcentaje de las reagudizaciones de EPOC grave de origen desconocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a>, los ingresos hospitalarios previos debidos a reagudizaciones de la EPOC y la oxigenoterapia a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>.Función pulmonarEl FEV1 y el cociente FEV1/FVC han constituido las características funcionales que definen la EPOC, así como la base para su estadificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. El FEV1 está estrechamente relacionado con el riesgo de ingreso hospitalario por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>, incluso en la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>. En cambio, guarda una escasa correlación con los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a>. Los volúmenes pulmonares estáticos y la capacidad inspiratoria (un índice de hiperinsuflación pulmonar) también pueden contribuir a una mejor caracterización de la enfermedad. La reducción de la capacidad inspiratoria constituye un mejor predictor de la tolerancia al ejercicio que la reducción del FEV1 o de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37">37</a>. La capacidad inspiratoria también está muy vinculada con una mejora de la tolerancia al ejercicio y de la disnea tras la administración de broncodilatadores inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>, y su razón con la capacidad pulmonar total constituye un factor de riesgo independiente de mortalidad en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105">105</a>. La hiperinsuflación dinámica durante el ejercicio físico se relaciona mejor con la capacidad inspiratoria en reposo y puede ayudarnos a comprender la dificultad que experimentan los pacientes con EPOC ante un aumento de las demandas mecánicas y metabólicas durante el ejercicio físico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34">34,106</a>.La hiperreactividad bronquial constituye otro rasgo fenotípico que puede estar presente en más de la mitad de los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>. Algunos estudios iniciales señalaron que la bronquitis asmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a> podría ser un fenotipo particular de la obstrucción crónica al flujo aéreo, cuyo pronóstico más favorable podría relacionarse con una mayor concentración de eosinófilos en las secreciones y la mucosa bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90">90</a>. Estudios más recientes han mostrado que la reversibilidad de la obstrucción al flujo aéreo constituye un predictor independiente de mejor supervivencia y de un descenso más lento del FEV1 en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib38">38,91</a>.Algunos pacientes con EPOC avanzada presentan una alteración del intercambio gaseoso, causada principalmente por una mala relación ventilación-perfusión, lo que se ha relacionado con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92">92</a> y los ingresos hospitalarios por reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>. Los pacientes con hipoxemia diurna leve pueden experimentar una grave hipoxemia nocturna transitoria y desaturaciones de oxígeno durante el ejercicio físico, trastornos ambos que se relacionan con una supervivencia menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a>. En cambio, en un estudio, los pacientes con desaturación de oxígeno nocturna, seleccionados de entre una amplia población de pacientes con EPOC, presentaron un estado de salud, una calidad del sueño y una función diaria similares a los de aquéllos sin desaturación nocturna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109">109</a>. Las medias de los valores de la presión arterial pulmonar y de la presión arterial de anhídrido carbónico se han identificado como indicadores de la gravedad de la desaturación nocturna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a>. Debido a su posible valor pronóstico, tanto la hipoxemia en reposo como la inducida durante el ejercicio físico y la hipercapnia constituyen el centro de los estudios que se realizan en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41">41,95</a>.Alteraciones estructuralesEl enfisema, la bronquitis crónica y la bronquiolitis son las principales alteraciones estructurales de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42">42,43</a>. Sin embargo, no se ha conseguido distinguir fenotipos de EPOC a partir del predominio de los componentes bronquiales o enfisematosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>, probablemente por la insuficiente resolución de la radiología de tórax. Los nuevos avances que ha experimentado la tomografía computarizada de alta resolución (TACAR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>, incluida la tomografía computarizada helicoidal, permiten una valoración cuantitativa del enfisema. A pesar de que la valoración del enfisema mediante tomografía computarizada se relaciona bien con la histología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a>, los estudios sobre su correlación con la limitación al flujo aéreo, la gasometría y otros parámetros de volumen pulmonar han proporcionado resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40">40,44,46–48,111</a>. Un estudio reciente de 458 pacientes con EPOC, que ha establecido la validez la medición del enfisema mediante radiografía de tórax, ha observado que aquéllos con enfisema presentaban un menor índice de masa corporal, FEV1 y capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), una peor calidad de vida y una mayor limitación de la actividad física<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53">53</a>.Algunos estudios han investigado la relación existente entre el enfisema medido con TACAR y la función pulmonar. En general, los estudios más recientes han observado una peor función respiratoria, incluida la DLCO, en pacientes con mayor grado de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39">39,54,55,60</a>, a pesar de que en un estudio dicha relación sólo se halló en pacientes con EPOC que habían presentado bronquitis crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a>. Otros rasgos que se han relacionado con la presencia de enfisema en los pacientes con EPOC son la elastasa en esputo, el índice BODE (que incorpora el índice de masa corporal, el grado de obstrucción, la disnea y la capacidad de ejercicio) y la disnea. La TACAR puede también resultar útil para evaluar el componente bronquiolar de la EPOC y la presencia de bronquiectasias, que se observan en el 30–50% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib56">56,58</a>. Las bronquiectasias se han relacionado con reagudizaciones más graves, con colonización bacteriana de las vías respiratorias inferiores y con un incremento de los marcadores inflamatorios en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>, así como con el FEV1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a>.Inflamación local y sistémicaHasta la fecha se han identificado 3 mecanismos celulares que intervienen en el desarrollo y la evolución de la EPOC: la inflamación, la proteólisis y el estrés oxidativo. La EPOC se considera una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar, caracterizada por un incremento de la cantidad de neutrófilos, macrófagos y linfocitos CD8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64">64</a>. Se ha observado una relación entre la inflamación local y la gravedad de la limitación al flujo aéreo o la evolución de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65">65</a>. Coincidiendo con estos resultados, los mediadores de la inflamación pulmonar, como la IL-6 y la IL-8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib61">61,113</a>, y las células inflamatorias, como los linfocitos T CD8+ y los neutrófilos, se han relacionado con la limitación al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63">63,80,81</a>. Asimismo, se ha observado una aceleración en la disminución del FEV1 en pacientes con concentraciones más elevadas de IL-6 y de leucocitos en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>. También se han detectado diversos marcadores de inflamación y de estrés oxidativo en el aire exhalado de pacientes con EPOC, tales como isoprostanos, leucotrienos, citocinas, productos de la peroxidación lipídica y otros marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>. La presencia de esosinófilos en el esputo de pacientes con EPOC se ha relacionado con la hiperreactividad bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116">116</a>, la respuesta a períodos cortos de tratamiento con esteroides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117">117,118</a> y la presencia de enfisema medido por TACAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>. Otros marcadores de inflamación relacionados con el enfisema son las metaloproteinasas de la matriz-9 y la razón entre éstas y el inhibidor tisular de las metaloproteinasas-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib119">119</a>. Asimismo, el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas se ha relacionado con la limitación al flujo aéreo y podría ser potencialmente importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib67">67</a>. En pacientes con EPOC, el estrés oxidativo pulmonar se ha relacionado con la hipersecreción mucosa, la proteólisis y la inflamación pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68">68</a>.Actualmente se considera que la inflamación pulmonar que se observa en la EPOC se extiende a otros territorios titulares más allá de los pulmones hasta convertirse en sistémica. En comparación con los grupos de control, los pacientes con EPOC presentan concentraciones séricas más elevadas de leucocitos y un incremento de los valores de biomarcadores como citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), fibrinógeno y proteína C reactiva (PCR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib120">120</a>. Asimismo, en dichos pacientes la PCR —un marcador de la inflamación sistémica aguda— se ha relacionado con la función pulmonar y el estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59">59</a>, la respuesta a la prueba de la marcha y la presión arterial de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93">93</a>, los trastornos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94">94</a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62">62</a>, de manera que, en combinación con la presencia de síntomas, podría resultar útil en el diagnóstico de las reagudizaciónes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121">121</a>. La PCR resultó ser un predictor potente e independiente de ingresos hospitalarios por EPOC y de mortalidad en una cohorte de base poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122">122</a>. Asimismo, se ha observado que sus concentraciones disminuyen tras la administración de corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a> o pravastatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a>. Por el contrario, en un estudio prospectivo de pacientes con EPOC se ha demostrado que el fibrinógeno, pero no otros biomarcadores de inflamación sistémica, entre los que se incluye la PCR, está asociado de forma independiente con las reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib123">123</a>. Con las nuevas tecnologías de micromatrices se han incrementado considerablemente las posibilidades de examinar un amplio número de biomarcadores en un mismo estudio. Siguiendo este enfoque, en un estudio reciente se han analizado 143 biomarcadores de diferente naturaleza (quimioatrayentes, de inflamación, de destrucción y reparación de tejidos) en muestras de suero de pacientes con EPOC y de controles, y en 24 de ellos se observaron relaciones con el FEV1, la respuesta a la prueba de la marcha de 6min, la DLCO, el índice BODE y las reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77">77</a>.Efectos sistémicos de la EPOC: estado nutricional, músculos esqueléticos, capacidad de ejercicio físico y trastornos cardiovascularesRecientemente los efectos sistémicos de la EPOC han sido objeto de un creciente interés por parte de los investigadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib69">69,82</a>. Algunos autores postulan que un manejo adecuado de la EPOC implicaría contemplarla como una enfermedad de múltiples componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124">124</a>, y se ha planteado la hipótesis de que son las citocinas proinflamatorias las que llevan la EPOC más allá de los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73">73</a>. A continuación se describen algunos de los que podrían considerarse componentes extrapulmonares de la EPOC.Estado nutricionalDiversos estudios han observado anomalías nutricionales en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib82">82,75</a>. La manifestación clínica más evidente de estas anomalías nutricionales es la pérdida de peso no atribuible a otras causas, que es particularmente prevalente (aproximadamente un 50%) en pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96">96</a>, aunque también se ha observado en un 25% de los pacientes con enfermedad leve-moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97">97</a>. Sin embargo, su frecuencia puede variar entre áreas geográficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. Es interesante la asociación existente entre concentraciones más elevadas de TNF-α en sangre y la pérdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125">125</a>. El adelgazamiento se ha relacionado con una menor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66">66,126</a>, asociación que puede revertirse con suplementos nutricionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125">125</a>. La estratificación de la masa corporal en masa grasa y masa libre de grasa es importante para el pronóstico, como se ha resaltado recientemente, debido a su asociación con la gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib127">127</a>.Músculos esqueléticosUn importante componente sistémico de la EPOC es la disfunción de los músculos esqueléticos. Los músculos respiratorios sufren una pérdida de fuerza y resistencia a pesar de las diversas respuestas adaptativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib128">128</a>. En los músculos periféricos, especialmente en las extremidades inferiores, la pérdida de masa muscular y las anomalías en el metabolismo muscular resultan incluso más patentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib129">129</a>. En los pacientes con EPOC, los músculos alterados pueden presentar un incremento de los valores de células y moléculas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99">99</a>, así como de marcadores del estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib130">130</a>. Las anomalías musculares se han asociado a una disminución de la actividad física<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131">131</a> y de la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132">132</a>, así como a un incremento del uso de los servicios sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133">133</a>, pero no al grado de limitación al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134">134</a>.Capacidad de ejercicioLa disminución de la capacidad de ejercicio es una consecuencia grave de la EPOC debida a factores como la dificultad de ventilación (hiperinsuflación dinámica), las anomalías en el intercambio de gases, la disminución del gasto cardíaco, las alteraciones de la musculatura respiratoria y sistémica, y los trastornos nutricionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135">135</a>. Aunque cuando se compara a los pacientes con EPOC con controles sanos la disnea y la fatiga en las extremidades inferiores parecen ser las principales causas de la limitación de la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98">98</a>, en los pacientes con EPOC grave son la fuerza muscular y la función pulmonar las variables que más se correlacionan con la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136">136</a>. La importancia de la capacidad de ejercicio como rasgo fenotípico de la EPOC radica en su asociación independiente con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,137</a>, y dicha asociación es más estrecha que la correspondiente al consumo máximo de oxígeno medido durante el esfuerzo máximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>. En un estudio prospectivo de pacientes con EPOC, la disminución del FEV1 se asoció a un peor resultado en las pruebas de rendimiento físico y una menor distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib138">138</a>.Trastornos cardiovascularesSe ha postulado que la EPOC por sí sola constituye un factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Por cada disminución de un 10% del FEV1, la mortalidad cardiovascular aumenta un 28% y los acontecimientos coronarios no mortales casi un 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a>, y se ha planteado la hipótesis de que este incremento del riesgo cardiovascular puede deberse a la inflamación sistémica de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93">93</a>. Por el contrario, en un amplio ensayo aleatorizado de pacientes con insuficiencia cardíaca, los parámetros ecocardiográficos fueron similares en los pacientes con y sin EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139">139</a>. La hipertensión pulmonar moderada no es infrecuente en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140">140</a>, y hallazgos recientes respaldan la hipótesis de que puede ser la consecuencia de la remodelación pulmonar vascular o de los daños inducidos por el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib141">141</a>, más que de la hipoxemia inducida por el ejercicio o durante el sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib142">142,143</a>. La importancia de evaluar la hipertensión pulmonar en los pacientes con EPOC sigue siendo poco clara, a pesar de que aquélla se relaciona de forma independiente con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83">83,144</a> y con los ingresos hospitalarios por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92">92</a>. Otras anomalías cardiovasculares poco estudiadas en el contexto de la EPOC, como la disfunción ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145">145</a> y la hipertensión arterial, no se comprenden del todo en el contexto de la EPOC, pero podrían tener una influencia relevante en la evolución de la enfermedad. No obstante, la EPOC no resultó ser un predictor de mortalidad en un estudio de pacientes con insuficiencia cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146">146</a>.Otras enfermedadesEl cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib147">147,148</a>, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib149">149</a> y la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib150">150,151</a> también se han relacionado con la EPOC. Por ejemplo, la anemia se ha asociado a una mayor utilización de servicios sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib152">152</a>, a un grado mayor de disnea y a una menor distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib153">153</a>. Igualmente se ha observado que la depresión es más prevalente en pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib154">154</a> que en controles, y que su presencia se asocia a un peor estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155">155</a>. Asimismo, se ha puesto de manifiesto que la comorbilidad disminuye la respuesta a la rehabilitación respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib156">156</a>. En la mayoría de estas enfermedades no se dispone de evidencia suficiente para determinar si la asociación con la EPOC se corresponde a la distribución conjunta que cabe esperar en una población de edad avanzada, a fenotipos interrelacionados debido a mecanismos fisiopatológicos comunes y/o al resultado de los determinantes medioambientales compartidos.Conocer la heterogeneidad fenotípica en la EPOC: un enfoque clínico-epidemiológicoDiversos estudios han analizado la heterogeneidad fenotípica de la EPOC utilizando técnicas estadísticas descriptivas como el análisis de clusters y el análisis factorial. Estos enfoques agrupan diferentes variables correlacionadas entre sí en unos pocos factores estadísticamente independientes y conceptualmente relevantes. De hecho, este enfoque se ha utilizado a menudo para explorar las dimensiones subyacentes a la fisiopatología de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib157">157–162</a>. Varios de estos estudios han identificado como mínimo 3 factores independientes y relevantes: a) la capacidad de ejercicio y el grado de disnea; b) la limitación al flujo aéreo, y c) el volumen pulmonar (hiperinsuflación y retención de aire), que en conjunto explican más de un 60% de la variancia total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib156">156–159</a>. Sin embargo, en un estudio que incluyó en el análisis factores como la inflamación y la reversibilidad de la obstrucción bronquial se obtuvo un patrón diferente, con estos 3 factores: a) limitación al flujo aéreo y alteración de los volúmenes pulmonares; b) reversibilidad de la obstrucción bronquial, aumento de la inmunoglobulina E y disminución de la DLCO, y c) aumento del óxido nítrico exhalado y de los neutrófilos y eosinófilos en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib161">161</a>. Una de las limitaciones más importantes de estos estudios es que la mayoría se llevó a cabo en un número reducido y no representativo de pacientes, e incluyeron un número limitado de variables y dimensiones de la EPOC. Además, parte de la variabilidad descrita podría no estar relacionada con la heterogeneidad de la enfermedad en sí misma, sino más bien con el hecho de que los pacientes se encontraban en diferentes etapas de la evolución natural de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib163">163</a>.Una vez que la heterogeneidad fenotípica se ha sintetizado en una serie de grupos de variables que proporcionan información diferente e independiente sobre el fenotipo de la EPOC, el paso siguiente consiste en evaluar la relación entre los grupos fenotípicos independientes y las manifestaciones de la enfermedad, de manera que pueda valorarse su relevancia clínica y sanitaria. A pesar de que la bibliografía disponible muestra que muchos rasgos fenotípicos están relacionados con la manifestación de la enfermedad, es decir, que las medidas de estado de salud en pacientes con EPOC están relacionadas con la mortalidad relativa a la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85">85</a>, estos estudios se han basado en un número limitado de rasgos fenotípicos, generalmente marcadores diferentes de la misma dimensión fenotípica. Una de las pocas excepciones es la evaluación del valor pronóstico de un índice multidimensional de la gravedad de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib164">164</a>, el índice BODE, que ha demostrado ser mejor predictor de la mortalidad total y por causas respiratorias, que la estratificación basada en el FEV1.Aunque los estudios sobre la heterogeneidad fenotípica de la EPOC incluidos en esta revisión suponen una importante contribución, la mayoría de ellos incluyó sólo un número limitado de rasgos fenotípicos. En nuestra revisión hemos identificado 26 rasgos fenotípicos, que se han agrupado en 6 dimensiones y que han proporcionado información sobre las interrelaciones entre dichos rasgos y sobre su relación con diversos resultados clínicos importantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Esta información puede resultar útil tanto para integrar los estudios disponibles como para diseñar futuras investigaciones. Esta revisión se ha realizado como parte del estudio PAC-COPD, que ha incluido a una cohorte inicial de 342 pacientes procedentes de 9 hospitales y seleccionados tras su primer ingreso hospitalario por una exacerbación aguda de la EPOC, y ha procedido a su seguimiento. La extensa evaluación fenotípica que se llevará a cabo en dichos pacientes, junto con la información de los ingresos hospitalarios previos y la mortalidad, deberá permitir que se avance en el conocimiento sobre la heterogeneidad fenotípica de la EPOC.La presente revisión tiene diversas limitaciones que deben tenerse en cuenta. No se basa en una revisión sistemática de la literatura médica, puesto que hemos dado por sentado que la gama de intereses de investigación de los autores era lo suficientemente amplia para abarcar las diferentes dimensiones fenotípicas de la EPOC. Aunque es posible que no se hayan incluido algunos estudios, es poco probable que esto afecte seriamente al conjunto de rasgos y dimensiones fenotípicas que hemos planteado. Un aspecto más problemático hace referencia a la validez interna de los estudios incluidos. Cuando ha sido posible, hemos seleccionado estudios de diseño longitudinal (o transversal de ser apropiado) con muestras de tamaño suficiente. No obstante, a menudo la única información disponible procede de estudios clínicos con muestras pequeñas que presentan sesgos de selección potencialmente importantes. Por lo tanto, es posible que en algunos aspectos las conclusiones a las que hemos llegado sobre las relaciones entre rasgos fenotípicos se hayan basado en resultados sesgados. Por último, esta revisión se ha centrado exclusivamente en el fenotipo de la EPOC, ya que consideramos que éste es el primer paso necesario para la investigación de la heterogeneidad fenotípica. No obstante, deben tenerse en cuenta otros enfoques, en concreto, la investigación sistemática de los mecanismos genéticos que intervienen en la expresión de los rasgos fenotípicos de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib165">165</a>. Si bien hay pocas dudas de que el conocimiento de los mecanismos genéticos permitirá identificar algunas variantes de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib166">166,167</a>, el empleo de los enfoques genéticos para entender la complejidad del fenotipo de la EPOC requiere un esfuerzo multidisciplinario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib168">168</a>. Nuevos enfoques, entre los que figuran la exploración extensa del genoma y modelos animales con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib169">169</a>, así como estudios de proteómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib170">170</a>, que cada vez son más viables, posiblemente contribuirán a desentrañar la heterogeneidad genética de esta enfermedad.Miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterización Fenotípica y Evolución de la EPOC (PAC-COPD)Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL), Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM), Barcelona: Josep M. Antó (investigador principal), Judith Garcia-Aymerich (coordinadora de proyecto), Marta Benet, Jordi de Batlle; Hospital del Mar-IMIM, Barcelona: Joaquim Gea (coordinador del centro), Eva Balcells, Àngel Gayete, Mauricio Orozco-Levi; Hospital Clínic-Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona: Joan Albert Barberà (coordinador del centro), Federico P. Gómez, Carles Paré, Josep Roca, Robert Rodríguez-Roisin; Hospital General Universitari Vall d’Hebron, Barcelona: Jaume Ferrer (coordinador del centro), Esther Pallissa, Esther Rodríguez; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona: Pere Casan (coordinador del centro), Rosa Güell, Ana Giménez; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona: Eduard Monsó (coordinador del centro), Alicia Marín, Josep Morera; Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat: Eva Farrero (coordinador del centro), Joan Escarrabill; Hospital de Sabadell, Corporació Parc Taulí, Institut Universitari Parc Taulí (Universitat Autònoma de Barcelona), Sabadell: Antoni Ferrer (coordinador del centro); Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca: Jaume Sauleda (coordinador del centro), Àlvar G.N. Agustí; Hospital de Cruces, Barakaldo: Juan Bautista Gáldiz (coordinador del centro), Lorena López; Hospital General Universitari, Valencia: José Belda.FinanciaciónEl trabajo realizado para esta publicación estuvo parcialmente subvencionado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FISPI020541), del Ministerio de Salud de España; la Agencia de Evaluación de Tecnología e Investigaciones Médicas (AATRM035/20/02), de la Generalitat de Catalunya; la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR2002/137); la Fundació Catalana de Pneumologia (FUCAP2003, Beca Marià Ravà); la Red Respira (RTICC03/11); la Red RCESP(RTICC03/09); el Fondo de Investigación Sanitaria (PI052486 y PI052302); la Fundació La Marató de TV3 (n.% o041110); el DURSI (2005SGR00392), así como por una subvención educativa ilimitada de Novartis Farmacéutica, España. J. Garcia-Aymerich cuenta con un contrato de investigación del Instituto de Salud Carlos III (CP05/00118), Ministerio de Salud, España. Los patrocinadores no han contribuido en el contenido del presente informe ni han participado en la decisión de cómo presentarlo para su publicación. El CIBER de Epidemiología y Salud Pública es una iniciativa y está financiado por el Instituto de Salud Carlos III." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres166091" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154296" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres166090" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154297" "titulo" => "Key words" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Una visión histórica de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Dimensiones y rasgos fenotípicos de la EPOC" "secciones" => array:6 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Síntomas respiratorios y estado de salud" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Exacerbaciones agudas" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Función pulmonar" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Alteraciones estructurales" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Inflamación local y sistémica" ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Efectos sistémicos de la EPOC: estado nutricional, músculos esqueléticos, capacidad de ejercicio físico y trastornos cardiovasculares" "secciones" => array:5 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Estado nutricional" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Músculos esqueléticos" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Capacidad de ejercicio" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Trastornos cardiovasculares" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Otras enfermedades" ] ] ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Conocer la heterogeneidad fenotípica en la EPOC: un enfoque clínico-epidemiológico" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterización Fenotípica y Evolución de la EPOC (PAC-COPD)" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2007-12-18" "fechaAceptado" => "2008-10-20" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec154296" "palabras" => array:3 [ 0 => "Epidemiología" 1 => "Fenotipo" 2 => "EPOC" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec154297" "palabras" => array:3 [ 0 => "Epidemiology" 1 => "Phenotype" 2 => "Chronic obstructive pulmonary disease" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La definición funcional de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), basada en la limitación al flujo aéreo, ha predominado durante largo tiempo en el ámbito de la neumología. Sin embargo, ha surgido una nueva perspectiva que establece que en la EPOC tiene lugar una compleja variedad de manifestaciones celulares, orgánicas, funcionales y clínicas, y se ha incrementado el interés por desentrañar la heterogeneidad fenotípica de dicha enfermedad. La presente revisión se basa en la opinión de unos autores que tienen una amplia experiencia en la investigación de los diversos aspectos de la EPOC. La revisión parte de la base de que el conocimiento actual sobre la fisiopatología y el cuadro clínico de la EPOC permite clasificar la información fenotípica en función de las siguientes dimensiones: síntomas respiratorios y estado de salud, exacerbaciones agudas, función pulmonar, cambios estructurales, inflamación local y sistémica, y efectos sistémicos. Se han identificado 26 rasgos fenotípicos que se han asignado a alguna de las 6 dimensiones. Para cada dimensión se proporciona un resumen de la mejor evidencia sobre la relación existente entre los rasgos fenotípicos —en concreto, entre aquellos que corresponden a diferentes dimensiones— y sobre la relación entre dichos rasgos y las manifestaciones relevantes en la evolución natural de la EPOC. Toda la información se ha organizado gráficamente en una matriz fenotípica donde cada celda que representa un par de rasgos fenotípicos está vinculada a referencias bibliográficas relevantes. La información podría ayudar a comprender mejor la heterogeneidad de los fenotipos de la EPOC y a planificar estudios futuros sobre aspectos que todavía no se han investigado." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "A functional definition of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) based on airflow limitation has largely dominated the field. However, a view has emerged that COPD involves a complex array of cellular, organic, functional, and clinical events, with a growing interest in disentangling the phenotypic heterogeneity of COPD. The present review is based on the opinion of the authors, who have extensive research experience in several aspects of COPD. The starting assumption of the review is that current knowledge on the pathophysiology and clinical features of COPD allows us to classify phenotypic information in terms of the following dimensions: respiratory symptoms and health status, acute exacerbations, lung function, structural changes, local and systemic inflammation, and systemic effects. Twenty-six phenotypic traits were identified and assigned to one of the 6 dimensions. For each dimension, a summary is provided of the best evidence on the relationships among phenotypic traits, in particular among those corresponding to different dimensions, and on the relationship between these traits and relevant events in the natural history of COPD. The information has been organized graphically into a phenotypic matrix where each cell representing a pair of phenotypic traits is linked to relevant references. The information provided has the potential to increase our understanding of the heterogeneity of COPD phenotypes and help us plan future studies on aspects that are as yet unexplored." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1982 "Ancho" => 3467 "Tamanyo" => 540242 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Matriz fenotípica multidimensional de EPOC. Cada celda incluye las referencias bibliográficas más relevantes sobre la interrelación de los rasgos fenotípicos interseccionados. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; DLCO: difusión alveolar de monóxido de carbono corregida para el volumen alveolar; PaCO2: presión arterial de anhídrido carbónico; PaO2: presión arterial de oxígeno." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; DLCO: difusión alveolar de monóxido de carbono corregida para el volumen alveolar; PaCO2: presión arterial de anhídrido carbónico; PaO2: presión arterial de oxígeno." 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\t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exacerbaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Exacerbaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colonización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anomalías de la función respiratoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEV1, FEV1/FVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gravedad (FEV1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperreactividad bronquial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reversibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperinsuflación dinámica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capacidad inspiratoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intercambio de gases: PaO2, PaCO2, DCLO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones estructurales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enfisema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bronquitis crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bronquiolitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bronquiectasia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación local y sistémica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación local: marcadores inflamatorios o células en el esputo o tejido pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inflamación sistémica: marcadores inflamatorios o células en la sangre o suero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteólisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estrés oxidativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Remodelación vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectos sistémicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estado nutricional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Músculos estriados (respiratorios y periféricos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capacidad de ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos cardiovasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262146.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dimensiones y rasgos fenotípicos de la EPOC" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:170 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(96)07492-2" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ 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Revisión

La heterogeneidad fenotípica de la EPOC

Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Judith Garcia-Aymericha,b,c,d, A.. Àlvar Agustíc,e, Joan A. Barberàf, J.. José Beldag, Eva Farreroh, Antoni Ferreri, Jaume Ferrerj, Juan B. Gáldizk, Joaquim Geal,m,n, Federico P. Gómezf, Eduard Monsóo, Josep Morerap, Josep Rocaf, Jaume Sauledac,e, Josep M. Antóa,b,c,d,

Corresponding author

jmanto@creal.cat

Autor para correspondencia.

, en nombre del Grupo de Trabajo sobre la Caracterización Fenotípica y Evolución de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (PAC-COPD)

a Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL), Barcelona, España

b Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM), Barcelona, España

c CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Barcelona, España

d Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, España

e Servicio de Neumología, Hospital Universitari Son Dureta, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España

f Fundación Caubet-Cimera, Bunyola, Islas Baleares, España

g Servicio de Neumología, Hospital Clínic-Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España

h Hospital General Universitari, Valencia, España

i Servicio de Neumología, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

j Servicio de Neumología, Hospital de Sabadell, Corporació Parc Taulí, Institut Universitari Parc Taulí (Universitat Autònoma de Barcelona), Sabadell, Barcelona, España

k Servicio de Neumología, Hospital General Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

l Servicio de Neumología, Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, España

m Servicio de Neumología, Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, España

n Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, España

o Servicio de Neumología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España

p CIBER de Enfermedades Respiratorias (CibeRes), España

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destaca la necesidad de conocer mejor las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas que la definen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">EPOC es un t&#233;rmino relativamente reciente que deriva de la convergencia de 2 perspectivas hist&#243;ricas&#58; una&#44; predominante en el Reino Unido&#44; consideraba la bronquitis cr&#243;nica una enfermedad progresiva que daba lugar a una obstrucci&#243;n cr&#243;nica e irreversible&#59; la otra&#44; m&#225;s extendida en EE&#46;UU&#46;&#44; contemplaba la bronquitis cr&#243;nica como una enfermedad benigna&#44; pero se&#241;alaba el enfisema como el trastorno fundamental que originaba una obstrucci&#243;n persistente e irreversible de las v&#237;as respiratorias&#46; Una tercera l&#237;nea de pensamiento&#44; la hip&#243;tesis holandesa&#44; propuso en los a&#241;os sesenta que el asma y la EPOC podr&#237;an constituir los 2 extremos de una misma afecci&#243;n en desarrollo&#46; M&#225;s recientemente se ha definido la EPOC como una disminuci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; por lo general progresiva&#44; aunque no del todo irreversible&#44; que genera alteraciones en las v&#237;as respiratorias centrales&#44; los bronquios y bronquiolos perif&#233;ricos&#44; y el par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; tanto en la pr&#225;ctica cl&#237;nica como en el &#225;mbito de la investigaci&#243;n&#44; el diagn&#243;stico de la EPOC se ha basado en la disminuci&#243;n del flujo espiratorio&#44; medido a trav&#233;s del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; y su raz&#243;n con la capacidad vital forzada &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC&#41;&#46; Sin embargo&#44; a pesar del amplio acuerdo que ha concitado esta definici&#243;n funcional de la EPOC&#44; que ha sido la predominante&#44; tradicionalmente tambi&#233;n se han contemplado determinados fenotipos como manifestaciones diferentes de la EPOC por diversos motivos&#46; Dornhorst<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> describi&#243; 2 fenotipos cl&#237;nicos extremos de insuficiencia respiratoria&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el enfisema del tipo disneico acian&#243;tico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pink puffer</span>&#44; literalmente&#44; &#8220;soplador rosado&#8221;&#41;&#44; con p&#233;rdida muscular&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la bronquitis cr&#243;nica del tipo congestivo cian&#243;tico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">blue bloater</span>&#41;&#44; con insuficiencia ventricular derecha congestiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las alteraciones de las v&#237;as respiratorias y la p&#233;rdida de las paredes alveolares pueden darse en ambos fenotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Hoy d&#237;a no es frecuente encontrar dichos fenotipos extremos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; probablemente debido a los avances en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por su parte&#44; Burrows et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> propusieron distinguir entre los diferentes fenotipos de obstrucci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo bas&#225;ndose en el pron&#243;stico y definieron 2 fenotipos&#58; el enfisematoso &#40;fumadores sin alergia ni asma diagnosticada&#41;&#44; con una mayor mortalidad y peor funci&#243;n pulmonar&#44; y la bronquitis asm&#225;tica &#40;personas al&#233;rgicas o no fumadoras con asma diagnosticada&#41;&#46; Aunque el solapamiento entre el asma y la EPOC sigue sin resolverse&#44; en la actualidad ha cobrado mayor inter&#233;s porque diversos estudios muestran que el asma cr&#243;nica persistente puede acompa&#241;arse de una obstrucci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo que revierte s&#243;lo parcialmente a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las personas con asma pierden funci&#243;n pulmonar de forma m&#225;s r&#225;pida que la poblaci&#243;n sana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y los asm&#225;ticos que fuman y no son al&#233;rgicos tienen un mayor riesgo de p&#233;rdida de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Aunque por lo general puede distinguirse entre el asma y la EPOC y ambas enfermedades presentan diferencias por lo que se refiere a la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; a menudo se manifiestan conjuntamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Flenley<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> emple&#243; el t&#233;rmino &#8220;s&#237;ndrome de solapamiento&#8221; para aludir a la asociaci&#243;n del s&#237;ndrome de apneas del sue&#241;o y la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; aunque en un amplio estudio epidemiol&#243;gico se encontr&#243; que en pacientes con y sin EPOC la frecuencia de un &#237;ndice de apnea-hipopnea superior a 10 acontecimientos por hora era similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Otros posibles subtipos de EPOC que han suscitado atenci&#243;n cl&#237;nica son la enfermedad ampollosa&#44; la deficiencia de alfa-1- antitripsina&#44; la EPOC de inicio precoz y otras enfermedades de las v&#237;as respiratorias de menor gravedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de investigaciones sobre la EPOC ha aumentado durante la &#250;ltima d&#233;cada&#44; lo que ha dado lugar a un crecimiento exponencial de la informaci&#243;n sobre sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y fisiopatol&#243;gicas&#46; Por consiguiente&#44; los componentes de la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC pueden comprenderse con m&#225;s facilidad y es m&#225;s probable que esta informaci&#243;n aporte nuevos enfoques diagn&#243;sticos o posibilidades de tratamiento&#46; Gracias a este incremento del conocimiento&#44; se ha puesto de manifiesto que en la EPOC intervienen diferentes &#243;rganos diana&#44; as&#237; como un complejo conjunto de acontecimientos celulares&#44; org&#225;nicos&#44; funcionales y cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que se han reflejado en las nuevas definiciones de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; no debe sorprender el creciente inter&#233;s por desentra&#241;ar la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC&#44; con la esperanza de establecer nuevas entidades&#44; como ya ha ocurrido en el caso del asma y otras enfermedades cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; En este trabajo se revisan los diversos rasgos fenot&#237;picos de la EPOC&#44; prestando especial atenci&#243;n a las relaciones existentes entre ellos y en c&#243;mo podr&#237;a comprenderse mejor esta compleja red de relaciones&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n se basa en la opini&#243;n de expertos que participan en un proyecto de investigaci&#243;n sobre la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC&#46; Parte de la base de que el conocimiento actual sobre la fisiopatolog&#237;a y el cuadro cl&#237;nico de la EPOC permite clasificar sus caracter&#237;sticas fenot&#237;picas en diversas dimensiones&#58; s&#237;ntomas respiratorios y estado de salud&#44; exacerbaciones&#44; anomal&#237;as en la funci&#243;n respiratoria &#40;p&#46; ej&#46;&#44; disminuci&#243;n del flujo a&#233;reo&#44; hiperreactividad bronquial&#44; hiperinsuflaci&#243;n&#44; intercambio de gases&#41;&#44; alteraciones estructurales &#40;como enfisema o insuficiencia respiratoria&#41;&#44; inflamaci&#243;n local y sist&#233;mica&#44; y otros efectos sist&#233;micos&#46; El uso de dimensiones para clasificar un n&#250;mero elevado de variables cl&#237;nicas relacionadas est&#225; bien desarrollado tanto conceptual como m&#233;tricamente mediante instrumentos que miden la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterizaci&#243;n Fenot&#237;pica y Evoluci&#243;n de la EPOC &#40;PAC-COPD&#41; que cuentan con experiencia en estas dimensiones han seleccionado la mejor evidencia sobre los rasgos fenot&#237;picos m&#225;s importantes&#44; las relaciones existentes entre ellos y la relaci&#243;n entre los rasgos fenot&#237;picos y las principales manifestaciones en la evoluci&#243;n natural de la EPOC&#46; Se han realizado b&#250;squedas bibliogr&#225;ficas sobre los principales rasgos fenot&#237;picos&#46; En total se han incluido 26 rasgos fenot&#237;picos que se han asignado a alguna de las 6 dimensiones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#44; prest&#225;ndose especial atenci&#243;n a aqu&#233;llos asociados con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> se muestran los rasgos y las dimensiones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como las relaciones entre los rasgos fenot&#237;picos parecen complejas y dif&#237;ciles de organizar&#44; se ha desarrollado una matriz fenot&#237;pica multidimensional de la EPOC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Esta matriz es una tabla 2&#215;2 que recoge la informaci&#243;n sobre las relaciones entre rasgos de la misma dimensi&#243;n o de diferentes dimensiones&#44; as&#237; como entre dichos rasgos y la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La matriz tambi&#233;n incluye las referencias bibliogr&#225;ficas que demuestran dichas relaciones&#46; Adem&#225;s de destacar los v&#237;nculos entre las dimensiones&#44; la matriz tambi&#233;n muestra las &#225;reas vac&#237;as que pueden ser el resultado de la carencia de investigaciones y&#44; por lo tanto&#44; puede ayudar a planificar futuros estudios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dimensiones y rasgos fenot&#237;picos de la EPOC</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ntomas respiratorios y estado de salud</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tos cr&#243;nica y la expectoraci&#243;n constituyen manifestaciones habituales de la EPOC&#44; por lo que deber&#237;a considerarse este diagn&#243;stico cuando se presentan dichos s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; al principio se pensaba que su presencia en fumadores era algo benigno&#44; independiente de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Esto se puso en duda cuando se observ&#243; que hab&#237;a una asociaci&#243;n entre la hipersecreci&#243;n bronquial&#44; la p&#233;rdida de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y los ingresos hospitalarios por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se observ&#243; que los pacientes con EPOC y bronquitis cr&#243;nica presentaban una disminuci&#243;n del recuento de eosin&#243;filos en las biopsias bronquiales y un mayor porcentaje de eosin&#243;filos en el esputo que aqu&#233;llos sin s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; En los casos de EPOC moderada-grave&#44; la disnea constituye uno de los s&#237;ntomas principales&#44; adem&#225;s de ser un factor pron&#243;stico independiente de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el grado de disnea var&#237;a de manera considerable en los pacientes con EPOC y s&#243;lo se corresponde parcialmente con la p&#233;rdida de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; lo que aumenta su potencial utilidad como caracter&#237;stica fenot&#237;pica definitoria de la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; en la EPOC la mala calidad de vida relacionada con la salud se correlaciona con la gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y se asocia tanto con la mortalidad total y por causas respiratorias&#44; independientemente del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; como con los ingresos hospitalarios por reagudizaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; En una amplia muestra de pacientes con EPOC grave&#44; la puntuaci&#243;n total del Saint George&#39;s Respiratory Questionnaire se ha relacionado tanto con la prueba de la marcha de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; como con el resultado obtenido en pruebas de ejercicio cardiopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La discapacidad funcional&#44; determinada con el &#237;ndice de Barthel&#44; se ha asociado a un mayor riesgo de muerte en pacientes con EPOC tras ajustar por la comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Exacerbaciones agudas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las exacerbaciones agudas contribuyen al deterioro de los pacientes con EPOC&#44; puesto que su frecuencia se asocia a un peor estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;27</span></a>&#44; una disminuci&#243;n dr&#225;stica de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> y una mayor frecuencia de ingreso hospitalario y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; La frecuencia y la intensidad de las reagudizaciones aumentan con la gravedad de la EPOC&#44; aunque algunos pacientes son m&#225;s propensos que otros a las reagudizaciones recurrentes&#46; Esta mayor tendencia a presentar reagudizaciones&#44; se ha considerado una caracter&#237;stica fenot&#237;pica de la EPOC&#46; La colonizaci&#243;n bacteriana de los bronquios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; la aparici&#243;n de nuevos microorganismos potencialmente pat&#243;genos en las v&#237;as respiratorias inferiores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;32</span></a> y las infecciones v&#237;ricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> se han relacionado con las reagudizaciones&#46; Los marcadores inflamatorios de las secreciones bronquiales como la mieloperoxidasa&#44; la elastasa neutr&#243;fila&#44; el leucotrieno B<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; la interleucina &#40;IL&#41; 8 y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; est&#225;n relacionados con la carga de microorganismos potencialmente pat&#243;genos en la colonizaci&#243;n y en la infecci&#243;n bronquial&#44; con un patr&#243;n de dosis-respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;31&#44;104</span></a>&#46; Asimismo&#44; la adquisici&#243;n de un nuevo microorganismo potencialmente pat&#243;geno en las v&#237;as respiratorias inferiores se asocia a un incremento de los marcadores inflamatorios en el esputo &#40;TNF-&#945; y elastasa neutr&#243;fila&#41; y en el suero &#40;prote&#237;na C reactiva&#41;&#44; y la resoluci&#243;n de la exacerbaci&#243;n se acompa&#241;a de una reducci&#243;n de las concentraciones de los marcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; La carga bacteriana de las v&#237;as respiratorias se ha asociado a una disminuci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en pacientes con EPOC&#46; La respuesta inflamatoria y la gravedad de la reagudizaci&#243;n dependen de la naturaleza del organismo causante de la infecci&#243;n&#44; y las coinfecciones v&#237;ricas y bacterianas se asocian a una mayor gravedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;87</span></a>&#46; Se ha observado que en las reagudizaciones de la EPOC&#44; adem&#225;s de las infecciones&#44; intervienen otros factores&#44; como la presencia de tromboembolismo pulmonar&#44; que tambi&#233;n se ha identificado en un porcentaje de las reagudizaciones de EPOC grave de origen desconocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#44; los ingresos hospitalarios previos debidos a reagudizaciones de la EPOC y la oxigenoterapia a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funci&#243;n pulmonar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y el cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC han constituido las caracter&#237;sticas funcionales que definen la EPOC&#44; as&#237; como la base para su estadificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> est&#225; estrechamente relacionado con el riesgo de ingreso hospitalario por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; incluso en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En cambio&#44; guarda una escasa correlaci&#243;n con los s&#237;ntomas y la calidad de vida relacionada con la salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos y la capacidad inspiratoria &#40;un &#237;ndice de hiperinsuflaci&#243;n pulmonar&#41; tambi&#233;n pueden contribuir a una mejor caracterizaci&#243;n de la enfermedad&#46; La reducci&#243;n de la capacidad inspiratoria constituye un mejor predictor de la tolerancia al ejercicio que la reducci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> o de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La capacidad inspiratoria tambi&#233;n est&#225; muy vinculada con una mejora de la tolerancia al ejercicio y de la disnea tras la administraci&#243;n de broncodilatadores inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; y su raz&#243;n con la capacidad pulmonar total constituye un factor de riesgo independiente de mortalidad en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; La hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica durante el ejercicio f&#237;sico se relaciona mejor con la capacidad inspiratoria en reposo y puede ayudarnos a comprender la dificultad que experimentan los pacientes con EPOC ante un aumento de las demandas mec&#225;nicas y metab&#243;licas durante el ejercicio f&#237;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;106</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperreactividad bronquial constituye otro rasgo fenot&#237;pico que puede estar presente en m&#225;s de la mitad de los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Algunos estudios iniciales se&#241;alaron que la bronquitis asm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> podr&#237;a ser un fenotipo particular de la obstrucci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo&#44; cuyo pron&#243;stico m&#225;s favorable podr&#237;a relacionarse con una mayor concentraci&#243;n de eosin&#243;filos en las secreciones y la mucosa bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Estudios m&#225;s recientes han mostrado que la reversibilidad de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo constituye un predictor independiente de mejor supervivencia y de un descenso m&#225;s lento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;91</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos pacientes con EPOC avanzada presentan una alteraci&#243;n del intercambio gaseoso&#44; causada principalmente por una mala relaci&#243;n ventilaci&#243;n-perfusi&#243;n&#44; lo que se ha relacionado con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> y los ingresos hospitalarios por reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Los pacientes con hipoxemia diurna leve pueden experimentar una grave hipoxemia nocturna transitoria y desaturaciones de ox&#237;geno durante el ejercicio f&#237;sico&#44; trastornos ambos que se relacionan con una supervivencia menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; En cambio&#44; en un estudio&#44; los pacientes con desaturaci&#243;n de ox&#237;geno nocturna&#44; seleccionados de entre una amplia poblaci&#243;n de pacientes con EPOC&#44; presentaron un estado de salud&#44; una calidad del sue&#241;o y una funci&#243;n diaria similares a los de aqu&#233;llos sin desaturaci&#243;n nocturna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Las medias de los valores de la presi&#243;n arterial pulmonar y de la presi&#243;n arterial de anh&#237;drido carb&#243;nico se han identificado como indicadores de la gravedad de la desaturaci&#243;n nocturna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Debido a su posible valor pron&#243;stico&#44; tanto la hipoxemia en reposo como la inducida durante el ejercicio f&#237;sico y la hipercapnia constituyen el centro de los estudios que se realizan en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;95</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones estructurales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfisema&#44; la bronquitis cr&#243;nica y la bronquiolitis son las principales alteraciones estructurales de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se ha conseguido distinguir fenotipos de EPOC a partir del predominio de los componentes bronquiales o enfisematosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; probablemente por la insuficiente resoluci&#243;n de la radiolog&#237;a de t&#243;rax&#46; Los nuevos avances que ha experimentado la tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; incluida la tomograf&#237;a computarizada helicoidal&#44; permiten una valoraci&#243;n cuantitativa del enfisema&#46; A pesar de que la valoraci&#243;n del enfisema mediante tomograf&#237;a computarizada se relaciona bien con la histolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; los estudios sobre su correlaci&#243;n con la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; la gasometr&#237;a y otros par&#225;metros de volumen pulmonar han proporcionado resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;44&#44;46&#8211;48&#44;111</span></a>&#46; Un estudio reciente de 458 pacientes con EPOC&#44; que ha establecido la validez la medici&#243;n del enfisema mediante radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; ha observado que aqu&#233;llos con enfisema presentaban un menor &#237;ndice de masa corporal&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41;&#44; una peor calidad de vida y una mayor limitaci&#243;n de la actividad f&#237;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios han investigado la relaci&#243;n existente entre el enfisema medido con TACAR y la funci&#243;n pulmonar&#46; En general&#44; los estudios m&#225;s recientes han observado una peor funci&#243;n respiratoria&#44; incluida la DLCO&#44; en pacientes con mayor grado de enfisema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;54&#44;55&#44;60</span></a>&#44; a pesar de que en un estudio dicha relaci&#243;n s&#243;lo se hall&#243; en pacientes con EPOC que hab&#237;an presentado bronquitis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Otros rasgos que se han relacionado con la presencia de enfisema en los pacientes con EPOC son la elastasa en esputo&#44; el &#237;ndice BODE &#40;que incorpora el &#237;ndice de masa corporal&#44; el grado de obstrucci&#243;n&#44; la disnea y la capacidad de ejercicio&#41; y la disnea&#46; La TACAR puede tambi&#233;n resultar &#250;til para evaluar el componente bronquiolar de la EPOC y la presencia de bronquiectasias&#44; que se observan en el 30&#8211;50&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;58</span></a>&#46; Las bronquiectasias se han relacionado con reagudizaciones m&#225;s graves&#44; con colonizaci&#243;n bacteriana de las v&#237;as respiratorias inferiores y con un incremento de los marcadores inflamatorios en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; as&#237; como con el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inflamaci&#243;n local y sist&#233;mica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han identificado 3 mecanismos celulares que intervienen en el desarrollo y la evoluci&#243;n de la EPOC&#58; la inflamaci&#243;n&#44; la prote&#243;lisis y el estr&#233;s oxidativo&#46; La EPOC se considera una enfermedad inflamatoria de las v&#237;as respiratorias y el par&#233;nquima pulmonar&#44; caracterizada por un incremento de la cantidad de neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos CD8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha observado una relaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n local y la gravedad de la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo o la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Coincidiendo con estos resultados&#44; los mediadores de la inflamaci&#243;n pulmonar&#44; como la IL-6 y la IL-8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;113</span></a>&#44; y las c&#233;lulas inflamatorias&#44; como los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y los neutr&#243;filos&#44; se han relacionado con la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;80&#44;81</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha observado una aceleraci&#243;n en la disminuci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de IL-6 y de leucocitos en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han detectado diversos marcadores de inflamaci&#243;n y de estr&#233;s oxidativo en el aire exhalado de pacientes con EPOC&#44; tales como isoprostanos&#44; leucotrienos&#44; citocinas&#44; productos de la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica y otros marcadores de estr&#233;s oxidativo y nitrosativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46; La presencia de esosin&#243;filos en el esputo de pacientes con EPOC se ha relacionado con la hiperreactividad bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#44; la respuesta a per&#237;odos cortos de tratamiento con esteroides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a> y la presencia de enfisema medido por TACAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46; Otros marcadores de inflamaci&#243;n relacionados con el enfisema son las metaloproteinasas de la matriz-9 y la raz&#243;n entre &#233;stas y el inhibidor tisular de las metaloproteinasas-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib119"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Asimismo&#44; el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas se ha relacionado con la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo y podr&#237;a ser potencialmente importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; En pacientes con EPOC&#44; el estr&#233;s oxidativo pulmonar se ha relacionado con la hipersecreci&#243;n mucosa&#44; la prote&#243;lisis y la inflamaci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se considera que la inflamaci&#243;n pulmonar que se observa en la EPOC se extiende a otros territorios titulares m&#225;s all&#225; de los pulmones hasta convertirse en sist&#233;mica&#46; En comparaci&#243;n con los grupos de control&#44; los pacientes con EPOC presentan concentraciones s&#233;ricas m&#225;s elevadas de leucocitos y un incremento de los valores de biomarcadores como citocinas proinflamatorias &#40;IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; TNF-&#945;&#41;&#44; fibrin&#243;geno y prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib120"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; Asimismo&#44; en dichos pacientes la PCR &#8212;un marcador de la inflamaci&#243;n sist&#233;mica aguda&#8212; se ha relacionado con la funci&#243;n pulmonar y el estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; la respuesta a la prueba de la marcha y la presi&#243;n arterial de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#44; los trastornos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; de manera que&#44; en combinaci&#243;n con la presencia de s&#237;ntomas&#44; podr&#237;a resultar &#250;til en el diagn&#243;stico de las reagudizaci&#243;nes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46; La PCR result&#243; ser un predictor potente e independiente de ingresos hospitalarios por EPOC y de mortalidad en una cohorte de base poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha observado que sus concentraciones disminuyen tras la administraci&#243;n de corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> o pravastatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en un estudio prospectivo de pacientes con EPOC se ha demostrado que el fibrin&#243;geno&#44; pero no otros biomarcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; entre los que se incluye la PCR&#44; est&#225; asociado de forma independiente con las reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib123"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Con las nuevas tecnolog&#237;as de micromatrices se han incrementado considerablemente las posibilidades de examinar un amplio n&#250;mero de biomarcadores en un mismo estudio&#46; Siguiendo este enfoque&#44; en un estudio reciente se han analizado 143 biomarcadores de diferente naturaleza &#40;quimioatrayentes&#44; de inflamaci&#243;n&#44; de destrucci&#243;n y reparaci&#243;n de tejidos&#41; en muestras de suero de pacientes con EPOC y de controles&#44; y en 24 de ellos se observaron relaciones con el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la respuesta a la prueba de la marcha de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; la DLCO&#44; el &#237;ndice BODE y las reagudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos sist&#233;micos de la EPOC&#58; estado nutricional&#44; m&#250;sculos esquel&#233;ticos&#44; capacidad de ejercicio f&#237;sico y trastornos cardiovasculares</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente los efectos sist&#233;micos de la EPOC han sido objeto de un creciente inter&#233;s por parte de los investigadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;82</span></a>&#46; Algunos autores postulan que un manejo adecuado de la EPOC implicar&#237;a contemplarla como una enfermedad de m&#250;ltiples componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#44; y se ha planteado la hip&#243;tesis de que son las citocinas proinflamatorias las que llevan la EPOC m&#225;s all&#225; de los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se describen algunos de los que podr&#237;an considerarse componentes extrapulmonares de la EPOC&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estado nutricional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han observado anomal&#237;as nutricionales en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;75</span></a>&#46; La manifestaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s evidente de estas anomal&#237;as nutricionales es la p&#233;rdida de peso no atribuible a otras causas&#44; que es particularmente prevalente &#40;aproximadamente un 50&#37;&#41; en pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n se ha observado en un 25&#37; de los pacientes con enfermedad leve-moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su frecuencia puede variar entre &#225;reas geogr&#225;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Es interesante la asociaci&#243;n existente entre concentraciones m&#225;s elevadas de TNF-&#945; en sangre y la p&#233;rdida de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; El adelgazamiento se ha relacionado con una menor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;126</span></a>&#44; asociaci&#243;n que puede revertirse con suplementos nutricionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; La estratificaci&#243;n de la masa corporal en masa grasa y masa libre de grasa es importante para el pron&#243;stico&#44; como se ha resaltado recientemente&#44; debido a su asociaci&#243;n con la gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib127"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#250;sculos esquel&#233;ticos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un importante componente sist&#233;mico de la EPOC es la disfunci&#243;n de los m&#250;sculos esquel&#233;ticos&#46; Los m&#250;sculos respiratorios sufren una p&#233;rdida de fuerza y resistencia a pesar de las diversas respuestas adaptativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib128"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46; En los m&#250;sculos perif&#233;ricos&#44; especialmente en las extremidades inferiores&#44; la p&#233;rdida de masa muscular y las anomal&#237;as en el metabolismo muscular resultan incluso m&#225;s patentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib129"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46; En los pacientes con EPOC&#44; los m&#250;sculos alterados pueden presentar un incremento de los valores de c&#233;lulas y mol&#233;culas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#44; as&#237; como de marcadores del estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib130"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46; Las anomal&#237;as musculares se han asociado a una disminuci&#243;n de la actividad f&#237;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib131"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a> y de la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#44; as&#237; como a un incremento del uso de los servicios sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>&#44; pero no al grado de limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib134"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Capacidad de ejercicio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n de la capacidad de ejercicio es una consecuencia grave de la EPOC debida a factores como la dificultad de ventilaci&#243;n &#40;hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica&#41;&#44; las anomal&#237;as en el intercambio de gases&#44; la disminuci&#243;n del gasto card&#237;aco&#44; las alteraciones de la musculatura respiratoria y sist&#233;mica&#44; y los trastornos nutricionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib135"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46; Aunque cuando se compara a los pacientes con EPOC con controles sanos la disnea y la fatiga en las extremidades inferiores parecen ser las principales causas de la limitaci&#243;n de la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#44; en los pacientes con EPOC grave son la fuerza muscular y la funci&#243;n pulmonar las variables que m&#225;s se correlacionan con la capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib136"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>&#46; La importancia de la capacidad de ejercicio como rasgo fenot&#237;pico de la EPOC radica en su asociaci&#243;n independiente con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;137</span></a>&#44; y dicha asociaci&#243;n es m&#225;s estrecha que la correspondiente al consumo m&#225;ximo de ox&#237;geno medido durante el esfuerzo m&#225;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En un estudio prospectivo de pacientes con EPOC&#44; la disminuci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> se asoci&#243; a un peor resultado en las pruebas de rendimiento f&#237;sico y una menor distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib138"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos cardiovasculares</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha postulado que la EPOC por s&#237; sola constituye un factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad cardiovasculares&#46; Por cada disminuci&#243;n de un 10&#37; del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la mortalidad cardiovascular aumenta un 28&#37; y los acontecimientos coronarios no mortales casi un 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#44; y se ha planteado la hip&#243;tesis de que este incremento del riesgo cardiovascular puede deberse a la inflamaci&#243;n sist&#233;mica de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en un amplio ensayo aleatorizado de pacientes con insuficiencia card&#237;aca&#44; los par&#225;metros ecocardiogr&#225;ficos fueron similares en los pacientes con y sin EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib139"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#46; La hipertensi&#243;n pulmonar moderada no es infrecuente en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib140"><span class="elsevierStyleSup">140</span></a>&#44; y hallazgos recientes respaldan la hip&#243;tesis de que puede ser la consecuencia de la remodelaci&#243;n pulmonar vascular o de los da&#241;os inducidos por el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib141"><span class="elsevierStyleSup">141</span></a>&#44; m&#225;s que de la hipoxemia inducida por el ejercicio o durante el sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib142"><span class="elsevierStyleSup">142&#44;143</span></a>&#46; La importancia de evaluar la hipertensi&#243;n pulmonar en los pacientes con EPOC sigue siendo poco clara&#44; a pesar de que aqu&#233;lla se relaciona de forma independiente con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;144</span></a> y con los ingresos hospitalarios por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Otras anomal&#237;as cardiovasculares poco estudiadas en el contexto de la EPOC&#44; como la disfunci&#243;n ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib145"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a> y la hipertensi&#243;n arterial&#44; no se comprenden del todo en el contexto de la EPOC&#44; pero podr&#237;an tener una influencia relevante en la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; No obstante&#44; la EPOC no result&#243; ser un predictor de mortalidad en un estudio de pacientes con insuficiencia card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib146"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras enfermedades</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib147"><span class="elsevierStyleSup">147&#44;148</span></a>&#44; la enfermedad de Crohn&#44; la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib149"><span class="elsevierStyleSup">149</span></a> y la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib150"><span class="elsevierStyleSup">150&#44;151</span></a> tambi&#233;n se han relacionado con la EPOC&#46; Por ejemplo&#44; la anemia se ha asociado a una mayor utilizaci&#243;n de servicios sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib152"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#44; a un grado mayor de disnea y a una menor distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib153"><span class="elsevierStyleSup">153</span></a>&#46; Igualmente se ha observado que la depresi&#243;n es m&#225;s prevalente en pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib154"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a> que en controles&#44; y que su presencia se asocia a un peor estado de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib155"><span class="elsevierStyleSup">155</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha puesto de manifiesto que la comorbilidad disminuye la respuesta a la rehabilitaci&#243;n respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib156"><span class="elsevierStyleSup">156</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de estas enfermedades no se dispone de evidencia suficiente para determinar si la asociaci&#243;n con la EPOC se corresponde a la distribuci&#243;n conjunta que cabe esperar en una poblaci&#243;n de edad avanzada&#44; a fenotipos interrelacionados debido a mecanismos fisiopatol&#243;gicos comunes y&#47;o al resultado de los determinantes medioambientales compartidos&#46;</p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conocer la heterogeneidad fenot&#237;pica en la EPOC&#58; un enfoque cl&#237;nico-epidemiol&#243;gico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han analizado la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC utilizando t&#233;cnicas estad&#237;sticas descriptivas como el an&#225;lisis de clusters y el an&#225;lisis factorial&#46; Estos enfoques agrupan diferentes variables correlacionadas entre s&#237; en unos pocos factores estad&#237;sticamente independientes y conceptualmente relevantes&#46; De hecho&#44; este enfoque se ha utilizado a menudo para explorar las dimensiones subyacentes a la fisiopatolog&#237;a de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib157"><span class="elsevierStyleSup">157&#8211;162</span></a>&#46; Varios de estos estudios han identificado como m&#237;nimo 3 factores independientes y relevantes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la capacidad de ejercicio y el grado de disnea&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> el volumen pulmonar &#40;hiperinsuflaci&#243;n y retenci&#243;n de aire&#41;&#44; que en conjunto explican m&#225;s de un 60&#37; de la variancia total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib156"><span class="elsevierStyleSup">156&#8211;159</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un estudio que incluy&#243; en el an&#225;lisis factores como la inflamaci&#243;n y la reversibilidad de la obstrucci&#243;n bronquial se obtuvo un patr&#243;n diferente&#44; con estos 3 factores&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo y alteraci&#243;n de los vol&#250;menes pulmonares&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> reversibilidad de la obstrucci&#243;n bronquial&#44; aumento de la inmunoglobulina E y disminuci&#243;n de la DLCO&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> aumento del &#243;xido n&#237;trico exhalado y de los neutr&#243;filos y eosin&#243;filos en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib161"><span class="elsevierStyleSup">161</span></a>&#46; Una de las limitaciones m&#225;s importantes de estos estudios es que la mayor&#237;a se llev&#243; a cabo en un n&#250;mero reducido y no representativo de pacientes&#44; e incluyeron un n&#250;mero limitado de variables y dimensiones de la EPOC&#46; Adem&#225;s&#44; parte de la variabilidad descrita podr&#237;a no estar relacionada con la heterogeneidad de la enfermedad en s&#237; misma&#44; sino m&#225;s bien con el hecho de que los pacientes se encontraban en diferentes etapas de la evoluci&#243;n natural de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib163"><span class="elsevierStyleSup">163</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez que la heterogeneidad fenot&#237;pica se ha sintetizado en una serie de grupos de variables que proporcionan informaci&#243;n diferente e independiente sobre el fenotipo de la EPOC&#44; el paso siguiente consiste en evaluar la relaci&#243;n entre los grupos fenot&#237;picos independientes y las manifestaciones de la enfermedad&#44; de manera que pueda valorarse su relevancia cl&#237;nica y sanitaria&#46; A pesar de que la bibliograf&#237;a disponible muestra que muchos rasgos fenot&#237;picos est&#225;n relacionados con la manifestaci&#243;n de la enfermedad&#44; es decir&#44; que las medidas de estado de salud en pacientes con EPOC est&#225;n relacionadas con la mortalidad relativa a la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; estos estudios se han basado en un n&#250;mero limitado de rasgos fenot&#237;picos&#44; generalmente marcadores diferentes de la misma dimensi&#243;n fenot&#237;pica&#46; Una de las pocas excepciones es la evaluaci&#243;n del valor pron&#243;stico de un &#237;ndice multidimensional de la gravedad de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib164"><span class="elsevierStyleSup">164</span></a>&#44; el &#237;ndice BODE&#44; que ha demostrado ser mejor predictor de la mortalidad total y por causas respiratorias&#44; que la estratificaci&#243;n basada en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los estudios sobre la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC incluidos en esta revisi&#243;n suponen una importante contribuci&#243;n&#44; la mayor&#237;a de ellos incluy&#243; s&#243;lo un n&#250;mero limitado de rasgos fenot&#237;picos&#46; En nuestra revisi&#243;n hemos identificado 26 rasgos fenot&#237;picos&#44; que se han agrupado en 6 dimensiones y que han proporcionado informaci&#243;n sobre las interrelaciones entre dichos rasgos y sobre su relaci&#243;n con diversos resultados cl&#237;nicos importantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Esta informaci&#243;n puede resultar &#250;til tanto para integrar los estudios disponibles como para dise&#241;ar futuras investigaciones&#46; Esta revisi&#243;n se ha realizado como parte del estudio PAC-COPD&#44; que ha incluido a una cohorte inicial de 342 pacientes procedentes de 9 hospitales y seleccionados tras su primer ingreso hospitalario por una exacerbaci&#243;n aguda de la EPOC&#44; y ha procedido a su seguimiento&#46; La extensa evaluaci&#243;n fenot&#237;pica que se llevar&#225; a cabo en dichos pacientes&#44; junto con la informaci&#243;n de los ingresos hospitalarios previos y la mortalidad&#44; deber&#225; permitir que se avance en el conocimiento sobre la heterogeneidad fenot&#237;pica de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n tiene diversas limitaciones que deben tenerse en cuenta&#46; No se basa en una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura m&#233;dica&#44; puesto que hemos dado por sentado que la gama de intereses de investigaci&#243;n de los autores era lo suficientemente amplia para abarcar las diferentes dimensiones fenot&#237;picas de la EPOC&#46; Aunque es posible que no se hayan incluido algunos estudios&#44; es poco probable que esto afecte seriamente al conjunto de rasgos y dimensiones fenot&#237;picas que hemos planteado&#46; Un aspecto m&#225;s problem&#225;tico hace referencia a la validez interna de los estudios incluidos&#46; Cuando ha sido posible&#44; hemos seleccionado estudios de dise&#241;o longitudinal &#40;o transversal de ser apropiado&#41; con muestras de tama&#241;o suficiente&#46; No obstante&#44; a menudo la &#250;nica informaci&#243;n disponible procede de estudios cl&#237;nicos con muestras peque&#241;as que presentan sesgos de selecci&#243;n potencialmente importantes&#46; Por lo tanto&#44; es posible que en algunos aspectos las conclusiones a las que hemos llegado sobre las relaciones entre rasgos fenot&#237;picos se hayan basado en resultados sesgados&#46; Por &#250;ltimo&#44; esta revisi&#243;n se ha centrado exclusivamente en el fenotipo de la EPOC&#44; ya que consideramos que &#233;ste es el primer paso necesario para la investigaci&#243;n de la heterogeneidad fenot&#237;pica&#46; No obstante&#44; deben tenerse en cuenta otros enfoques&#44; en concreto&#44; la investigaci&#243;n sistem&#225;tica de los mecanismos gen&#233;ticos que intervienen en la expresi&#243;n de los rasgos fenot&#237;picos de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib165"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; Si bien hay pocas dudas de que el conocimiento de los mecanismos gen&#233;ticos permitir&#225; identificar algunas variantes de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib166"><span class="elsevierStyleSup">166&#44;167</span></a>&#44; el empleo de los enfoques gen&#233;ticos para entender la complejidad del fenotipo de la EPOC requiere un esfuerzo multidisciplinario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib168"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a>&#46; Nuevos enfoques&#44; entre los que figuran la exploraci&#243;n extensa del genoma y modelos animales con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib169"><span class="elsevierStyleSup">169</span></a>&#44; as&#237; como estudios de prote&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib170"><span class="elsevierStyleSup">170</span></a>&#44; que cada vez son m&#225;s viables&#44; posiblemente contribuir&#225;n a desentra&#241;ar la heterogeneidad gen&#233;tica de esta enfermedad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Miembros del Grupo de Trabajo sobre la Caracterizaci&#243;n Fenot&#237;pica y Evoluci&#243;n de la EPOC &#40;PAC-COPD&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Centro de Investigaci&#243;n en Epidemiolog&#237;a Ambiental &#40;CREAL&#41;&#44; Institut Municipal d&#8217;Investigaci&#243; M&#232;dica &#40;IMIM&#41;&#44; Barcelona&#58; Josep M&#46; Ant&#243; &#40;investigador principal&#41;&#44; Judith Garcia-Aymerich &#40;coordinadora de proyecto&#41;&#44; Marta Benet&#44; Jordi de Batlle&#59; Hospital del Mar-IMIM&#44; Barcelona&#58; Joaquim Gea &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Eva Balcells&#44; &#192;ngel Gayete&#44; Mauricio Orozco-Levi&#59; Hospital Cl&#237;nic-Institut d&#8217;Investigacions Biom&#232;diques August Pi i Sunyer &#40;IDIBAPS&#41;&#44; Barcelona&#58; Joan Albert Barber&#224; &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Federico P&#46; G&#243;mez&#44; Carles Par&#233;&#44; Josep Roca&#44; Robert Rodr&#237;guez-Roisin&#59; Hospital General Universitari Vall d&#8217;Hebron&#44; Barcelona&#58; Jaume Ferrer &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Esther Pallissa&#44; Esther Rodr&#237;guez&#59; Hospital de la Santa Creu i Sant Pau&#44; Barcelona&#58; Pere Casan &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Rosa G&#252;ell&#44; Ana Gim&#233;nez&#59; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol&#44; Badalona&#58; Eduard Mons&#243; &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Alicia Mar&#237;n&#44; Josep Morera&#59; Hospital Universitario de Bellvitge&#44; L&#8217;Hospitalet de Llobregat&#58; Eva Farrero &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Joan Escarrabill&#59; Hospital de Sabadell&#44; Corporaci&#243; Parc Taul&#237;&#44; Institut Universitari Parc Taul&#237; &#40;Universitat Aut&#242;noma de Barcelona&#41;&#44; Sabadell&#58; Antoni Ferrer &#40;coordinador del centro&#41;&#59; Hospital Universitari Son Dureta&#44; Palma de Mallorca&#58; Jaume Sauleda &#40;coordinador del centro&#41;&#44; &#192;lvar G&#46;N&#46; Agust&#237;&#59; Hospital de Cruces&#44; Barakaldo&#58; Juan Bautista G&#225;ldiz &#40;coordinador del centro&#41;&#44; Lorena L&#243;pez&#59; Hospital General Universitari&#44; Valencia&#58; Jos&#233; Belda&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo realizado para esta publicaci&#243;n estuvo parcialmente subvencionado por el Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;FISPI020541&#41;&#44; del Ministerio de Salud de Espa&#241;a&#59; la Agencia de Evaluaci&#243;n de Tecnolog&#237;a e Investigaciones M&#233;dicas &#40;AATRM035&#47;20&#47;02&#41;&#44; de la Generalitat de Catalunya&#59; la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR2002&#47;137&#41;&#59; la Fundaci&#243; Catalana de Pneumologia &#40;FUCAP2003&#44; Beca Mari&#224; Rav&#224;&#41;&#59; la Red Respira &#40;RTICC03&#47;11&#41;&#59; la Red RCESP&#40;RTICC03&#47;09&#41;&#59; el Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;PI052486 y PI052302&#41;&#59; la Fundaci&#243; La Marat&#243; de TV3 &#40;n&#46;&#37; o041110&#41;&#59; el DURSI &#40;2005SGR00392&#41;&#44; as&#237; como por una subvenci&#243;n educativa ilimitada de Novartis Farmac&#233;utica&#44; Espa&#241;a&#46; J&#46; Garcia-Aymerich cuenta con un contrato de investigaci&#243;n del Instituto de Salud Carlos III &#40;CP05&#47;00118&#41;&#44; Ministerio de Salud&#44; Espa&#241;a&#46; Los patrocinadores no han contribuido en el contenido del presente informe ni han participado en la decisi&#243;n de c&#243;mo presentarlo para su publicaci&#243;n&#46; El CIBER de Epidemiolog&#237;a y Salud P&#250;blica es una iniciativa y est&#225; financiado por el Instituto de Salud Carlos III&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exacerbaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exacerbaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anomal&#237;as de la funci&#243;n respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Capacidad inspiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Intercambio de gases&#58; PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; PaCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; DCLO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alteraciones estructurales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfisema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bronquitis cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bronquiolitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bronquiectasia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n local y sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n local&#58; marcadores inflamatorios o c&#233;lulas en el esputo o tejido pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#58; marcadores inflamatorios o c&#233;lulas en la sangre o suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prote&#243;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Remodelaci&#243;n vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Efectos sist&#233;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#250;sculos estriados &#40;respiratorios y perif&#233;ricos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2008.10.001

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