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en las que parece que el 10&#37; de los pacientes presenta el 90&#37; de las infecciones respiratorias&#44; o en los hospitales&#44; donde algunos episodios de neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#44; en sujetos previamente sanos&#44; tienen un curso fulminante a pesar de recibir tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#44; mientras que otros muchos casos se curan espont&#225;neamente en su domicilio<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; la pregunta es&#58; &#191;por qu&#233; algunos individuos presentan m&#225;s infecciones que otros&#63;&#59; o&#44; dicho de otra forma&#44; &#191;hasta qu&#233; punto nuestra configuraci&#243;n gen&#233;tica determina las diferentes maneras que tenemos de responder frente a una misma infecci&#243;n&#63; Sin duda existen muchos factores potencialmente implicados en la susceptibilidad y en la respuesta a la infecci&#243;n&#44; como el estado de salud previo del paciente&#44; su situaci&#243;n inmunol&#243;gica &#40;inmunidad adquirida&#41; o la distinta virulencia del microorganismo implicado&#46; Pero&#44; sobre la base de las observaciones previas que se han comentado&#44; no es descabellado pensar que exista tambi&#233;n un componente gen&#233;tico que determine las diferencias en la respuesta defensiva frente a la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Sin embargo&#44; si se revisan las historias de los pacientes ingresados en nuestros hospitales&#44; raramente se encontrar&#225; informaci&#243;n acerca de la historia familiar de infecciones&#44; ni siquiera en los pacientes ingresados por un cuadro infeccioso grave&#44; y esto a pesar de contar con s&#243;lidas evidencias que respaldan la importancia del factor gen&#233;tico en estas enfermedades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Justificaci&#243;n de los estudios gen&#233;ticos en infecciones</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios realizados en modelos animales&#44; en grupos raciales&#44; en familias&#44; en gemelos y en hijos adoptivos han presentado pruebas concluyentes de la importancia de la gen&#233;tica en las infecciones graves<span class="elsevierStyleSup">3-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La susceptibilidad a ciertos pat&#243;genos se ha identificado en ratones carentes de determinados genes&#46; As&#237;&#44; los ratones <span class="elsevierStyleItalic"> knock-out</span> para el gen del interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; y su receptor &#40;IFN-&#947;R<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IFN-&#947;R<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; para el gen del receptor de la interleucina &#40;IL&#41; 12 o para el de STAT-1 &#40;transductor de se&#241;al y activador de la transcripci&#243;n&#41; son extremadamente susceptibles a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#46; Estos animales desarrollan una infecci&#243;n diseminada letal&#44; lo que demuestra la importancia de las mol&#233;culas que participan en la regulaci&#243;n de los macr&#243;fagos en la defensa frente a pat&#243;genos intracelulares<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; Posteriormente se han descrito los equivalentes humanos de estos ratones en algunos casos familiares excepcionales<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>&#59; de esta forma&#44; se ha confirmado la validez del uso de modelos murinos <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para identificar las v&#237;as clave que controlan la predisposici&#243;n a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en gemelos postulan que los efectos de los factores ambientales son similares para ambos hermanos&#44; y atribuyen cualquier diferencia respecto a la susceptibilidad o la gravedad de una enfermedad infecciosa a la influencia gen&#233;tica&#46; En este sentido&#44; el estudio brit&#225;nico Prophit<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; llevado a cabo entre 1933 y 1944&#44; demuestra tasas mucho m&#225;s elevadas de concordancia para tuberculosis en los gemelos monocigotos que en los dicigotos&#46; Los estudios en gemelos han mostrado resultados similares para otras enfermedades infecciosas como la lepra&#44; la persistencia del virus de la hepatitis B&#44; el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; la poliomielitis&#44; la malaria e incluso la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se puede evaluar la importancia de la gen&#233;tica del hu&#233;sped en las infecciones&#44; al margen de los efectos ambientales&#44; mediante estudios en ni&#241;os adoptados&#46; Sorensen et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> publicaron un estudio sobre las causas de muerte prematura en 1&#46;000 familias con ni&#241;os adoptados a edad temprana&#46; Estos investigadores comprobaron que&#44; si los padres biol&#243;gicos de estos ni&#241;os hab&#237;an fallecido por una infecci&#243;n antes de los 50 a&#241;os de edad&#44; su hijo ten&#237;a un riesgo relativo de morir por infecci&#243;n de 5&#44;81&#59; por el contrario&#44; el fallecimiento de los padres adoptivos por una infecci&#243;n no confer&#237;a un mayor riesgo al hijo adoptado de fallecer por esta causa&#46; Tambi&#233;n observaron que un padre biol&#243;gico fallecido por una neoplasia no implicaba para el hijo un mayor riesgo de morir por este motivo&#44; mientras que si el padre adoptivo mor&#237;a por c&#225;ncer el hijo ten&#237;a un riesgo 5&#44;16 veces mayor de morir tambi&#233;n por una neoplasia&#46; Por tanto&#44; la susceptibilidad y la respuesta a la infecci&#243;n parecen tener una influencia gen&#233;tica sorprendentemente importante&#44; mientras que el desarrollo de c&#225;ncer tiene una acentuada influencia ambiental&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Algunos conceptos previos</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio del genoma humano &#40;GH&#41; ha proporcionado un punto de partida para el an&#225;lisis sistem&#225;tico de la diversidad g&#233;nica en el ser humano&#46; El GH completo est&#225; formado por unas 3&#44;1 gigabases&#44; pero se desconoce el n&#250;mero exacto de genes que contiene&#46; Las &#250;ltimas estimaciones establecen esta cifra en torno a los 20&#46;000 o 25&#46;000 genes &#40;una cuarta parte de lo que algunos investigadores hab&#237;an calculado&#41;&#44; si bien s&#243;lo la mitad tiene un patr&#243;n de secuencia de bases que indica una posible funci&#243;n&#46; Una de las caracter&#237;sticas del GH con relevancia m&#233;dica y social es que&#44; como promedio&#44; 2 individuos no relacionados gen&#233;ticamente comparten m&#225;s del 99&#37; de sus secuencias de ADN&#46; Sin embargo&#44; dado que existen m&#225;s de 3&#46;000 millones de pares de bases en el GH&#44; la secuencia de ADN de 2 personas difiere&#44; a pesar de todo&#44; en varios millones de bases&#46; A estas variantes nos referimos habitualmente con la denominaci&#243;n de &#34;polimorfismos&#34;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo gen&#233;tico es&#44; por tanto&#44; una regi&#243;n del genoma que var&#237;a entre los individuos de una poblaci&#243;n&#46; Esta variante al&#233;lica debe afectar a una porci&#243;n significativa de la poblaci&#243;n normal&#44; generalmente a m&#225;s del 1&#37; &#40;lo que excluye las mutaciones espont&#225;neas que pueden ocurrir&#44; y extenderse a la descendencia&#44; en el seno de una familia&#41;&#44; y puede tratarse de la sustituci&#243;n de un solo nucle&#243;tido o afectar al n&#250;mero de secuencias cortas repetitivas &#40;microsat&#233;lites&#41; de nucle&#243;tidos que constituyen m&#225;s del 50&#37; del GH&#46; En definitiva&#44; es una mutaci&#243;n estable que se mantiene en la poblaci&#243;n en un porcentaje significativo&#46; Particularmente importantes son los llamados &#34;polimorfismos de un solo nucle&#243;tido&#34; &#40;SNP&#41;&#46; Los SNP son la forma m&#225;s importante y frecuente de variaci&#243;n en el GH y la mayor&#237;a de las diferencias gen&#233;ticas entre individuos son de este tipo&#46; La diferencia puede radicar en la sustituci&#243;n&#44; la inserci&#243;n o la deleci&#243;n de una base&#46; Se cree que hay aproximadamente 10 millones de estos polimorfismos en la especie humana&#44; lo que significa que unas 10 millones de posiciones a lo largo del genoma &#40;cada 300-500 nucle&#243;tidos&#41; tienen variaciones frecuentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Llegado este punto&#44; es importante se&#241;alar que los SNP que determinan un cambio de amino&#225;cido en la prote&#237;na que codifica el gen son los menos frecuentes&#44; seguidos de los que tambi&#233;n se sit&#250;an en la zona de codificaci&#243;n del gen pero no determinan ning&#250;n cambio en la estructura de amino&#225;cidos de la prote&#237;na codificada&#46; Los SNP m&#225;s frecuentes son los situados en la regi&#243;n promotora del gen &#40;secuencia de ADN donde se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripci&#243;n&#41;&#44; que pueden condicionar el nivel de producci&#243;n de una prote&#237;na&#44; y sobre todo los que se ubican en los intrones &#40;la secuencia no codificante que interrumpe los exones de un gen&#41;&#46; Se puede deducir&#44; por consiguiente&#44; que s&#243;lo una proporci&#243;n relativamente peque&#241;a de los SNP son funcionalmente relevantes&#44; aunque todos tienen un valor potencial muy interesante como marcadores gen&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se est&#225; investigando intensamente&#44; tanto en el sector acad&#233;mico como en el comercial&#44; para catalogar y relacionar estas variaciones genot&#237;picas espec&#237;ficas con variaciones fenot&#237;picas relevantes para la salud<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Predisposici&#243;n gen&#233;tica a la infecci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defectos de un solo gen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en un gen en particular tienen un efecto tan importante en el origen o en el desarrollo de algunas enfermedades que nos referimos a ellas como las causantes del trastorno&#46; En estas circunstancias&#44; la mutaci&#243;n en un solo gen es a la vez una condici&#243;n necesaria y suficiente para producir el fenotipo cl&#237;nico y provocar la enfermedad&#46; Los patrones de herencia en estos trastornos &#40;conocidos como trastornos mendelianos por seguir las leyes de la herencia de Mendel&#41; suelen ser sencillos&#58; autos&#243;mico --dominante o recesivo--o ligado al cromosoma X&#46; M&#225;s recientemente se han descrito otros mecanismos de herencia monog&#233;nica&#44; como la herencia mitocondrial&#44; la impresi&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> &#40;los efectos de ciertos genes dependen de si se heredan a trav&#233;s de la madre o del padre&#41;&#44; o la disom&#237;a uniparental &#40;ambos miembros de un par de cromosomas proceden de uno de los padres&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Se trata de genes con gran penetrancia --la cuantificaci&#243;n del efecto que un alelo o genotipo determinado causa sobre el fenotipo--&#44; por lo que la probabilidad de que una persona portadora de una mutaci&#243;n g&#233;nica concreta tenga un fenotipo alterado es alta y condiciona una relaci&#243;n de casi 1&#58;1 entre genotipo y fenotipo&#46; En las enfermedades monog&#233;nicas generalmente es posible rastrear el gen mediante an&#225;lisis de ligamiento&#44; con el que se compara la segregaci&#243;n de la enfermedad con la segregaci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos en familias con varios miembros afectados &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conjunto&#44; se han identificado alrededor de 100 mutaciones monog&#233;nicas importantes y poco frecuentes &#40;en algunos casos no se puede hablar de polimorfismos en sentido estricto&#41; que determinan variaciones en el sistema inmunitario y condicionan su capacidad para responder eficazmente a las infecciones&#46; Se asocian con mucha frecuencia a infecciones bacterianas recurrentes&#44; que suelen detectarse en la infancia<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; No obstante&#44; incluso una mutaci&#243;n en un solo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> puede originar fenotipos de la enfermedad de muy distinta gravedad&#46; La fibrosis qu&#237;stica es un conocido ejemplo de rasgo monog&#233;nico&#44; con m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones identificadas en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu&#237;stica&#46; Cada una de estas mutaciones puede ser responsable del desarrollo de signos de la enfermedad&#44; aunque dentro de este fenotipo existe una gran variaci&#243;n en t&#233;rminos de gravedad y pron&#243;stico para los distintos genotipos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tambi&#233;n puede suceder que mutaciones en diferentes genes provoquen s&#237;ndromes cl&#237;nicos semejantes si lo que se altera es una v&#237;a com&#250;n de los mecanismos defensivos&#46; Por &#250;ltimo&#44; las mutaciones en un solo gen tambi&#233;n pueden conferir resistencia&#44; generalmente parcial&#44; frente a infecciones espec&#237;ficas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium falciparum</span> constituye un ejemplo cl&#225;sico en este sentido&#46; Este par&#225;sito ha condicionado la selecci&#243;n de una serie de variantes gen&#233;ticas que confieren protecci&#243;n parcial frente a las formas m&#225;s graves de la malaria&#44; aunque a un coste biol&#243;gico significativo&#44; que incluye el desarrollo de hemoglobina S &#40;anemia de c&#233;lulas falciformes&#41; o el d&#233;ficit de glusosa-6-fosfato deshidrogenasa&#46; Ambas entidades protegen frente al desarrollo de formas graves de paludismo&#44; lo que probablemente explica su alta prevalencia en el &#193;frica subsahariana&#44; zona end&#233;mica de malaria<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este ejemplo proporciona una evidencia del gran impacto evolutivo que pueden tener las enfermedades infecciosas relevantes e indica que muchos factores gen&#233;ticos predisponentes para enfermedades comunes han podido ser seleccionados por su papel protector frente a las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos de un solo gen&#44; adem&#225;s de la relevancia que tienen para la familia afectada&#44; proporcionan informaci&#243;n valiosa sobre las bases moleculares y celulares de la inmunidad del hu&#233;sped frente a diferentes pat&#243;genos&#46; Hace unos a&#241;os se describieron&#44; en varios ni&#241;os del mismo pueblo de la isla de Malta&#44; infecciones micobacterianas at&#237;picas de pron&#243;stico fatal&#46; En un primer an&#225;lisis no se encontr&#243; ninguna inmunodeficiencia de las cl&#225;sicas&#44; pero una perseverante investigaci&#243;n cl&#237;nica revel&#243; finalmente que los ni&#241;os afectados eran homocigotos para una mutaci&#243;n que alteraba la cadena 1 del receptor del IFN-&#947;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Ahora se conoce que diferentes mutaciones en este y en otros genes relacionados predisponen a la infecci&#243;n por micobacterias y por <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> sp&#46; Algunas de estas mutaciones tienen un curso fatal&#44; y el fenotipo cl&#237;nico y su patr&#243;n de herencia dependen de la naturaleza concreta del defecto molecular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estos hallazgos muestran c&#243;mo el an&#225;lisis gen&#233;tico puede revelar algunos mecanismos clave de la defensa inmunitaria frente a pat&#243;genos espec&#237;ficos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defectos polig&#233;nicos</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los rasgos fenot&#237;picos de las enfermedades comunes est&#225;n determinados por muchos genes y carecen del patr&#243;n de herencia simple &#40;mendeliana&#41; que caracteriza a las enfermedades monog&#233;nicas&#46; Estas enfermedades&#44; complejas o polig&#233;nicas&#44; tienden a aparecer agregadas en familias&#44; pero no a segregarse seg&#250;n las leyes de Mendel&#44; y son el resultado de la combinaci&#243;n de distintos factores gen&#233;ticos y ambientales<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En este grupo figuran entidades tan frecuentes como la diabetes&#44; el asma&#44; la hipertensi&#243;n o la arteriosclerosis y&#44; naturalmente&#44; tambi&#233;n la susceptibilidad a la infecci&#243;n&#46; Como ya se ha mencionado&#44; estas enfermedades tienen un patr&#243;n de herencia complejo o no mendeliano y&#44; al contrario que las enfermedades monog&#233;nicas&#44; tienen baja heredabilidad&#46; Esto significa que no hay un factor gen&#233;tico &#250;nico responsable de la enfermedad&#44; sino que son numerosos genes --con efectos menos marcados&#44; m&#225;s sometidos a los efectos ambientales o a interacciones entre ellos-- los que determinan las manifestaciones de aqu&#233;lla&#46; La complejidad de las enfermedades comunes deriva del hecho de que la frecuencia con que el genotipo provoca una enfermedad es altamente variable&#44; lo que da lugar a un significativo solapamiento de distribuciones genot&#237;picas y a la ausencia de correspondencia 1&#58;1 entre genotipo y fenotipo &#40;baja penetrancia&#41;&#46; Hoy d&#237;a se piensa que la incidencia de cualquier enfermedad compleja depende de un equilibrio de riesgos&#46; Existe un equilibrio entre las variantes g&#233;nicas &#40;al&#233;licas&#41; con efectos positivos y negativos&#44; y entre factores ambientales con efectos positivos y negativos&#46; Cuando hay demasiados factores negativos presentes &#40;tanto gen&#233;ticos como ambientales&#41;&#44; se puede desarrollar la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No es sorprendente que muchos de los genes que controlan nuestra susceptibilidad a las enfermedades infecciosas codifiquen prote&#237;nas que funcionan en el sistema inmunitario&#46; Muchos de estos genes se encuentran en una porci&#243;n de ADN de unos 4 millones de pares de bases de longitud&#44; conocido como el complejo principal de histocompatibildad &#40;CPH&#41;&#44; localizado en el cromosoma 6 y que engloba unos 128 genes&#44; de los cuales el 40&#37; tiene una funci&#243;n inmunol&#243;gica&#46; Entre estos &#250;ltimos se encuentran los genes <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> &#40;ant&#237;geno leucocitario humano&#41;&#44; conocidos por esta denominaci&#243;n porque la mayor&#237;a de las prote&#237;nas que codifican se expresan en la superficie de los leucocitos&#46; Su funci&#243;n es la de presentar ant&#237;genos a los linfocitos T&#44; por lo que no es extra&#241;o que los genes <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> y las &#225;reas que los flanquean tengan una frecuencia de SNP mayor que ninguna otra parte del genoma &#40;hasta 20 veces superior&#41;&#44; como parte de la estrategia del hu&#233;sped para contrarrestar la diversidad antig&#233;nica de los microorganismos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Estos genes&#44; juntos con otros que influyen en la respuesta inflamatoria y que se localizan en la &#34;proximidad&#34; cromos&#243;mica --como los que codifican el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; diversas prote&#237;nas del complemento o las prote&#237;nas del shock t&#233;rmico o <span class="elsevierStyleItalic">heat shock proteins</span> &#40;HSP&#41;--&#44; son importantes candidatos a actuar como determinantes gen&#233;ticos de susceptibilidad a la sepsis&#46; Sus polimorfismos parecen asociarse con un aumento o disminuci&#243;n de la susceptibilidad a diversas enfermedades infecciosas&#44; como la malaria&#44; la tuberculosis&#44; la lepra&#44; la fiebre tifoidea&#44; la hepatitis o el s&#237;ndrome de la inmunodeficiencia adquirida &#40;sida&#41;&#44; entre otras<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Igualmente existen acumulaciones de otros genes fuera del CPH &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en los cromosomas 5&#44; 1 y 9&#41; que tambi&#233;n se relacionan potencialmente con la susceptibilidad a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Abordaje de los estudios gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen 2 estrategias generales para la identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> o genes que determinan susceptibilidad a una enfermedad&#58; el an&#225;lisis de ligamiento y los estudios de asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ligamiento es la asociaci&#243;n de genes o marcadores que se encuentran en un mismo cromosoma&#46; Dos alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> &#40;o un rasgo y un marcador&#41; est&#225;n ligados si se transmiten juntos dentro de un bloque&#46; Por ejemplo&#44; si los miembros de una familia afectados por un rasgo o una enfermedad que se hereda en la misma comparten tambi&#233;n un marcador gen&#233;tico&#44; se puede concluir que ambos &#40;gen causal y marcador&#41; est&#225;n f&#237;sicamente pr&#243;ximos&#46; El ligamiento es el primer paso para aislar el gen responsable de una enfermedad&#46; No presupone&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> hip&#243;tesis acerca del papel de un gen o genes espec&#237;ficos y s&#243;lo permite al investigador ubicarlo en un &#225;rea concreta del cromosoma &#40;mapeo mei&#243;tico o <span class="elsevierStyleItalic">positional cloning</span>&#41;&#46; El an&#225;lisis de ligamiento es una herramienta cl&#225;sica de la gen&#233;tica molecular y en &#233;l se emplean marcadores altamente polim&#243;rficos distribuidos por el genoma &#40;generalmente <span class="elsevierStyleItalic">short tandem repeats</span>&#44; STR&#41; para identificar regiones cromos&#243;micas que segregan con la susceptibilidad a la enfermedad dentro de una familia &#40;rastreos gen&#243;micos para ligamiento&#41;&#46; Es el m&#233;todo preferido para la identificaci&#243;n de genes que ejercen un efecto mayor en la susceptibilidad a una enfermedad&#44; pero es menos probable que tenga &#233;xito si esta susceptibilidad tiene varios determinantes gen&#233;ticos con efectos individuales peque&#241;os&#44; cuando no hay patrones de segregaci&#243;n familiar de la enfermedad y cuando existe una marcada y variable influencia ambiental&#46; &#201;ste es el caso de la mayor&#237;a de las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las evidencias sobre el papel gen&#233;tico en las infecciones procede de los estudios de asociaci&#243;n&#44; en los que se compara la incidencia de mutaciones espec&#237;ficas &#40;frecuencias al&#233;licas&#41; de genes que se sabe o se presume que tienen un papel patog&#233;nico en la enfermedad&#44; en una poblaci&#243;n afectada y en una poblaci&#243;n control&#46; Dado que al aumentar el n&#250;mero de alelos o de genes a estudio se incrementan las posibilidades de asociaciones debidas al azar&#44; los niveles de significaci&#243;n en estos an&#225;lisis deben corregirse&#44; lo que habitualmente se hace multiplicando el valor de p por el n&#250;mero de alelos&#46; A diferencia de los estudios de ligamiento&#44; no existe consenso sobre los criterios y umbrales de significaci&#243;n en los estudios de asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Generalmente se acepta que la reproducci&#243;n de los resultados por otros autores valida los hallazgos&#44; aunque siempre debe tenerse en cuenta que la falta de reproducibilidad de un estudio puede deberse a un fen&#243;meno biol&#243;gico inherente a la naturaleza de las enfermedades complejas&#44; donde la magnitud del efecto de una variante polim&#243;rfica sobre el fenotipo puede ser d&#233;bil y dependiente de las interacciones con otros genes &#40;epistasis&#41; o entre los genes y factores ambientales&#46; Un tama&#241;o de la muestra grande&#44; la ubicaci&#243;n del gen en una regi&#243;n de ligamiento significativo con la respuesta inflamatoria frente a la infecci&#243;n o la demostraci&#243;n de los efectos del polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o en modelos animales &#40;estudios funcionales&#41; aumentan las posibilidades de que los resultados obtenidos tengan significaci&#243;n biol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los requisitos que deben cumplir los estudios de casos y controles son b&#225;sicamente 4&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>  Las poblaciones deben ser &#233;tnicamente homog&#233;neas&#46; Un grupo &#233;tnico puede estar predispuesto a desarrollar una enfermedad por razones exclusivamente socioculturales&#46; En estas circunstancias&#44; una muestra aleatorizada de casos de la enfermedad contendr&#225; una proporci&#243;n de ese grupo &#233;tnico mayor que la que se encuentra en la poblaci&#243;n general y&#44; por tanto&#44; existe el riesgo de encontrar aparentes &#34;asociaciones gen&#233;ticas&#34; que pueden reflejar simplemente diferencias &#233;tnicas&#44; no la existencia de genes de susceptibilidad&#46; Este problema ha suscitado el inter&#233;s por realizar estudios de asociaci&#243;n intrafamiliares&#44; en los que se eval&#250;a la frecuencia de transmisi&#243;n de alelos espec&#237;ficos de un <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de padres heterocigotos a sus hijos afectados por la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transmisi&#243;n disequilibrium test</span>&#44; TDT&#41;&#46; Cada alelo deber&#237;a transmitirse&#44; por azar&#44; el 50&#37; de las veces&#44; pero si lo hace en una frecuencia significativamente mayor se infiere que este alelo en cuesti&#243;n debe estar ligado o en &#34;desequilibrio de ligamiento&#34; con el alelo responsable de la enfermedad o ser&#44; &#233;l mismo&#44; el causante del trastorno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> El polimorfismo del gen debe ser importante&#46; Es decir&#44; la mutaci&#243;n debe ser suficientemente frecuente para afectar a una porci&#243;n significativa de la poblaci&#243;n &#40;polimorfismos&#41; y sus efectos&#44; relevantes&#46; Como ya se ha mencionado&#44; la mayor&#237;a de los SNP no modifican la cantidad o la calidad del producto del gen&#44; por lo que se denominan &#34;silentes&#34; &#40;no cambia el amino&#225;cido a pesar de cambiar el nucle&#243;tido&#41; o &#34;conservadores&#34; &#40;aunque cambia el amino&#225;cido&#44; &#233;ste es sustituido por otro de estructura similar&#41;&#46; Por el contrario&#44; los polimorfismos son importantes cuando modifican la regulaci&#243;n del gen &#40;SNP del promotor o del potenciador&#41; o la estructura primaria del gen &#40;SNP de ex&#243;n&#41;&#46; Es preciso tener en cuenta adem&#225;s que&#44; aunque genes diferentes dentro de un mismo cromosoma pueden determinar la susceptibilidad a la infecci&#243;n de forma independiente&#44; tambi&#233;n puede suceder que la asociaci&#243;n observada entre un gen y una enfermedad s&#243;lo est&#233; reflejando lo que est&#225; sucediendo en un gen vecino&#46; Existen evidencias de que muchos alelos se segregan en bloque formando haplotipos&#46; Mientras que un SNP representa una variante de un solo nucle&#243;tido&#44; un haplotipo representa una secuencia de nucle&#243;tidos considerablemente m&#225;s larga que tiende a segregarse en bloque y dentro de la cual se localizan varios genes&#46; El Proyecto Internacional sobre Haplotipos se propone identificar los patrones de variaci&#243;n comunes en el GH&#44; lo que a su vez facilitar&#225; la selecci&#243;n de ciertos SNP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tag</span>-SNP&#41; que identifican de manera exclusiva ciertos haplotipos&#46; Se espera que los estudios de asociaci&#243;n utilizando estos <span class="elsevierStyleItalic"> tag</span>-SNP resulten m&#225;s econ&#243;micos y de an&#225;lisis m&#225;s sencillo<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> El producto del gen candidato deber&#237;a estar implicado en la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad&#46; Por lo tanto&#44; en los estudios de asociaci&#243;n debe proporcionarse informaci&#243;n acerca de la funcionalidad del gen y de qu&#233; forma se modifica en las variantes polim&#243;rficas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> La definici&#243;n del fenotipo&#46; &#201;ste es un aspecto clave en cualquier estudio gen&#233;tico cuyo objetivo sea detectar los genes de la enfermedad&#46; Por otra parte&#44; la evoluci&#243;n de &#233;sta debe ser lo suficientemente frecuente o lo bastante grave para permitir las comparaciones&#46; Esto puede ser relativamente f&#225;cil en algunas enfermedades&#44; pero es m&#225;s complicado de establecer en algunos cuadros infecciosos&#44; como las neumon&#237;as&#44; cuyas manifestaciones cl&#237;nicas&#44; evoluci&#243;n y etiolog&#237;a pueden ser muy variables&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de genes implicados en la respuesta defensiva innata frente a la infecci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema inmunitario innato constituye la primera l&#237;nea de defensa que impide la invasi&#243;n y diseminaci&#243;n de los pat&#243;genos durante las primeras horas posteriores a la infecci&#243;n&#46; Su eficiencia tambi&#233;n es trascendental para el desarrollo de la respuesta inmunol&#243;gica adquirida y de la memoria inmunol&#243;gica&#46; La protecci&#243;n inmediata frente a los microorganismos incluye una serie de mecanismos&#46; En primer lugar&#44; el hu&#233;sped tiene que reconocer al pat&#243;geno invasor e inducir su eliminaci&#243;n&#44; bien sea mediante la lisis mediada por complemento o fagocit&#225;ndolo&#59; a su vez&#44; debe desarrollar una respuesta inflamatoria y&#44; finalmente&#44; debe desencadenar una respuesta antiinflamatoria que sea capaz de restaurar el equilibrio homeost&#225;tico&#46; Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los polimorfismos de los genes implicados&#44; que pueden provocar una susceptibilidad o una resistencia frente a la infecci&#243;n&#46; No obstante&#44; como ya se ha mencionado&#44; el escenario cl&#237;nico m&#225;s probable es el de la existencia de m&#250;ltiples mutaciones &#40;SNP&#41;&#44; cada una de las cuales tendr&#237;a efectos modestos en la producci&#243;n de las mol&#233;culas implicadas o en su funci&#243;n&#44; pero en conjunto condicionar&#237;an una mayor repercusi&#243;n en la defensa frente a la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en el reconocimiento antig&#233;nico</span></p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de la evoluci&#243;n&#44; la inmunidad innata ha desarrollado un sistema muy eficaz de reconocimiento de un patr&#243;n molecular com&#250;n y constante de la superficie de los microorganismos --denominado &#34;patr&#243;n molecular asociado a pat&#243;genos&#34; &#40;PMAP&#41;-- a trav&#233;s de los llamados receptores reconocedores de patrones&#46; Los PMAP son caracter&#237;sticos de los microorganismos&#44; lo que permite al sistema inmunitario innato distinguir entre ant&#237;genos propios y extra&#241;os&#59; son invariables&#44; de forma que con un n&#250;mero limitado de receptores reconocedores de patrones se detecta la presencia de cualquier pat&#243;geno&#59; y son esenciales para la supervivencia o patogenicidad del microorganismo&#44; por lo que sus mutaciones son letales&#46; Entre los principales PMAP que act&#250;an como dianas para la activaci&#243;n del sistema inmunitario innato se encuentran productos de la fisiolog&#237;a microbiana como el lipopolisac&#225;rido &#40;gramnegativos&#41;&#44; &#225;cido lipoteicoico y peptidoglucano &#40;grampositivos&#41;&#44; cimos&#225;n &#40;levaduras&#41;&#44; secuencias de ADN con dominios CpG no metilados&#44; manosa o ARN bicatenario &#40;virus&#41;&#46; Por otra parte&#44; hay distintos tipos de prote&#237;nas que son capaces de reconocer PMAP&#46; Entre estos receptores reconocedores de patrones se encuentran prote&#237;nas del sistema del complemento&#44; como la lectina de uni&#243;n a manosa &#40;MBL&#41;&#59; receptores endoc&#237;ticos&#44; como los receptores de la manosa&#59; y por &#250;ltimo&#44; los receptores de membrana&#44; como los &#34;receptores tipo Toll&#34; &#40;TLR&#41; y CD14&#44; que se expresan fundamentalmente en la superficie de las c&#233;lulas que primero entran en contacto con el pat&#243;geno durante la infecci&#243;n &#40;c&#233;lulas de la superficie epitelial&#41; y en las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;monocitos&#47;macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas ligadoras de lipopolisac&#225;ridos&#46;</span> Los lipopolisac&#225;ridos son componentes estructurales de la pared celular de las bacterias&#44; principalmente de las gramnegativas&#46; Se considera que son uno de los factores biol&#243;gicos fundamentales en el inicio del proceso infeccioso e inflamatorio&#46; Aunque la endotoxina se puede unir a prote&#237;nas transportadoras inespec&#237;ficas&#44; son sus uniones con prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; como la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;ridos &#40;LBP&#41; o la prote&#237;na ligadora incrementadora de permeabilidad &#40;BPI&#41;&#44; las que participan en la activaci&#243;n o neutralizaci&#243;n fagocitarias&#46; Ambas prote&#237;nas son estructuralmente muy parecidas&#44; aunque difieren en su funci&#243;n&#46; La LBP facilita la transferencia del lipopolisac&#225;rido al CD14 y a las lipoprote&#237;nas de la pared del fagocito&#44; cuya activaci&#243;n favorece&#46; La BPI&#44; producida fundamentalmente por los leucocitos&#44; act&#250;a sobre la pared bacteriana e incrementa su permeabilidad y es&#44; por tanto&#44; bactericida para muchos pat&#243;genos gramnegativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos grupos de investigadores<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> han estudiado distintos polimorfismos de la LBP y de la BPI con resultados discrepantes&#46; Mientras que unos<span class="elsevierStyleSup">29</span> encuentran que uno de los polimorfismos estudiados del gen de la LBP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Cys98Gly&#41;</span> se asocia a un riesgo aumentado de sepsis en varones y&#44; probablemente&#44; a un peor pron&#243;stico&#44; los otros autores<span class="elsevierStyleSup">30</span> no pudieron reproducir esos resultados y ni siquiera pudieron identificar uno de los SNP descritos por los primeros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">CD14&#46;</span> La CD14 es una prote&#237;na de membrana que se expresa en los macr&#243;fagos&#44; en los monocitos y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; en los neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s de unirse al l&#237;pido A del lipopolisac&#225;rido&#44; la CD14 tambi&#233;n se puede unir al peptidoglucano de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; al lipoarabinoman de las micobacterias y a otros componentes de la pared de los estreptococos&#46; Se ha descrito un SNP ubicado en la posici&#243;n &#173;159 de la regi&#243;n promotora del gen &#40;cromosoma 5&#41; que afecta a una transici&#243;n citosina-timina y que en los sujetos homocigotos para el alelo T condiciona mayores t&#237;tulos circulantes de CD14 soluble y una mayor producci&#243;n de IFN-&#933;&#46; El genotipo CD14 &#173;159 TT apareci&#243; con m&#225;s frecuencia en una poblaci&#243;n de pacientes con shock s&#233;ptico en relaci&#243;n con un grupo control de sujetos sanos y se asoci&#243;&#44; adem&#225;s&#44; a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Otros autores no han encontrado asociaci&#243;n de este SNP con formas m&#225;s graves o con peor pron&#243;stico de la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores tipo Toll&#46;</span> Existen al menos 10 TLR diferentes&#44; con distintas afinidades por diferentes ant&#237;genos microbianos&#46; TLR-4 parece ser esencial para el reconocimiento de la endotoxina&#44; mientras que TLR-2 es m&#225;s importante en el reconocimiento de diversos componentes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y de los peptidoglucanos de grampositivos&#46; La activaci&#243;n de los TLR implica un aumento de la expresi&#243;n de mol&#233;culas del CPH y de mol&#233;culas coestimuladoras&#44; as&#237; como un incremento de la expresi&#243;n de genes dependientes del factor nuclear &#954;B&#44; como IL-1&#44; IL-6&#44; IL-12 y TNF-&#945;&#46; Se han identificado varios SNP de TLR-4 y TLR-2 &#40;cromosoma 9&#41; que parecen incrementar el riesgo de infecciones bacterianas graves&#44; aunque los resultados son discrepantes<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; TLR-5 reconoce la prote&#237;na flagelina&#44; que constituye un est&#237;mulo inflamatorio muy potente y que est&#225; presente en la estructura flagelar de muchas bacterias&#46; Recientemente se ha descrito un SNP en un cod&#243;n de parada &#40;que se&#241;aliza la terminaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica&#41; en la posici&#243;n 392 del gen de TLR-5&#44; que codifica una prote&#237;na incapaz de reconocer la flagelina y&#44; como consecuencia&#44; incrementa la susceptibilidad a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span><span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Lectina de uni&#243;n a manosa&#46;</span> La MBL es una mol&#233;cula pluripotencial del sistema inmunitario innato que&#44; tras su uni&#243;n a diversos az&#250;cares de la superficie microbiana&#44; es capaz de activar el complemento&#46; Adem&#225;s&#44; puede actuar directamente como opsonina y unirse a receptores espec&#237;ficos expresados en la superficie de varios tipos de c&#233;lulas&#46; Esta prote&#237;na est&#225; codificada por un gen &#250;nico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mbl2</span>&#41; localizado en el cromosoma 10&#44; y existen 3 variantes al&#233;licas estructurales y otras en la regi&#243;n promotora del gen que reducen significativamente sus t&#237;tulos plasm&#225;ticos&#46; Al estudiar distintos polimorfismos de la MBL&#44; nuestro grupo ha encontrando que&#44; si bien las variantes al&#233;licas relacionadas con t&#237;tulos bajos de la prote&#237;na se asocian a mayor susceptibilidad a neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#44; los genotipos salvajes &#40;productores normales&#41; confieren un mayor riesgo de desarrollar las formas m&#225;s graves de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Estos hallazgos explicar&#237;an por qu&#233; los SNP del gen de la MBL son relativamente frecuentes en muchos grupos &#233;tnicos &#40;hasta el 30&#37; en poblaci&#243;n blanca&#41;&#44; lo cual apunta a alguna ventaja evolutiva de los mismos &#40;polimorfismo equilibrado&#41;&#46; Sin embargo&#44; otros autores han encontrado que los polimorfismos de MBL son un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en la respuesta infamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">Al unirse los PMAP a los receptores reconocedores de patrones se activa el factor nuclear &#954;B&#44; que es una prote&#237;na intracelular que al translocarse al n&#250;cleo provoca la transcripci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;TNF&#44; IL-1 e IL-6&#41;&#46; La reacci&#243;n inflamatoria es un componente esencial de los mecanismos de defensa del organismo&#59; es el precio que hay que pagar para resolver la infecci&#243;n&#46; En el ser humano la mayor&#237;a de los genes de las citocinas son polim&#243;rficos&#44; y existe una evidencia creciente de que la producci&#243;n de citocinas del paciente est&#225; determinada gen&#233;ticamente y&#44; como consecuencia&#44; la variabilidad en sus genes determina la complejidad y diversidad de las respuestas individuales frente a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor de necrosis tumoral&#46;</span> El TNF-&#945; cumple un papel clave en el desarrollo de la respuesta inflamatoria aguda tras un est&#237;mulo infeccioso y&#44; por tanto&#44; sus concentraciones tienen relevancia potencial en la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; Por esta raz&#243;n los polimorfismos de esta citocina han sido los m&#225;s estudiados&#44; y se han descrito m&#225;s de una docena de SNP en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del TNF &#40;cromosoma 6&#44; dentro del CPH&#41;&#46; El mejor estudiado de todos ellos es el TNF-&#945;-308&#44; cuyo alelo A &#40;transici&#243;n de guanina por adenina en la posici&#243;n 308 antes del comienzo de la transcripci&#243;n&#41; se asocia a incrementos significativos de la producci&#243;n de la prote&#237;na&#46; Este polimorfismo se ha asociado a un mayor riesgo de presentar diversas enfermedades infecciosas<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; si bien&#44; una vez m&#225;s&#44; otros autores no han encontrado una asociaci&#243;n significativa entre este SNP y un incremento del riesgo de neumon&#237;a adquirida en la comunidad o un peor pron&#243;stico de &#233;sta<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Para explicar esta discrepancia&#44; ha de tenerse en cuenta que este polimorfismo se encuentra en elevado desequilibrio de ligamiento con otros SNP de la regi&#243;n del promotor y de otros polimorfismos de genes vecinos&#44; muchos de los cuales tambi&#233;n tienen un papel importante en la respuesta inflamatoria&#46; Es el caso del alelo A de la linfotoxina alfa &#40;LTA&#43;250 A&#41;&#44; que casi siempre se asocia con un alelo G en la posici&#243;n TNF-&#945;-308&#46; El genotipo LTA&#43;250 AA o &#34;TNF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#34; &#40;transici&#243;n de guanina por adenina en el primer intr&#243;n&#41; se ha asociado a concentranciones aumentadas de TNF y a un mayor riesgo de shock s&#233;ptico en pacientes hospitalizados por neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Por el contrario&#44; la insuficiencia respiratoria en ausencia de shock se relacion&#243; estrechamente con el genotipo LTA&#43;250 GG<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; lo que indica que las disfunciones org&#225;nicas utilizadas para establecer la existencia de sepsis grave pueden no tener la misma base gen&#233;tica que el shock s&#233;ptico y que&#44; por tanto&#44; la sepsis grave no puede definirse exclusivamente como una fase previa del desarrollo del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; La proximidad de los genes de TNF y de LTA a otros genes inmunol&#243;gicamente importantes en la regi&#243;n adyacente del cromosoma 6&#44; como los <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> de <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>&#44; del complemento y de las HSP&#44; puede complicar todav&#237;a m&#225;s el an&#225;lisis de los estudios de asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas del shock t&#233;rmico&#46;</span> Las HSP se expresan en respuesta al shock t&#233;rmico y otros est&#237;mulos --como la endotoxina y otros mediadores de la sepsis grave-- induciendo una respuesta proinflamatoria&#46; Tres genes codifican prote&#237;nas de la familia HSP &#40;HSP70&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1A&#44; HSPA1B</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1L</span>&#46; Se ha encontrado una asociaci&#243;n significativa&#44; mayor incluso que la mencionada anteriormente para LTA&#43;250&#44; entre el alelo A de <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1B</span> &#43;1267 y el desarrollo de shock s&#233;ptico en pacientes con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; estos 2 polimorfismos est&#225;n en desequilibrio de ligamiento&#44; y un an&#225;lisis de haplotipos indica que el mayor riesgo de shock s&#233;ptico existe cuando hay una adenina en las posiciones &#43;250 y &#43;1267 de LTA y <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1B&#44;</span> respectivamente&#46; Lo que vuelven a subrayar estos datos es la importancia de conocer todos los polimorfismos relevantes en la respuesta inflamatoria m&#225;s que la interpretaci&#243;n aislada de alguno de ellos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucinas 1 y 6&#46;</span> La IL-1 tambi&#233;n es una potente citocina proinflamatoria&#44; liberada por los macr&#243;fagos en una fase temprana de la sepsis&#44; que incrementa las concentraciones plasm&#225;ticas del factor de activaci&#243;n de las plaquetas&#44; de las prostaglandinas y del &#243;xido n&#237;trico&#46; Los polimorfismos IL1&#946;&#43;3953 y &#173;511 influyen en los t&#237;tulos de IL-1&#946; y&#44; aunque los estudios de asociaci&#243;n han mostrado hallazgos dispares&#44; parece incuestionable el papel de los polimorfismos gen&#233;ticos de la familia de genes de IL-1 en la sepsis<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por otra parte&#44; la IL-6 es un marcador de gravedad y pron&#243;stico de la sepsis&#44; aunque su relaci&#243;n causal no est&#225; del todo clara&#46; El genotipo GG del polimorfismo IL-6-174 se ha asociado a una mejor supervivencia en un estudio reciente en pacientes con sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; aunque esta asociaci&#243;n fue independiente de la respuesta sist&#233;mica de IL-6&#44; lo que de nuevo apunta a que otros polimorfismos gen&#233;ticamente relacionados con &#233;ste podr&#237;an ser la causa primaria de los hallazgos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en la respuesta antiinfamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la respuesta inflamatoria depende de varios factores&#44; entre ellos la patogenicidad y la duraci&#243;n del est&#237;mulo&#44; y tambi&#233;n del equilibrio entre respuesta inflamatoria y antiinflamatoria&#46; Las citocinas antiinflamatorias son responsables de la regulaci&#243;n a la baja de la inmunidad celular y humoral&#44; que provoca un per&#237;odo de relativa inmunodepresi&#243;n denominado &#34;inmunopar&#225;lisis&#34; o &#34;s&#237;ndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora&#34; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">compensatory anti-inflamatory response syndrome</span>&#41;&#46; Los polimorfismos gen&#233;ticos responsables de un s&#237;ndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora intenso o prolongado pueden asociarse a las mismas consecuencias dram&#225;ticas que una respuesta inflamatoria incontrolada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucina 10&#46;</span> La IL-10 es una prote&#237;na antiinflamatoria muy potente que suprime la funci&#243;n de los macr&#243;fagos e inhibe indirectamente la actividad de las c&#233;lulas B&#46; El gen humano de la IL-10 es altamente polim&#243;rfico&#46; En la regi&#243;n del promotor se han descrito 2 microsat&#233;lites CA y 3 SNP en las posiciones &#173;1082 &#40;G&#47;A&#41;&#44; &#173;819 &#40;C&#47;T&#41; y &#173;592 &#40;C&#47;A&#41;&#44; que forman al menos 3 haplotipos distintos&#46; El haplotipo GCC del gen de la IL-10 produce m&#225;s IL-10 que el ACC y parece tener una menor prevalencia en pacientes con fracaso multiorg&#225;nico<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Por otra parte&#44; el efecto del haplotipo sobre la producci&#243;n de la citocina parece depender de las caracter&#237;sticas del pat&#243;geno&#46; Se ha descrito una mayor frecuencia del alelo G de IL-10-1082 en pacientes fallecidos con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; aunque&#44; una vez m&#225;s&#44; otros estudios han encontrado resultados discrepantes<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonista del receptor de la interleucina 1&#46;</span> El antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL-1RN&#41; representa el oponente antiinflamatorio fisiol&#243;gico de la IL-1 y&#44; por consiguiente&#44; parece tener un efecto protector frente a los efectos adversos de una respuesta inflamatoria excesiva&#46; Existe una regi&#243;n polim&#243;rfica en el intr&#243;n 2 del gen del IL-1RN que contiene un n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem&#46; Los alelos de esta parte del gen del IL-1RN se denominan A<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">4</span> y A<span class="elsevierStyleInf">5</span>&#44; seg&#250;n el rango de frecuencias que presentan en la poblaci&#243;n sana&#46; Se ha se&#241;alado que&#44; cuanto menor sea el n&#250;mero de secuencias repetidas&#44; mayor es la producci&#243;n de la prote&#237;na tras la estimulaci&#243;n con lipopolisac&#225;ridos&#46; El alelo IL-1RNA<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;2 repeticiones en t&#225;ndem de la secuencia de pares de bases&#41; se asocia a una mayor producci&#243;n de IL-1RN y es m&#225;s frecuente en pacientes con sepsis grave&#44; aunque no parece implicar un peor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Sin embargo&#44; los individuos homocigotos para LTA&#43;250 A e IL-1RNA<span class="elsevierStyleInf">2</span> permiten identificar un grupo de individuos con una elevada mortalidad por sepsis<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otros polimorfismos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enzima de conversi&#243;n de la angiotensina&#46;</span> La inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n de 250 pares de bases en el gen de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;ACE-DD&#41; se asocia con concentraciones disminuidas de bradicinina y sustancia P&#44; lo que disminuye el reflejo tus&#237;geno e incrementa el riesgo de aspiraci&#243;n&#46; Se ha descrito que el alelo ACE-D es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de neumon&#237;a en pacientes ancianos<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas del surfactante&#46;</span> Las prote&#237;nas del surfactante &#40;SP&#41; son miembros de la familia de las colectinas secretadas por los neumocitos tipo II&#46; Durante las infecciones pulmonares agudas estas mol&#233;culas de la inmunidad innata pueden destruir los microorganismos&#44; opsonizar y&#47;o estimular su fagocitosis y modular la inflamaci&#243;n pulmonar&#46; Se conocen distintos polimorfismos en los genes de SP-A&#44; B&#44; C y D&#46; El genotipo SP-B &#43;1580 CC supone una variaci&#243;n timina&#47;citosina en la posici&#243;n 1580 en el ex&#243;n 4&#44; lo que condiciona un cambio de treonina a isoleucina en la cadena de amino&#225;cidos de la prote&#237;na y determina una disminuci&#243;n de SP-B funcional&#46; Recientemente se ha demostrado una relaci&#243;n significativa entre este SNP y el riesgo de shock s&#233;ptico e insuficiencia respiratoria en pacientes con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n&#46;</span> Inflamaci&#243;n y coagulaci&#243;n est&#225;n &#237;ntimamente relacionadas&#46; El factor tisular&#44; producido por la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos y por la lesi&#243;n celular&#44; activa la cascada de la coagulaci&#243;n y estimula la respuesta inflamatoria&#46; La prote&#237;na C activada inhibe este proceso a diferentes niveles y existen mutaciones en el gen que la codifica que pueden determinar el riesgo de desarrollar una coagulaci&#243;n intravascular diseminada&#46; Tambi&#233;n se ha estudiado un polimorfismo muy prevalente del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno tipo 1&#44; cuyos t&#237;tulos elevados en suero determinan un estado de hipercoagulabilidad&#46; Los individuos homocigotos para la ausencia de una guanina adicional &#40;4G&#41; tienen unas concentraciones de dicho inhibidor m&#225;s elevadas que los heterocigotos o con otros SNP&#44; y presentan un riesgo mayor de desarrollar shock s&#233;ptico y de muerte en ciertas infecciones<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Otro SNP&#44; esta vez en el gen del inhibidor de la fibrin&#243;lisis activable por trombina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;TAFI Thr325Ile&#41;</span>&#44; tambi&#233;n se ha relacionado con mala evoluci&#243;n en algunas infecciones<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Futuro de los estudios gen&#233;ticos en infecciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La creciente disponibilidad de datos sobre SNP en el GH<span class="elsevierStyleSup">17</span> y la gran diversidad de fenotipos cl&#237;nicos con los que podr&#237;an estar relacionados ha estimulado la aparici&#243;n de multitud de estudios de asociaci&#243;n entre polimorfismos de genes candidatos y distintos fenotipos de enfermedades comunes&#46; Sin embargo&#44; los estudios observacionales no pueden establecer las causas de las enfermedades con razonable seguridad y pronto se ha hecho evidente que muy pocas de las asociaciones publicadas han podido ser inequ&#237;vocamente reproducidas por otros investigadores y que&#44; habitualmente&#44; la primera publicaci&#243;n en la que se describe una asociaci&#243;n gen&#233;tica es&#44; en el mejor de los casos&#44; extraordinariamente optimista respecto a la contribuci&#243;n real del polimorfismo a la susceptibilidad de la enfermedad&#46; No obstante&#44; aunque los resultados obtenidos en los estudios antes mencionados no prueban de forma irrefutable el papel o la funci&#243;n de un gen en la patogenia de la infecci&#243;n respiratoria&#44; permiten generar nuevas hip&#243;tesis&#44; apuntan a nuevos genes candidatos sobre la base de su papel en la respuesta inflamatoria y proporcionan el primer paso en la comprensi&#243;n de los factores gen&#233;ticos subyacentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El futuro inmediato de los estudios de asociaci&#243;n gen&#233;tica en enfermedades infecciosas continuar&#225; con dise&#241;os de casos y controles metodol&#243;gicamente estrictos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Tambi&#233;n se profundizar&#225; en los rastreos gen&#243;micos mediante el empleo de micromatrices &#40;<span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span>&#41;&#46; Aunque esta estrategia implica retos adicionales&#44; tanto te&#243;ricos como t&#233;cnicos&#44; se espera que con ella se puedan superar muchos de los inconvenientes que se derivan de estudiar por separado los polimorfismos de cada gen candidato<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; El empleo de micromatrices tambi&#233;n ser&#225; de gran inter&#233;s en el an&#225;lisis de la expresi&#243;n diferencial de genes en sepsis experimentales en animales&#46; De esta manera se podr&#225;n seleccionar genes candidatos para estudios de asociaci&#243;n en humanos y se profundizar&#225; en la identificaci&#243;n de los acontecimientos moleculares esenciales que precisa un pat&#243;geno para invadir un hu&#233;sped y los de &#233;ste para eliminarlo&#44; lo que sin duda revolucionar&#225; el desarrollo de vacunas y antimicrobianos&#46; Finalmente&#44; el estudio de perfiles farmacogen&#233;ticos espec&#237;ficos permitir&#225; reconocer a pacientes con distintas posibilidades de responder a ciertos medicamentos y ajustar mejor el tratamiento antimicrobiano<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido financiado en parte por la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR&#41;&#44; por el Fondo de Investigaciones Sanitarias &#40;PI02-1620 y PI04-1190&#41; y por la Red Respira &#40;RTIC-ISCiii C03&#47;11&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; F&#46; Rodr&#237;guez de Castro&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n&#46;<br></br> Barranco de La Ballena&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 35010 Las Palmas de Gran Canaria&#46; Las Palmas&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;frodcasw&#64;gobiernodecanarias&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> frodcasw&#64;gobiernodecanarias&#46;org</a></p>"
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Variabilidad genética en la susceptibilidad y en la gravedad de la neumonía
Genetic variability in susceptibility to and severity of pneumonia
F. Rodríguez de Castroa, J. Solé-Violánb, JC. Rodríguez-Gallegoc
a aServicio de Neumología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas.
b bServicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas.
c cServicio de Inmunología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. España.
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en las que parece que el 10&#37; de los pacientes presenta el 90&#37; de las infecciones respiratorias&#44; o en los hospitales&#44; donde algunos episodios de neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#44; en sujetos previamente sanos&#44; tienen un curso fulminante a pesar de recibir tratamiento antibi&#243;tico adecuado&#44; mientras que otros muchos casos se curan espont&#225;neamente en su domicilio<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; la pregunta es&#58; &#191;por qu&#233; algunos individuos presentan m&#225;s infecciones que otros&#63;&#59; o&#44; dicho de otra forma&#44; &#191;hasta qu&#233; punto nuestra configuraci&#243;n gen&#233;tica determina las diferentes maneras que tenemos de responder frente a una misma infecci&#243;n&#63; Sin duda existen muchos factores potencialmente implicados en la susceptibilidad y en la respuesta a la infecci&#243;n&#44; como el estado de salud previo del paciente&#44; su situaci&#243;n inmunol&#243;gica &#40;inmunidad adquirida&#41; o la distinta virulencia del microorganismo implicado&#46; Pero&#44; sobre la base de las observaciones previas que se han comentado&#44; no es descabellado pensar que exista tambi&#233;n un componente gen&#233;tico que determine las diferencias en la respuesta defensiva frente a la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Sin embargo&#44; si se revisan las historias de los pacientes ingresados en nuestros hospitales&#44; raramente se encontrar&#225; informaci&#243;n acerca de la historia familiar de infecciones&#44; ni siquiera en los pacientes ingresados por un cuadro infeccioso grave&#44; y esto a pesar de contar con s&#243;lidas evidencias que respaldan la importancia del factor gen&#233;tico en estas enfermedades&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Justificaci&#243;n de los estudios gen&#233;ticos en infecciones</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios realizados en modelos animales&#44; en grupos raciales&#44; en familias&#44; en gemelos y en hijos adoptivos han presentado pruebas concluyentes de la importancia de la gen&#233;tica en las infecciones graves<span class="elsevierStyleSup">3-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La susceptibilidad a ciertos pat&#243;genos se ha identificado en ratones carentes de determinados genes&#46; As&#237;&#44; los ratones <span class="elsevierStyleItalic"> knock-out</span> para el gen del interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; y su receptor &#40;IFN-&#947;R<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IFN-&#947;R<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; para el gen del receptor de la interleucina &#40;IL&#41; 12 o para el de STAT-1 &#40;transductor de se&#241;al y activador de la transcripci&#243;n&#41; son extremadamente susceptibles a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#46; Estos animales desarrollan una infecci&#243;n diseminada letal&#44; lo que demuestra la importancia de las mol&#233;culas que participan en la regulaci&#243;n de los macr&#243;fagos en la defensa frente a pat&#243;genos intracelulares<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; Posteriormente se han descrito los equivalentes humanos de estos ratones en algunos casos familiares excepcionales<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>&#59; de esta forma&#44; se ha confirmado la validez del uso de modelos murinos <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para identificar las v&#237;as clave que controlan la predisposici&#243;n a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en gemelos postulan que los efectos de los factores ambientales son similares para ambos hermanos&#44; y atribuyen cualquier diferencia respecto a la susceptibilidad o la gravedad de una enfermedad infecciosa a la influencia gen&#233;tica&#46; En este sentido&#44; el estudio brit&#225;nico Prophit<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; llevado a cabo entre 1933 y 1944&#44; demuestra tasas mucho m&#225;s elevadas de concordancia para tuberculosis en los gemelos monocigotos que en los dicigotos&#46; Los estudios en gemelos han mostrado resultados similares para otras enfermedades infecciosas como la lepra&#44; la persistencia del virus de la hepatitis B&#44; el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; la poliomielitis&#44; la malaria e incluso la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se puede evaluar la importancia de la gen&#233;tica del hu&#233;sped en las infecciones&#44; al margen de los efectos ambientales&#44; mediante estudios en ni&#241;os adoptados&#46; Sorensen et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> publicaron un estudio sobre las causas de muerte prematura en 1&#46;000 familias con ni&#241;os adoptados a edad temprana&#46; Estos investigadores comprobaron que&#44; si los padres biol&#243;gicos de estos ni&#241;os hab&#237;an fallecido por una infecci&#243;n antes de los 50 a&#241;os de edad&#44; su hijo ten&#237;a un riesgo relativo de morir por infecci&#243;n de 5&#44;81&#59; por el contrario&#44; el fallecimiento de los padres adoptivos por una infecci&#243;n no confer&#237;a un mayor riesgo al hijo adoptado de fallecer por esta causa&#46; Tambi&#233;n observaron que un padre biol&#243;gico fallecido por una neoplasia no implicaba para el hijo un mayor riesgo de morir por este motivo&#44; mientras que si el padre adoptivo mor&#237;a por c&#225;ncer el hijo ten&#237;a un riesgo 5&#44;16 veces mayor de morir tambi&#233;n por una neoplasia&#46; Por tanto&#44; la susceptibilidad y la respuesta a la infecci&#243;n parecen tener una influencia gen&#233;tica sorprendentemente importante&#44; mientras que el desarrollo de c&#225;ncer tiene una acentuada influencia ambiental&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Algunos conceptos previos</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio del genoma humano &#40;GH&#41; ha proporcionado un punto de partida para el an&#225;lisis sistem&#225;tico de la diversidad g&#233;nica en el ser humano&#46; El GH completo est&#225; formado por unas 3&#44;1 gigabases&#44; pero se desconoce el n&#250;mero exacto de genes que contiene&#46; Las &#250;ltimas estimaciones establecen esta cifra en torno a los 20&#46;000 o 25&#46;000 genes &#40;una cuarta parte de lo que algunos investigadores hab&#237;an calculado&#41;&#44; si bien s&#243;lo la mitad tiene un patr&#243;n de secuencia de bases que indica una posible funci&#243;n&#46; Una de las caracter&#237;sticas del GH con relevancia m&#233;dica y social es que&#44; como promedio&#44; 2 individuos no relacionados gen&#233;ticamente comparten m&#225;s del 99&#37; de sus secuencias de ADN&#46; Sin embargo&#44; dado que existen m&#225;s de 3&#46;000 millones de pares de bases en el GH&#44; la secuencia de ADN de 2 personas difiere&#44; a pesar de todo&#44; en varios millones de bases&#46; A estas variantes nos referimos habitualmente con la denominaci&#243;n de &#34;polimorfismos&#34;<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un polimorfismo gen&#233;tico es&#44; por tanto&#44; una regi&#243;n del genoma que var&#237;a entre los individuos de una poblaci&#243;n&#46; Esta variante al&#233;lica debe afectar a una porci&#243;n significativa de la poblaci&#243;n normal&#44; generalmente a m&#225;s del 1&#37; &#40;lo que excluye las mutaciones espont&#225;neas que pueden ocurrir&#44; y extenderse a la descendencia&#44; en el seno de una familia&#41;&#44; y puede tratarse de la sustituci&#243;n de un solo nucle&#243;tido o afectar al n&#250;mero de secuencias cortas repetitivas &#40;microsat&#233;lites&#41; de nucle&#243;tidos que constituyen m&#225;s del 50&#37; del GH&#46; En definitiva&#44; es una mutaci&#243;n estable que se mantiene en la poblaci&#243;n en un porcentaje significativo&#46; Particularmente importantes son los llamados &#34;polimorfismos de un solo nucle&#243;tido&#34; &#40;SNP&#41;&#46; Los SNP son la forma m&#225;s importante y frecuente de variaci&#243;n en el GH y la mayor&#237;a de las diferencias gen&#233;ticas entre individuos son de este tipo&#46; La diferencia puede radicar en la sustituci&#243;n&#44; la inserci&#243;n o la deleci&#243;n de una base&#46; Se cree que hay aproximadamente 10 millones de estos polimorfismos en la especie humana&#44; lo que significa que unas 10 millones de posiciones a lo largo del genoma &#40;cada 300-500 nucle&#243;tidos&#41; tienen variaciones frecuentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Llegado este punto&#44; es importante se&#241;alar que los SNP que determinan un cambio de amino&#225;cido en la prote&#237;na que codifica el gen son los menos frecuentes&#44; seguidos de los que tambi&#233;n se sit&#250;an en la zona de codificaci&#243;n del gen pero no determinan ning&#250;n cambio en la estructura de amino&#225;cidos de la prote&#237;na codificada&#46; Los SNP m&#225;s frecuentes son los situados en la regi&#243;n promotora del gen &#40;secuencia de ADN donde se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripci&#243;n&#41;&#44; que pueden condicionar el nivel de producci&#243;n de una prote&#237;na&#44; y sobre todo los que se ubican en los intrones &#40;la secuencia no codificante que interrumpe los exones de un gen&#41;&#46; Se puede deducir&#44; por consiguiente&#44; que s&#243;lo una proporci&#243;n relativamente peque&#241;a de los SNP son funcionalmente relevantes&#44; aunque todos tienen un valor potencial muy interesante como marcadores gen&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad se est&#225; investigando intensamente&#44; tanto en el sector acad&#233;mico como en el comercial&#44; para catalogar y relacionar estas variaciones genot&#237;picas espec&#237;ficas con variaciones fenot&#237;picas relevantes para la salud<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Predisposici&#243;n gen&#233;tica a la infecci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defectos de un solo gen</span></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en un gen en particular tienen un efecto tan importante en el origen o en el desarrollo de algunas enfermedades que nos referimos a ellas como las causantes del trastorno&#46; En estas circunstancias&#44; la mutaci&#243;n en un solo gen es a la vez una condici&#243;n necesaria y suficiente para producir el fenotipo cl&#237;nico y provocar la enfermedad&#46; Los patrones de herencia en estos trastornos &#40;conocidos como trastornos mendelianos por seguir las leyes de la herencia de Mendel&#41; suelen ser sencillos&#58; autos&#243;mico --dominante o recesivo--o ligado al cromosoma X&#46; M&#225;s recientemente se han descrito otros mecanismos de herencia monog&#233;nica&#44; como la herencia mitocondrial&#44; la impresi&#243;n o <span class="elsevierStyleItalic"> imprinting</span> &#40;los efectos de ciertos genes dependen de si se heredan a trav&#233;s de la madre o del padre&#41;&#44; o la disom&#237;a uniparental &#40;ambos miembros de un par de cromosomas proceden de uno de los padres&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Se trata de genes con gran penetrancia --la cuantificaci&#243;n del efecto que un alelo o genotipo determinado causa sobre el fenotipo--&#44; por lo que la probabilidad de que una persona portadora de una mutaci&#243;n g&#233;nica concreta tenga un fenotipo alterado es alta y condiciona una relaci&#243;n de casi 1&#58;1 entre genotipo y fenotipo&#46; En las enfermedades monog&#233;nicas generalmente es posible rastrear el gen mediante an&#225;lisis de ligamiento&#44; con el que se compara la segregaci&#243;n de la enfermedad con la segregaci&#243;n de marcadores gen&#233;ticos en familias con varios miembros afectados &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conjunto&#44; se han identificado alrededor de 100 mutaciones monog&#233;nicas importantes y poco frecuentes &#40;en algunos casos no se puede hablar de polimorfismos en sentido estricto&#41; que determinan variaciones en el sistema inmunitario y condicionan su capacidad para responder eficazmente a las infecciones&#46; Se asocian con mucha frecuencia a infecciones bacterianas recurrentes&#44; que suelen detectarse en la infancia<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; No obstante&#44; incluso una mutaci&#243;n en un solo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> puede originar fenotipos de la enfermedad de muy distinta gravedad&#46; La fibrosis qu&#237;stica es un conocido ejemplo de rasgo monog&#233;nico&#44; con m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones identificadas en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu&#237;stica&#46; Cada una de estas mutaciones puede ser responsable del desarrollo de signos de la enfermedad&#44; aunque dentro de este fenotipo existe una gran variaci&#243;n en t&#233;rminos de gravedad y pron&#243;stico para los distintos genotipos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Tambi&#233;n puede suceder que mutaciones en diferentes genes provoquen s&#237;ndromes cl&#237;nicos semejantes si lo que se altera es una v&#237;a com&#250;n de los mecanismos defensivos&#46; Por &#250;ltimo&#44; las mutaciones en un solo gen tambi&#233;n pueden conferir resistencia&#44; generalmente parcial&#44; frente a infecciones espec&#237;ficas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium falciparum</span> constituye un ejemplo cl&#225;sico en este sentido&#46; Este par&#225;sito ha condicionado la selecci&#243;n de una serie de variantes gen&#233;ticas que confieren protecci&#243;n parcial frente a las formas m&#225;s graves de la malaria&#44; aunque a un coste biol&#243;gico significativo&#44; que incluye el desarrollo de hemoglobina S &#40;anemia de c&#233;lulas falciformes&#41; o el d&#233;ficit de glusosa-6-fosfato deshidrogenasa&#46; Ambas entidades protegen frente al desarrollo de formas graves de paludismo&#44; lo que probablemente explica su alta prevalencia en el &#193;frica subsahariana&#44; zona end&#233;mica de malaria<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este ejemplo proporciona una evidencia del gran impacto evolutivo que pueden tener las enfermedades infecciosas relevantes e indica que muchos factores gen&#233;ticos predisponentes para enfermedades comunes han podido ser seleccionados por su papel protector frente a las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los defectos de un solo gen&#44; adem&#225;s de la relevancia que tienen para la familia afectada&#44; proporcionan informaci&#243;n valiosa sobre las bases moleculares y celulares de la inmunidad del hu&#233;sped frente a diferentes pat&#243;genos&#46; Hace unos a&#241;os se describieron&#44; en varios ni&#241;os del mismo pueblo de la isla de Malta&#44; infecciones micobacterianas at&#237;picas de pron&#243;stico fatal&#46; En un primer an&#225;lisis no se encontr&#243; ninguna inmunodeficiencia de las cl&#225;sicas&#44; pero una perseverante investigaci&#243;n cl&#237;nica revel&#243; finalmente que los ni&#241;os afectados eran homocigotos para una mutaci&#243;n que alteraba la cadena 1 del receptor del IFN-&#947;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Ahora se conoce que diferentes mutaciones en este y en otros genes relacionados predisponen a la infecci&#243;n por micobacterias y por <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella</span> sp&#46; Algunas de estas mutaciones tienen un curso fatal&#44; y el fenotipo cl&#237;nico y su patr&#243;n de herencia dependen de la naturaleza concreta del defecto molecular<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estos hallazgos muestran c&#243;mo el an&#225;lisis gen&#233;tico puede revelar algunos mecanismos clave de la defensa inmunitaria frente a pat&#243;genos espec&#237;ficos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defectos polig&#233;nicos</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los rasgos fenot&#237;picos de las enfermedades comunes est&#225;n determinados por muchos genes y carecen del patr&#243;n de herencia simple &#40;mendeliana&#41; que caracteriza a las enfermedades monog&#233;nicas&#46; Estas enfermedades&#44; complejas o polig&#233;nicas&#44; tienden a aparecer agregadas en familias&#44; pero no a segregarse seg&#250;n las leyes de Mendel&#44; y son el resultado de la combinaci&#243;n de distintos factores gen&#233;ticos y ambientales<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En este grupo figuran entidades tan frecuentes como la diabetes&#44; el asma&#44; la hipertensi&#243;n o la arteriosclerosis y&#44; naturalmente&#44; tambi&#233;n la susceptibilidad a la infecci&#243;n&#46; Como ya se ha mencionado&#44; estas enfermedades tienen un patr&#243;n de herencia complejo o no mendeliano y&#44; al contrario que las enfermedades monog&#233;nicas&#44; tienen baja heredabilidad&#46; Esto significa que no hay un factor gen&#233;tico &#250;nico responsable de la enfermedad&#44; sino que son numerosos genes --con efectos menos marcados&#44; m&#225;s sometidos a los efectos ambientales o a interacciones entre ellos-- los que determinan las manifestaciones de aqu&#233;lla&#46; La complejidad de las enfermedades comunes deriva del hecho de que la frecuencia con que el genotipo provoca una enfermedad es altamente variable&#44; lo que da lugar a un significativo solapamiento de distribuciones genot&#237;picas y a la ausencia de correspondencia 1&#58;1 entre genotipo y fenotipo &#40;baja penetrancia&#41;&#46; Hoy d&#237;a se piensa que la incidencia de cualquier enfermedad compleja depende de un equilibrio de riesgos&#46; Existe un equilibrio entre las variantes g&#233;nicas &#40;al&#233;licas&#41; con efectos positivos y negativos&#44; y entre factores ambientales con efectos positivos y negativos&#46; Cuando hay demasiados factores negativos presentes &#40;tanto gen&#233;ticos como ambientales&#41;&#44; se puede desarrollar la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No es sorprendente que muchos de los genes que controlan nuestra susceptibilidad a las enfermedades infecciosas codifiquen prote&#237;nas que funcionan en el sistema inmunitario&#46; Muchos de estos genes se encuentran en una porci&#243;n de ADN de unos 4 millones de pares de bases de longitud&#44; conocido como el complejo principal de histocompatibildad &#40;CPH&#41;&#44; localizado en el cromosoma 6 y que engloba unos 128 genes&#44; de los cuales el 40&#37; tiene una funci&#243;n inmunol&#243;gica&#46; Entre estos &#250;ltimos se encuentran los genes <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> &#40;ant&#237;geno leucocitario humano&#41;&#44; conocidos por esta denominaci&#243;n porque la mayor&#237;a de las prote&#237;nas que codifican se expresan en la superficie de los leucocitos&#46; Su funci&#243;n es la de presentar ant&#237;genos a los linfocitos T&#44; por lo que no es extra&#241;o que los genes <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span> y las &#225;reas que los flanquean tengan una frecuencia de SNP mayor que ninguna otra parte del genoma &#40;hasta 20 veces superior&#41;&#44; como parte de la estrategia del hu&#233;sped para contrarrestar la diversidad antig&#233;nica de los microorganismos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Estos genes&#44; juntos con otros que influyen en la respuesta inflamatoria y que se localizan en la &#34;proximidad&#34; cromos&#243;mica --como los que codifican el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; diversas prote&#237;nas del complemento o las prote&#237;nas del shock t&#233;rmico o <span class="elsevierStyleItalic">heat shock proteins</span> &#40;HSP&#41;--&#44; son importantes candidatos a actuar como determinantes gen&#233;ticos de susceptibilidad a la sepsis&#46; Sus polimorfismos parecen asociarse con un aumento o disminuci&#243;n de la susceptibilidad a diversas enfermedades infecciosas&#44; como la malaria&#44; la tuberculosis&#44; la lepra&#44; la fiebre tifoidea&#44; la hepatitis o el s&#237;ndrome de la inmunodeficiencia adquirida &#40;sida&#41;&#44; entre otras<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Igualmente existen acumulaciones de otros genes fuera del CPH &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en los cromosomas 5&#44; 1 y 9&#41; que tambi&#233;n se relacionan potencialmente con la susceptibilidad a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Abordaje de los estudios gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen 2 estrategias generales para la identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> o genes que determinan susceptibilidad a una enfermedad&#58; el an&#225;lisis de ligamiento y los estudios de asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ligamiento es la asociaci&#243;n de genes o marcadores que se encuentran en un mismo cromosoma&#46; Dos alelos en diferentes <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> &#40;o un rasgo y un marcador&#41; est&#225;n ligados si se transmiten juntos dentro de un bloque&#46; Por ejemplo&#44; si los miembros de una familia afectados por un rasgo o una enfermedad que se hereda en la misma comparten tambi&#233;n un marcador gen&#233;tico&#44; se puede concluir que ambos &#40;gen causal y marcador&#41; est&#225;n f&#237;sicamente pr&#243;ximos&#46; El ligamiento es el primer paso para aislar el gen responsable de una enfermedad&#46; No presupone&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> hip&#243;tesis acerca del papel de un gen o genes espec&#237;ficos y s&#243;lo permite al investigador ubicarlo en un &#225;rea concreta del cromosoma &#40;mapeo mei&#243;tico o <span class="elsevierStyleItalic">positional cloning</span>&#41;&#46; El an&#225;lisis de ligamiento es una herramienta cl&#225;sica de la gen&#233;tica molecular y en &#233;l se emplean marcadores altamente polim&#243;rficos distribuidos por el genoma &#40;generalmente <span class="elsevierStyleItalic">short tandem repeats</span>&#44; STR&#41; para identificar regiones cromos&#243;micas que segregan con la susceptibilidad a la enfermedad dentro de una familia &#40;rastreos gen&#243;micos para ligamiento&#41;&#46; Es el m&#233;todo preferido para la identificaci&#243;n de genes que ejercen un efecto mayor en la susceptibilidad a una enfermedad&#44; pero es menos probable que tenga &#233;xito si esta susceptibilidad tiene varios determinantes gen&#233;ticos con efectos individuales peque&#241;os&#44; cuando no hay patrones de segregaci&#243;n familiar de la enfermedad y cuando existe una marcada y variable influencia ambiental&#46; &#201;ste es el caso de la mayor&#237;a de las infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las evidencias sobre el papel gen&#233;tico en las infecciones procede de los estudios de asociaci&#243;n&#44; en los que se compara la incidencia de mutaciones espec&#237;ficas &#40;frecuencias al&#233;licas&#41; de genes que se sabe o se presume que tienen un papel patog&#233;nico en la enfermedad&#44; en una poblaci&#243;n afectada y en una poblaci&#243;n control&#46; Dado que al aumentar el n&#250;mero de alelos o de genes a estudio se incrementan las posibilidades de asociaciones debidas al azar&#44; los niveles de significaci&#243;n en estos an&#225;lisis deben corregirse&#44; lo que habitualmente se hace multiplicando el valor de p por el n&#250;mero de alelos&#46; A diferencia de los estudios de ligamiento&#44; no existe consenso sobre los criterios y umbrales de significaci&#243;n en los estudios de asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Generalmente se acepta que la reproducci&#243;n de los resultados por otros autores valida los hallazgos&#44; aunque siempre debe tenerse en cuenta que la falta de reproducibilidad de un estudio puede deberse a un fen&#243;meno biol&#243;gico inherente a la naturaleza de las enfermedades complejas&#44; donde la magnitud del efecto de una variante polim&#243;rfica sobre el fenotipo puede ser d&#233;bil y dependiente de las interacciones con otros genes &#40;epistasis&#41; o entre los genes y factores ambientales&#46; Un tama&#241;o de la muestra grande&#44; la ubicaci&#243;n del gen en una regi&#243;n de ligamiento significativo con la respuesta inflamatoria frente a la infecci&#243;n o la demostraci&#243;n de los efectos del polimorfismo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o en modelos animales &#40;estudios funcionales&#41; aumentan las posibilidades de que los resultados obtenidos tengan significaci&#243;n biol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los requisitos que deben cumplir los estudios de casos y controles son b&#225;sicamente 4&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span>  Las poblaciones deben ser &#233;tnicamente homog&#233;neas&#46; Un grupo &#233;tnico puede estar predispuesto a desarrollar una enfermedad por razones exclusivamente socioculturales&#46; En estas circunstancias&#44; una muestra aleatorizada de casos de la enfermedad contendr&#225; una proporci&#243;n de ese grupo &#233;tnico mayor que la que se encuentra en la poblaci&#243;n general y&#44; por tanto&#44; existe el riesgo de encontrar aparentes &#34;asociaciones gen&#233;ticas&#34; que pueden reflejar simplemente diferencias &#233;tnicas&#44; no la existencia de genes de susceptibilidad&#46; Este problema ha suscitado el inter&#233;s por realizar estudios de asociaci&#243;n intrafamiliares&#44; en los que se eval&#250;a la frecuencia de transmisi&#243;n de alelos espec&#237;ficos de un <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de padres heterocigotos a sus hijos afectados por la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transmisi&#243;n disequilibrium test</span>&#44; TDT&#41;&#46; Cada alelo deber&#237;a transmitirse&#44; por azar&#44; el 50&#37; de las veces&#44; pero si lo hace en una frecuencia significativamente mayor se infiere que este alelo en cuesti&#243;n debe estar ligado o en &#34;desequilibrio de ligamiento&#34; con el alelo responsable de la enfermedad o ser&#44; &#233;l mismo&#44; el causante del trastorno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> El polimorfismo del gen debe ser importante&#46; Es decir&#44; la mutaci&#243;n debe ser suficientemente frecuente para afectar a una porci&#243;n significativa de la poblaci&#243;n &#40;polimorfismos&#41; y sus efectos&#44; relevantes&#46; Como ya se ha mencionado&#44; la mayor&#237;a de los SNP no modifican la cantidad o la calidad del producto del gen&#44; por lo que se denominan &#34;silentes&#34; &#40;no cambia el amino&#225;cido a pesar de cambiar el nucle&#243;tido&#41; o &#34;conservadores&#34; &#40;aunque cambia el amino&#225;cido&#44; &#233;ste es sustituido por otro de estructura similar&#41;&#46; Por el contrario&#44; los polimorfismos son importantes cuando modifican la regulaci&#243;n del gen &#40;SNP del promotor o del potenciador&#41; o la estructura primaria del gen &#40;SNP de ex&#243;n&#41;&#46; Es preciso tener en cuenta adem&#225;s que&#44; aunque genes diferentes dentro de un mismo cromosoma pueden determinar la susceptibilidad a la infecci&#243;n de forma independiente&#44; tambi&#233;n puede suceder que la asociaci&#243;n observada entre un gen y una enfermedad s&#243;lo est&#233; reflejando lo que est&#225; sucediendo en un gen vecino&#46; Existen evidencias de que muchos alelos se segregan en bloque formando haplotipos&#46; Mientras que un SNP representa una variante de un solo nucle&#243;tido&#44; un haplotipo representa una secuencia de nucle&#243;tidos considerablemente m&#225;s larga que tiende a segregarse en bloque y dentro de la cual se localizan varios genes&#46; El Proyecto Internacional sobre Haplotipos se propone identificar los patrones de variaci&#243;n comunes en el GH&#44; lo que a su vez facilitar&#225; la selecci&#243;n de ciertos SNP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tag</span>-SNP&#41; que identifican de manera exclusiva ciertos haplotipos&#46; Se espera que los estudios de asociaci&#243;n utilizando estos <span class="elsevierStyleItalic"> tag</span>-SNP resulten m&#225;s econ&#243;micos y de an&#225;lisis m&#225;s sencillo<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> El producto del gen candidato deber&#237;a estar implicado en la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad&#46; Por lo tanto&#44; en los estudios de asociaci&#243;n debe proporcionarse informaci&#243;n acerca de la funcionalidad del gen y de qu&#233; forma se modifica en las variantes polim&#243;rficas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> La definici&#243;n del fenotipo&#46; &#201;ste es un aspecto clave en cualquier estudio gen&#233;tico cuyo objetivo sea detectar los genes de la enfermedad&#46; Por otra parte&#44; la evoluci&#243;n de &#233;sta debe ser lo suficientemente frecuente o lo bastante grave para permitir las comparaciones&#46; Esto puede ser relativamente f&#225;cil en algunas enfermedades&#44; pero es m&#225;s complicado de establecer en algunos cuadros infecciosos&#44; como las neumon&#237;as&#44; cuyas manifestaciones cl&#237;nicas&#44; evoluci&#243;n y etiolog&#237;a pueden ser muy variables&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Identificaci&#243;n de genes implicados en la respuesta defensiva innata frente a la infecci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema inmunitario innato constituye la primera l&#237;nea de defensa que impide la invasi&#243;n y diseminaci&#243;n de los pat&#243;genos durante las primeras horas posteriores a la infecci&#243;n&#46; Su eficiencia tambi&#233;n es trascendental para el desarrollo de la respuesta inmunol&#243;gica adquirida y de la memoria inmunol&#243;gica&#46; La protecci&#243;n inmediata frente a los microorganismos incluye una serie de mecanismos&#46; En primer lugar&#44; el hu&#233;sped tiene que reconocer al pat&#243;geno invasor e inducir su eliminaci&#243;n&#44; bien sea mediante la lisis mediada por complemento o fagocit&#225;ndolo&#59; a su vez&#44; debe desarrollar una respuesta inflamatoria y&#44; finalmente&#44; debe desencadenar una respuesta antiinflamatoria que sea capaz de restaurar el equilibrio homeost&#225;tico&#46; Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los polimorfismos de los genes implicados&#44; que pueden provocar una susceptibilidad o una resistencia frente a la infecci&#243;n&#46; No obstante&#44; como ya se ha mencionado&#44; el escenario cl&#237;nico m&#225;s probable es el de la existencia de m&#250;ltiples mutaciones &#40;SNP&#41;&#44; cada una de las cuales tendr&#237;a efectos modestos en la producci&#243;n de las mol&#233;culas implicadas o en su funci&#243;n&#44; pero en conjunto condicionar&#237;an una mayor repercusi&#243;n en la defensa frente a la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en el reconocimiento antig&#233;nico</span></p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de la evoluci&#243;n&#44; la inmunidad innata ha desarrollado un sistema muy eficaz de reconocimiento de un patr&#243;n molecular com&#250;n y constante de la superficie de los microorganismos --denominado &#34;patr&#243;n molecular asociado a pat&#243;genos&#34; &#40;PMAP&#41;-- a trav&#233;s de los llamados receptores reconocedores de patrones&#46; Los PMAP son caracter&#237;sticos de los microorganismos&#44; lo que permite al sistema inmunitario innato distinguir entre ant&#237;genos propios y extra&#241;os&#59; son invariables&#44; de forma que con un n&#250;mero limitado de receptores reconocedores de patrones se detecta la presencia de cualquier pat&#243;geno&#59; y son esenciales para la supervivencia o patogenicidad del microorganismo&#44; por lo que sus mutaciones son letales&#46; Entre los principales PMAP que act&#250;an como dianas para la activaci&#243;n del sistema inmunitario innato se encuentran productos de la fisiolog&#237;a microbiana como el lipopolisac&#225;rido &#40;gramnegativos&#41;&#44; &#225;cido lipoteicoico y peptidoglucano &#40;grampositivos&#41;&#44; cimos&#225;n &#40;levaduras&#41;&#44; secuencias de ADN con dominios CpG no metilados&#44; manosa o ARN bicatenario &#40;virus&#41;&#46; Por otra parte&#44; hay distintos tipos de prote&#237;nas que son capaces de reconocer PMAP&#46; Entre estos receptores reconocedores de patrones se encuentran prote&#237;nas del sistema del complemento&#44; como la lectina de uni&#243;n a manosa &#40;MBL&#41;&#59; receptores endoc&#237;ticos&#44; como los receptores de la manosa&#59; y por &#250;ltimo&#44; los receptores de membrana&#44; como los &#34;receptores tipo Toll&#34; &#40;TLR&#41; y CD14&#44; que se expresan fundamentalmente en la superficie de las c&#233;lulas que primero entran en contacto con el pat&#243;geno durante la infecci&#243;n &#40;c&#233;lulas de la superficie epitelial&#41; y en las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;monocitos&#47;macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas ligadoras de lipopolisac&#225;ridos&#46;</span> Los lipopolisac&#225;ridos son componentes estructurales de la pared celular de las bacterias&#44; principalmente de las gramnegativas&#46; Se considera que son uno de los factores biol&#243;gicos fundamentales en el inicio del proceso infeccioso e inflamatorio&#46; Aunque la endotoxina se puede unir a prote&#237;nas transportadoras inespec&#237;ficas&#44; son sus uniones con prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; como la prote&#237;na ligadora de lipopolisac&#225;ridos &#40;LBP&#41; o la prote&#237;na ligadora incrementadora de permeabilidad &#40;BPI&#41;&#44; las que participan en la activaci&#243;n o neutralizaci&#243;n fagocitarias&#46; Ambas prote&#237;nas son estructuralmente muy parecidas&#44; aunque difieren en su funci&#243;n&#46; La LBP facilita la transferencia del lipopolisac&#225;rido al CD14 y a las lipoprote&#237;nas de la pared del fagocito&#44; cuya activaci&#243;n favorece&#46; La BPI&#44; producida fundamentalmente por los leucocitos&#44; act&#250;a sobre la pared bacteriana e incrementa su permeabilidad y es&#44; por tanto&#44; bactericida para muchos pat&#243;genos gramnegativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos grupos de investigadores<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> han estudiado distintos polimorfismos de la LBP y de la BPI con resultados discrepantes&#46; Mientras que unos<span class="elsevierStyleSup">29</span> encuentran que uno de los polimorfismos estudiados del gen de la LBP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Cys98Gly&#41;</span> se asocia a un riesgo aumentado de sepsis en varones y&#44; probablemente&#44; a un peor pron&#243;stico&#44; los otros autores<span class="elsevierStyleSup">30</span> no pudieron reproducir esos resultados y ni siquiera pudieron identificar uno de los SNP descritos por los primeros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">CD14&#46;</span> La CD14 es una prote&#237;na de membrana que se expresa en los macr&#243;fagos&#44; en los monocitos y&#44; en menor proporci&#243;n&#44; en los neutr&#243;filos&#46; Adem&#225;s de unirse al l&#237;pido A del lipopolisac&#225;rido&#44; la CD14 tambi&#233;n se puede unir al peptidoglucano de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; al lipoarabinoman de las micobacterias y a otros componentes de la pared de los estreptococos&#46; Se ha descrito un SNP ubicado en la posici&#243;n &#173;159 de la regi&#243;n promotora del gen &#40;cromosoma 5&#41; que afecta a una transici&#243;n citosina-timina y que en los sujetos homocigotos para el alelo T condiciona mayores t&#237;tulos circulantes de CD14 soluble y una mayor producci&#243;n de IFN-&#933;&#46; El genotipo CD14 &#173;159 TT apareci&#243; con m&#225;s frecuencia en una poblaci&#243;n de pacientes con shock s&#233;ptico en relaci&#243;n con un grupo control de sujetos sanos y se asoci&#243;&#44; adem&#225;s&#44; a una mayor mortalidad<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Otros autores no han encontrado asociaci&#243;n de este SNP con formas m&#225;s graves o con peor pron&#243;stico de la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores tipo Toll&#46;</span> Existen al menos 10 TLR diferentes&#44; con distintas afinidades por diferentes ant&#237;genos microbianos&#46; TLR-4 parece ser esencial para el reconocimiento de la endotoxina&#44; mientras que TLR-2 es m&#225;s importante en el reconocimiento de diversos componentes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y de los peptidoglucanos de grampositivos&#46; La activaci&#243;n de los TLR implica un aumento de la expresi&#243;n de mol&#233;culas del CPH y de mol&#233;culas coestimuladoras&#44; as&#237; como un incremento de la expresi&#243;n de genes dependientes del factor nuclear &#954;B&#44; como IL-1&#44; IL-6&#44; IL-12 y TNF-&#945;&#46; Se han identificado varios SNP de TLR-4 y TLR-2 &#40;cromosoma 9&#41; que parecen incrementar el riesgo de infecciones bacterianas graves&#44; aunque los resultados son discrepantes<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; TLR-5 reconoce la prote&#237;na flagelina&#44; que constituye un est&#237;mulo inflamatorio muy potente y que est&#225; presente en la estructura flagelar de muchas bacterias&#46; Recientemente se ha descrito un SNP en un cod&#243;n de parada &#40;que se&#241;aliza la terminaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica&#41; en la posici&#243;n 392 del gen de TLR-5&#44; que codifica una prote&#237;na incapaz de reconocer la flagelina y&#44; como consecuencia&#44; incrementa la susceptibilidad a la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Legionella pneumophila</span><span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Lectina de uni&#243;n a manosa&#46;</span> La MBL es una mol&#233;cula pluripotencial del sistema inmunitario innato que&#44; tras su uni&#243;n a diversos az&#250;cares de la superficie microbiana&#44; es capaz de activar el complemento&#46; Adem&#225;s&#44; puede actuar directamente como opsonina y unirse a receptores espec&#237;ficos expresados en la superficie de varios tipos de c&#233;lulas&#46; Esta prote&#237;na est&#225; codificada por un gen &#250;nico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mbl2</span>&#41; localizado en el cromosoma 10&#44; y existen 3 variantes al&#233;licas estructurales y otras en la regi&#243;n promotora del gen que reducen significativamente sus t&#237;tulos plasm&#225;ticos&#46; Al estudiar distintos polimorfismos de la MBL&#44; nuestro grupo ha encontrando que&#44; si bien las variantes al&#233;licas relacionadas con t&#237;tulos bajos de la prote&#237;na se asocian a mayor susceptibilidad a neumon&#237;a adquirida en la comunidad&#44; los genotipos salvajes &#40;productores normales&#41; confieren un mayor riesgo de desarrollar las formas m&#225;s graves de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Estos hallazgos explicar&#237;an por qu&#233; los SNP del gen de la MBL son relativamente frecuentes en muchos grupos &#233;tnicos &#40;hasta el 30&#37; en poblaci&#243;n blanca&#41;&#44; lo cual apunta a alguna ventaja evolutiva de los mismos &#40;polimorfismo equilibrado&#41;&#46; Sin embargo&#44; otros autores han encontrado que los polimorfismos de MBL son un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en la respuesta infamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">Al unirse los PMAP a los receptores reconocedores de patrones se activa el factor nuclear &#954;B&#44; que es una prote&#237;na intracelular que al translocarse al n&#250;cleo provoca la transcripci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;TNF&#44; IL-1 e IL-6&#41;&#46; La reacci&#243;n inflamatoria es un componente esencial de los mecanismos de defensa del organismo&#59; es el precio que hay que pagar para resolver la infecci&#243;n&#46; En el ser humano la mayor&#237;a de los genes de las citocinas son polim&#243;rficos&#44; y existe una evidencia creciente de que la producci&#243;n de citocinas del paciente est&#225; determinada gen&#233;ticamente y&#44; como consecuencia&#44; la variabilidad en sus genes determina la complejidad y diversidad de las respuestas individuales frente a la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor de necrosis tumoral&#46;</span> El TNF-&#945; cumple un papel clave en el desarrollo de la respuesta inflamatoria aguda tras un est&#237;mulo infeccioso y&#44; por tanto&#44; sus concentraciones tienen relevancia potencial en la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; Por esta raz&#243;n los polimorfismos de esta citocina han sido los m&#225;s estudiados&#44; y se han descrito m&#225;s de una docena de SNP en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> del TNF &#40;cromosoma 6&#44; dentro del CPH&#41;&#46; El mejor estudiado de todos ellos es el TNF-&#945;-308&#44; cuyo alelo A &#40;transici&#243;n de guanina por adenina en la posici&#243;n 308 antes del comienzo de la transcripci&#243;n&#41; se asocia a incrementos significativos de la producci&#243;n de la prote&#237;na&#46; Este polimorfismo se ha asociado a un mayor riesgo de presentar diversas enfermedades infecciosas<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; si bien&#44; una vez m&#225;s&#44; otros autores no han encontrado una asociaci&#243;n significativa entre este SNP y un incremento del riesgo de neumon&#237;a adquirida en la comunidad o un peor pron&#243;stico de &#233;sta<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Para explicar esta discrepancia&#44; ha de tenerse en cuenta que este polimorfismo se encuentra en elevado desequilibrio de ligamiento con otros SNP de la regi&#243;n del promotor y de otros polimorfismos de genes vecinos&#44; muchos de los cuales tambi&#233;n tienen un papel importante en la respuesta inflamatoria&#46; Es el caso del alelo A de la linfotoxina alfa &#40;LTA&#43;250 A&#41;&#44; que casi siempre se asocia con un alelo G en la posici&#243;n TNF-&#945;-308&#46; El genotipo LTA&#43;250 AA o &#34;TNF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#34; &#40;transici&#243;n de guanina por adenina en el primer intr&#243;n&#41; se ha asociado a concentranciones aumentadas de TNF y a un mayor riesgo de shock s&#233;ptico en pacientes hospitalizados por neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Por el contrario&#44; la insuficiencia respiratoria en ausencia de shock se relacion&#243; estrechamente con el genotipo LTA&#43;250 GG<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; lo que indica que las disfunciones org&#225;nicas utilizadas para establecer la existencia de sepsis grave pueden no tener la misma base gen&#233;tica que el shock s&#233;ptico y que&#44; por tanto&#44; la sepsis grave no puede definirse exclusivamente como una fase previa del desarrollo del shock s&#233;ptico<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; La proximidad de los genes de TNF y de LTA a otros genes inmunol&#243;gicamente importantes en la regi&#243;n adyacente del cromosoma 6&#44; como los <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> de <span class="elsevierStyleItalic">HLA</span>&#44; del complemento y de las HSP&#44; puede complicar todav&#237;a m&#225;s el an&#225;lisis de los estudios de asociaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas del shock t&#233;rmico&#46;</span> Las HSP se expresan en respuesta al shock t&#233;rmico y otros est&#237;mulos --como la endotoxina y otros mediadores de la sepsis grave-- induciendo una respuesta proinflamatoria&#46; Tres genes codifican prote&#237;nas de la familia HSP &#40;HSP70&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1A&#44; HSPA1B</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1L</span>&#46; Se ha encontrado una asociaci&#243;n significativa&#44; mayor incluso que la mencionada anteriormente para LTA&#43;250&#44; entre el alelo A de <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1B</span> &#43;1267 y el desarrollo de shock s&#233;ptico en pacientes con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Una vez m&#225;s&#44; estos 2 polimorfismos est&#225;n en desequilibrio de ligamiento&#44; y un an&#225;lisis de haplotipos indica que el mayor riesgo de shock s&#233;ptico existe cuando hay una adenina en las posiciones &#43;250 y &#43;1267 de LTA y <span class="elsevierStyleItalic">HSPA1B&#44;</span> respectivamente&#46; Lo que vuelven a subrayar estos datos es la importancia de conocer todos los polimorfismos relevantes en la respuesta inflamatoria m&#225;s que la interpretaci&#243;n aislada de alguno de ellos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucinas 1 y 6&#46;</span> La IL-1 tambi&#233;n es una potente citocina proinflamatoria&#44; liberada por los macr&#243;fagos en una fase temprana de la sepsis&#44; que incrementa las concentraciones plasm&#225;ticas del factor de activaci&#243;n de las plaquetas&#44; de las prostaglandinas y del &#243;xido n&#237;trico&#46; Los polimorfismos IL1&#946;&#43;3953 y &#173;511 influyen en los t&#237;tulos de IL-1&#946; y&#44; aunque los estudios de asociaci&#243;n han mostrado hallazgos dispares&#44; parece incuestionable el papel de los polimorfismos gen&#233;ticos de la familia de genes de IL-1 en la sepsis<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por otra parte&#44; la IL-6 es un marcador de gravedad y pron&#243;stico de la sepsis&#44; aunque su relaci&#243;n causal no est&#225; del todo clara&#46; El genotipo GG del polimorfismo IL-6-174 se ha asociado a una mejor supervivencia en un estudio reciente en pacientes con sepsis grave<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; aunque esta asociaci&#243;n fue independiente de la respuesta sist&#233;mica de IL-6&#44; lo que de nuevo apunta a que otros polimorfismos gen&#233;ticamente relacionados con &#233;ste podr&#237;an ser la causa primaria de los hallazgos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos implicados en la respuesta antiinfamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la respuesta inflamatoria depende de varios factores&#44; entre ellos la patogenicidad y la duraci&#243;n del est&#237;mulo&#44; y tambi&#233;n del equilibrio entre respuesta inflamatoria y antiinflamatoria&#46; Las citocinas antiinflamatorias son responsables de la regulaci&#243;n a la baja de la inmunidad celular y humoral&#44; que provoca un per&#237;odo de relativa inmunodepresi&#243;n denominado &#34;inmunopar&#225;lisis&#34; o &#34;s&#237;ndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora&#34; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">compensatory anti-inflamatory response syndrome</span>&#41;&#46; Los polimorfismos gen&#233;ticos responsables de un s&#237;ndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora intenso o prolongado pueden asociarse a las mismas consecuencias dram&#225;ticas que una respuesta inflamatoria incontrolada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interleucina 10&#46;</span> La IL-10 es una prote&#237;na antiinflamatoria muy potente que suprime la funci&#243;n de los macr&#243;fagos e inhibe indirectamente la actividad de las c&#233;lulas B&#46; El gen humano de la IL-10 es altamente polim&#243;rfico&#46; En la regi&#243;n del promotor se han descrito 2 microsat&#233;lites CA y 3 SNP en las posiciones &#173;1082 &#40;G&#47;A&#41;&#44; &#173;819 &#40;C&#47;T&#41; y &#173;592 &#40;C&#47;A&#41;&#44; que forman al menos 3 haplotipos distintos&#46; El haplotipo GCC del gen de la IL-10 produce m&#225;s IL-10 que el ACC y parece tener una menor prevalencia en pacientes con fracaso multiorg&#225;nico<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Por otra parte&#44; el efecto del haplotipo sobre la producci&#243;n de la citocina parece depender de las caracter&#237;sticas del pat&#243;geno&#46; Se ha descrito una mayor frecuencia del alelo G de IL-10-1082 en pacientes fallecidos con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; aunque&#44; una vez m&#225;s&#44; otros estudios han encontrado resultados discrepantes<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonista del receptor de la interleucina 1&#46;</span> El antagonista del receptor de la IL-1 &#40;IL-1RN&#41; representa el oponente antiinflamatorio fisiol&#243;gico de la IL-1 y&#44; por consiguiente&#44; parece tener un efecto protector frente a los efectos adversos de una respuesta inflamatoria excesiva&#46; Existe una regi&#243;n polim&#243;rfica en el intr&#243;n 2 del gen del IL-1RN que contiene un n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem&#46; Los alelos de esta parte del gen del IL-1RN se denominan A<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; A<span class="elsevierStyleInf">4</span> y A<span class="elsevierStyleInf">5</span>&#44; seg&#250;n el rango de frecuencias que presentan en la poblaci&#243;n sana&#46; Se ha se&#241;alado que&#44; cuanto menor sea el n&#250;mero de secuencias repetidas&#44; mayor es la producci&#243;n de la prote&#237;na tras la estimulaci&#243;n con lipopolisac&#225;ridos&#46; El alelo IL-1RNA<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;2 repeticiones en t&#225;ndem de la secuencia de pares de bases&#41; se asocia a una mayor producci&#243;n de IL-1RN y es m&#225;s frecuente en pacientes con sepsis grave&#44; aunque no parece implicar un peor pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Sin embargo&#44; los individuos homocigotos para LTA&#43;250 A e IL-1RNA<span class="elsevierStyleInf">2</span> permiten identificar un grupo de individuos con una elevada mortalidad por sepsis<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otros polimorfismos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enzima de conversi&#243;n de la angiotensina&#46;</span> La inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n de 250 pares de bases en el gen de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;ACE-DD&#41; se asocia con concentraciones disminuidas de bradicinina y sustancia P&#44; lo que disminuye el reflejo tus&#237;geno e incrementa el riesgo de aspiraci&#243;n&#46; Se ha descrito que el alelo ACE-D es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de neumon&#237;a en pacientes ancianos<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas del surfactante&#46;</span> Las prote&#237;nas del surfactante &#40;SP&#41; son miembros de la familia de las colectinas secretadas por los neumocitos tipo II&#46; Durante las infecciones pulmonares agudas estas mol&#233;culas de la inmunidad innata pueden destruir los microorganismos&#44; opsonizar y&#47;o estimular su fagocitosis y modular la inflamaci&#243;n pulmonar&#46; Se conocen distintos polimorfismos en los genes de SP-A&#44; B&#44; C y D&#46; El genotipo SP-B &#43;1580 CC supone una variaci&#243;n timina&#47;citosina en la posici&#243;n 1580 en el ex&#243;n 4&#44; lo que condiciona un cambio de treonina a isoleucina en la cadena de amino&#225;cidos de la prote&#237;na y determina una disminuci&#243;n de SP-B funcional&#46; Recientemente se ha demostrado una relaci&#243;n significativa entre este SNP y el riesgo de shock s&#233;ptico e insuficiencia respiratoria en pacientes con neumon&#237;a adquirida en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n&#46;</span> Inflamaci&#243;n y coagulaci&#243;n est&#225;n &#237;ntimamente relacionadas&#46; El factor tisular&#44; producido por la adhesi&#243;n de neutr&#243;filos y por la lesi&#243;n celular&#44; activa la cascada de la coagulaci&#243;n y estimula la respuesta inflamatoria&#46; La prote&#237;na C activada inhibe este proceso a diferentes niveles y existen mutaciones en el gen que la codifica que pueden determinar el riesgo de desarrollar una coagulaci&#243;n intravascular diseminada&#46; Tambi&#233;n se ha estudiado un polimorfismo muy prevalente del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno tipo 1&#44; cuyos t&#237;tulos elevados en suero determinan un estado de hipercoagulabilidad&#46; Los individuos homocigotos para la ausencia de una guanina adicional &#40;4G&#41; tienen unas concentraciones de dicho inhibidor m&#225;s elevadas que los heterocigotos o con otros SNP&#44; y presentan un riesgo mayor de desarrollar shock s&#233;ptico y de muerte en ciertas infecciones<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Otro SNP&#44; esta vez en el gen del inhibidor de la fibrin&#243;lisis activable por trombina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;TAFI Thr325Ile&#41;</span>&#44; tambi&#233;n se ha relacionado con mala evoluci&#243;n en algunas infecciones<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Futuro de los estudios gen&#233;ticos en infecciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La creciente disponibilidad de datos sobre SNP en el GH<span class="elsevierStyleSup">17</span> y la gran diversidad de fenotipos cl&#237;nicos con los que podr&#237;an estar relacionados ha estimulado la aparici&#243;n de multitud de estudios de asociaci&#243;n entre polimorfismos de genes candidatos y distintos fenotipos de enfermedades comunes&#46; Sin embargo&#44; los estudios observacionales no pueden establecer las causas de las enfermedades con razonable seguridad y pronto se ha hecho evidente que muy pocas de las asociaciones publicadas han podido ser inequ&#237;vocamente reproducidas por otros investigadores y que&#44; habitualmente&#44; la primera publicaci&#243;n en la que se describe una asociaci&#243;n gen&#233;tica es&#44; en el mejor de los casos&#44; extraordinariamente optimista respecto a la contribuci&#243;n real del polimorfismo a la susceptibilidad de la enfermedad&#46; No obstante&#44; aunque los resultados obtenidos en los estudios antes mencionados no prueban de forma irrefutable el papel o la funci&#243;n de un gen en la patogenia de la infecci&#243;n respiratoria&#44; permiten generar nuevas hip&#243;tesis&#44; apuntan a nuevos genes candidatos sobre la base de su papel en la respuesta inflamatoria y proporcionan el primer paso en la comprensi&#243;n de los factores gen&#233;ticos subyacentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El futuro inmediato de los estudios de asociaci&#243;n gen&#233;tica en enfermedades infecciosas continuar&#225; con dise&#241;os de casos y controles metodol&#243;gicamente estrictos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Tambi&#233;n se profundizar&#225; en los rastreos gen&#243;micos mediante el empleo de micromatrices &#40;<span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span>&#41;&#46; Aunque esta estrategia implica retos adicionales&#44; tanto te&#243;ricos como t&#233;cnicos&#44; se espera que con ella se puedan superar muchos de los inconvenientes que se derivan de estudiar por separado los polimorfismos de cada gen candidato<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; El empleo de micromatrices tambi&#233;n ser&#225; de gran inter&#233;s en el an&#225;lisis de la expresi&#243;n diferencial de genes en sepsis experimentales en animales&#46; De esta manera se podr&#225;n seleccionar genes candidatos para estudios de asociaci&#243;n en humanos y se profundizar&#225; en la identificaci&#243;n de los acontecimientos moleculares esenciales que precisa un pat&#243;geno para invadir un hu&#233;sped y los de &#233;ste para eliminarlo&#44; lo que sin duda revolucionar&#225; el desarrollo de vacunas y antimicrobianos&#46; Finalmente&#44; el estudio de perfiles farmacogen&#233;ticos espec&#237;ficos permitir&#225; reconocer a pacientes con distintas posibilidades de responder a ciertos medicamentos y ajustar mejor el tratamiento antimicrobiano<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido financiado en parte por la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica &#40;SEPAR&#41;&#44; por el Fondo de Investigaciones Sanitarias &#40;PI02-1620 y PI04-1190&#41; y por la Red Respira &#40;RTIC-ISCiii C03&#47;11&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; F&#46; Rodr&#237;guez de Castro&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario de Gran Canaria Dr&#46; Negr&#237;n&#46;<br></br> Barranco de La Ballena&#44; s&#47;n&#46;<br></br> 35010 Las Palmas de Gran Canaria&#46; Las Palmas&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;frodcasw&#64;gobiernodecanarias&#46;org" class="elsevierStyleCrossRefs"> frodcasw&#64;gobiernodecanarias&#46;org</a></p>"
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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