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y por tanto el tratamiento de la enfermedad es esencialmente sintom&#225;tico&#46; En este art&#237;culo se caracteriza esta respuesta inflamatoria y se revisa el posible papel de las c&#233;lulas T y la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracterizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante muchos a&#241;os el estudio de la respuesta inflamatoria de la EPOC se centraba en los neutr&#243;filos y sus elastasas&#44; los macr&#243;fagos y sus metaloproteinasas&#58; la hip&#243;tesis del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas&#46; Este mecanismo es&#44; probablemente&#44; un paso importante en la compleja cascada de acontecimientos en la patogenia de la EPOC&#44; pero no el &#250;ltimo&#46; Muchos estudios han tratado de caracterizar la respuesta inflamatoria de la EPOC&#46; Sin embargo&#44; los resultados obtenidos eran dif&#237;cil de integrar&#44; ya que estos estudios variaban en funci&#243;n de la intensidad de la enfermedad &#40;leve&#44; moderada o grave&#41;&#44; el tipo de control estudiado &#40;fumadores&#44; ex fumadores o no fumadores&#44; pacientes estables frente a agudizados&#41;&#44; el compartimiento del pulm&#243;n estudiado &#40;v&#237;a respiratoria central o perif&#233;rica&#44; espacio alveolar&#41;&#44; o bien estaban sesgados hacia la funci&#243;n del tipo de c&#233;lula estudiada&#46; No obstante&#44; una revisi&#243;n cr&#237;tica de la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">3</span> permit&#237;a llegar a las siguientes conclusiones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> todos los fumadores desarrollan inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> esta inflamaci&#243;n est&#225; amplificada en los pacientes con EPOC&#44; particularmente durante las exacerbaciones de la enfermedad&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> existe una relaci&#243;n directa entre la gravedad de la enfermedad y la intensidad de la respuesta inflamatoria&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la inflamaci&#243;n persiste despu&#233;s de dejar de fumar&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> e&#41;</span> todos los tipos de c&#233;lulas inflamatorias &#40;macr&#243;fagos&#44; linfocitos&#44; neutr&#243;filos&#44; eosin&#243;filos y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic"> natural killer</span> &#40;NK&#41; est&#225;n implicados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> muchos mediadores inflamatorios liberados por dichas c&#233;lulas pueden da&#241;ar las estructuras del pulm&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic"> g&#41;</span> el estr&#233;s oxidativo producido por el humo del tabaco es importante en la patogenia de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente Hogg et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> han aportado m&#225;s luz en este complejo proceso al estudiar tejido pulmonar de pacientes con diferentes grados de severidad clasificados por la GOLD&#46; Sus resultados confirman que la progresi&#243;n de la EPOC se asocia con una respuesta inflamatoria m&#225;s intensa en las paredes y luces de las peque&#241;as v&#237;as respiratorias que compromete c&#233;lulas de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa&#44; que llegan a formar fol&#237;culos linfoides&#46; As&#237;&#44; el porcentaje de v&#237;as respiratorias que conten&#237;an neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; c&#233;lulas CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; c&#233;lulas B y fol&#237;culos linfoides aumentaba seg&#250;n progresa la gravedad de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Papel de las c&#233;lulas T</span></p><p class="elsevierStylePara">Finkelstein et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> fueron los primeros en describir la importancia de las c&#233;lulas T&#44; predominantemente CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; en las v&#237;as respiratorias y par&#233;nquima pulmonar de fumadores que desarrollan EPOC&#44; comparados con fumadores &#34;sanos&#34;&#46; Posteriormente estos hallazgos se confirmaron en distintos trabajos de Saetta et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> en piezas quir&#250;rgicas y O&#39;Shaughnessy et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> en biopsias bronquiales&#44; y m&#225;s recientemente en el trabajo de Hogg et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> antes mencionado&#46; La presencia de estas c&#233;lulas en el proceso inflamatorio de la EPOC es coherente con la hip&#243;tesis de una respuesta inmunol&#243;gica como factor determinante de la lesi&#243;n tisular en el pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; As&#237;&#44; sobre la base del comportamiento fisiol&#243;gico conocido de estas c&#233;lulas&#44; cabe recordar que las c&#233;lulas T no activadas no pueden entrar en el pulm&#243;n ni en ning&#250;n otro &#243;rgano en cuesti&#243;n&#44; ya que sus receptores naturales hacen que su tr&#225;fico natural sea a trav&#233;s del tejido linf&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por tanto&#44; estas c&#233;lulas tienen que ser estimuladas mediante el reconocimiento de un ant&#237;geno y&#44; para poder permanecer en el pulm&#243;n&#44; este ant&#237;geno tiene que provenir de dicho &#243;rgano&#46; Una vez activadas en el pulm&#243;n&#44; las c&#233;lulas T pueden realizar su funci&#243;n efectora&#46; Las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> lo har&#225;n a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de citocinas con patr&#243;n T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;Th&#41; 1 --interleucina &#40;IL&#41; 2 e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;--&#44; o bien Th2 --IL-4&#44; IL-5 e IL-10--<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La presencia de un n&#250;mero importante de macr&#243;fagos en el pulm&#243;n y la significativa correlaci&#243;n con c&#233;lulas T CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;marcador de linfocitos&#41; en pulmones de fumadores indicar&#237;a que una poblaci&#243;n Th1 de CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> participa en este proceso inflamatorio&#46; Las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> Th1 producen IFN-&#947;&#44; que es la citocina activadora de macr&#243;fagos m&#225;s potente que se conoce&#46; Otras citocinas producidas por c&#233;lulas CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pueden iniciar la misma reacci&#243;n&#46; Una vez activados&#44; los macr&#243;fagos realizan sus funciones&#44; como la generaci&#243;n de part&#237;culas reactivas de ox&#237;geno &#40;como el &#243;xido n&#237;trico&#41; y la producci&#243;n de una reacci&#243;n inflamatoria aguda&#44; mediante la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios de vida corta como los eicosanoides<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los macr&#243;fagos se hacen m&#225;s eficientes como c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno una vez que son activadas&#46; El IFN-&#947; derivado de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> estimula la liberaci&#243;n de citocinas por los macr&#243;fagos alveolares&#44; incluida la IL-12&#44; que retroalimenta la diferenciaci&#243;n Th1 en las c&#233;lulas T&#59; por tanto&#44; promueve las citocinas Th1 de las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y la diferenciaci&#243;n a linfocitos T citot&#243;xicos&#46; Otra funci&#243;n efectora importante de los linfocitos T es la alteraci&#243;n de la homeostasis vascular que contribuye a intensificar la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La vasodilataci&#243;n producida bajo la influencia de citocinas&#44; procedentes de c&#233;lulas T activadas que act&#250;an sobre las c&#233;lulas endoteliales&#44; aumenta el flujo de sangre y la llegada de leucocitos al sitio de inflamaci&#243;n&#44; v&#237;a prostaciclinas y &#243;xido n&#237;trico&#46; Mediante la expresi&#243;n de prote&#237;nas de superficie estas c&#233;lulas endoteliales se hacen adhesivas a los leucocitos y&#44; adem&#225;s&#44; liberan quimiocinas como la IL-8 y la prote&#237;na quimiot&#225;ctica de monocitos 1 que promueven su extravasaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Una vez en el pulm&#243;n&#44; otra de las consecuencias importantes de las funciones efectoras de las c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> citot&#243;xicas es la apoptosis de las c&#233;lulas diana&#44; lo cual ir&#237;a a favor del papel de la apoptosis en la destrucci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar en los pacientes con enfisema propuesto por otros autores&#46; Majo et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> han descrito una relaci&#243;n directa entre el grado de apoptosis y el n&#250;mero de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en las paredes alveolares de fumadores con enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Relaci&#243;n con la autoinmunidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades autoinmunitarias se han definido como un s&#237;ndrome cl&#237;nico causado por la activaci&#243;n de c&#233;lulas T o B&#44; en ausencia de infecci&#243;n subyacente u otra causa atribuible<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta inmunol&#243;gica normal incluye la respuesta innata &#40;natural&#41; y la adquirida &#40;adaptativa&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La primera se compone por c&#233;lulas fagoc&#237;ticas &#40;neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#41;&#44; c&#233;lulas que liberan mediadores inflamatorios &#40;mastocitos&#44; eosin&#243;filos&#41; y c&#233;lulas citol&#237;ticas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#41;&#46; La respuesta adquirida requiere la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas B y T tras la presentaci&#243;n de ant&#237;genos por c&#233;lulas especializadas &#40;macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la p&#233;rdida de tolerancia a autoant&#237;genos&#44; o bien por el desarrollo de una respuesta inmunol&#243;gica adquirida hacia ep&#237;topos extra&#241;os que producen una reacci&#243;n cruzada con autoant&#237;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es interesante destacar que la EPOC compartir&#237;a muchas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y fisiopatol&#243;gicas con varias enfermedades autoinmunitarias como&#44; por ejemplo&#44; la artritis reumatoide &#40;AR&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En primer lugar&#44; fumar es un factor de riesgo tanto para desarrollar EPOC como para la AR<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En segundo lugar&#44; una vez iniciada&#44; la respuesta inflamatoria en la AR se autoperpet&#250;a<span class="elsevierStyleSup">16</span> y&#44; de alguna manera&#44; esto puede ser similar a lo que ocurre en la EPOC&#44; donde la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias progresa incluso una vez que el paciente ha dejado de fumar&#46; En tercer lugar&#44; tanto la AR como la EPOC se caracterizan por exacerbaciones de la enfermedad&#44; si bien en la segunda &#233;stas se &#34;explican&#34; por factores externos&#44; como la infecci&#243;n o la poluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en la AR se consideran parte integral de la enfermedad&#44; caracterizada por c&#233;lulas T sensibilizadas hacia ep&#237;topos de los cart&#237;lagos&#44; o bien hacia productos de degradaci&#243;n de bacterias intestinales que los emulan y que las dirigen hacia las sinoviales&#44; lo cual contribuye al mantenimiento &#40;o amplificaci&#243;n&#41; del proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; son muy destacables las similitudes entre las c&#233;lulas inflamatorias &#40;neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos T&#41; y los mediadores inflamatorios &#40;factor de necrosis tumoral alfa&#44; IL-6 e IL-8&#41; implicados en la patogenia de la AR y la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La respuesta inmunitaria en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">Varios elementos tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adquirida son anormales en la EPOC&#46; Durante mucho tiempo se ha considerado de forma impl&#237;cita que la respuesta inmunitaria innata era la dominante en la patogenia de la EPOC&#46; La teor&#237;a tradicional del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas requiere la participaci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#44; que son elementos destacados de dicha respuesta<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Sin embargo&#44; el papel de la respuesta inmunitaria adquirida en este proceso no se ha estudiado hasta muy recientemente&#46; Como ya se ha comentado&#44; en la caracterizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n de la EPOC existe evidencia suficiente para pensar que hay una respuesta inmunol&#243;gica adquirida implicada en este proceso inflamatorio&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> ambos tipos de c&#233;lulas T&#44; los linfocitos Th &#40;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y los citot&#243;xicos &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; se acumulan en el par&#233;nquima pulmonar de pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">3&#44;10</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> los linfocitos B forman el n&#250;cleo del llamado tejido linfoide asociado al bronquio&#44; que&#44; como se ha rese&#241;ado antes&#44; est&#225; significativamente aumentado en fumadores y pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> fumar se asocia con una expansi&#243;n de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno en el epitelio del tracto respiratorio bajo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> datos preliminares de nuestro laboratorio indican una mayor prevalencia de t&#237;tulos elevados de anticuerpos antinucleares en pacientes con EPOC comparados con fumadores con funci&#243;n pulmonar normal &#40;datos no publicados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varias inc&#243;gnitas en la patogenia de la enfermedad que podr&#237;an aclararse mediante la implicaci&#243;n de una respuesta inmunol&#243;gica aberrante como&#44; por ejemplo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> &#191;por qu&#233; no todos los fumadores desarrollan la enfermedad&#63;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> &#191;por qu&#233; la inflamaci&#243;n persiste despu&#233;s de dejar de fumar&#63;&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> &#191;cu&#225;les son los mecanismos que subyacen a las exacerbaciones de la enfermedad&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hip&#243;tesis patog&#233;nica</span></p><p class="elsevierStylePara">En un intento de integrar estos hallazgos y responder a estas inc&#243;gnitas&#44; Agust&#237; et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> propusieron recientemente la hip&#243;tesis de que una respuesta inmunitaria adquirida contra nuevos ep&#237;topos o bien ep&#237;topos alterados es un componente esencial en la patogenia de la EPOC&#46; Esta hip&#243;tesis implica la p&#233;rdida de tolerancia inmunol&#243;gica contra autoant&#237;genos y&#44; por tanto&#44; de acuerdo con ella la EPOC se considerar&#237;a una enfermedad autoinmunitaria inducida por el humo del tabaco &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.5-13092955fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Hip&#243;tesis de la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC&#46; IL&#58; interleucina&#59; IFN&#58; interfer&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos potenciales</span></p><p class="elsevierStylePara">Una respuesta inmunol&#243;gica aberrante puede ser el resultado de un defecto en la selecci&#243;n&#44; regulaci&#243;n o muerte de c&#233;lulas inmunitarias &#40;linfocitos B y T&#41;&#44; o bien de la generaci&#243;n de nuevos ant&#237;genos &#40;propios o extra&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Ambas posibilidades podr&#237;an ser operativas en la EPOC a trav&#233;s de mecanismos diferentes&#46; El humo del tabaco &#40;el factor de riesgo principal para el desarrollo de la enfermedad&#41; modula la proliferaci&#243;n y las v&#237;as de eliminaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; y puede generar nuevos ep&#237;topos&#44; bien mediante la oxidaci&#243;n de prote&#237;nas existentes<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; bien interfiriendo con la aclaraci&#243;n de c&#233;lulas apopt&#243;ticas y&#44; por tanto&#44; exponiendo ant&#237;genos secuestrados intracelularmente y amplificando la poblaci&#243;n de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno en el pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Adem&#225;s&#44; varios factores frecuentemente asociados a la EPOC pueden contribuir al mantenimiento del proceso inflamatorio&#46; Por ejemplo&#44; los pacientes con EPOC a menudo presentan colonizaci&#243;n bacteriana cr&#243;nica del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En la AR se ha demostrado que las bacterias intestinales son una fuente de nuevos ant&#237;genos que contribuyen al mantenimiento del proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Por tanto&#44; es posible que la colonizaci&#243;n cr&#243;nica de las v&#237;as respiratorias por bacterias pueda ejercer efectos similares en la EPOC&#46; Las infecciones virales y el estr&#233;s oxidativo creado por part&#237;culas ambientales y el humo del tabaco podr&#237;an contribuir de la misma manera a la creaci&#243;n de ep&#237;topos nuevos o alterados&#46; En definitiva&#44; existen diferentes mecanismos potenciales que te&#243;ricamente pueden potenciar una respuesta inmunitaria adquirida en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; la implicaci&#243;n potencial de la inmunidad adquirida en este proceso patog&#233;nico no resta importancia al papel de los neutr&#243;filos y macr&#243;fagos &#40;inmunidad innata&#41; en la patogenia de esta enfermedad&#46; Es posible que el humo del tabaco desencadene una respuesta inicial en la que neutr&#243;filos y macr&#243;fagos sean las c&#233;lulas dominantes en el proceso inflamatorio incipiente que&#44; a trav&#233;s de diversos mecanismos como proteasas u oxidaci&#243;n&#44; lesione las c&#233;lulas del pulm&#243;n y degrade el intersticio &#40;liberando elastina&#44; col&#225;geno y proteoglicanos&#41;&#46; Esta lesi&#243;n tisular producir&#237;a alteraciones estructurales diversas en prote&#237;nas que podr&#237;an actuar como autoant&#237;genos y que ser&#237;an reconocidas por las c&#233;lulas T autorreactivas&#44; lo cual inducir&#237;a su activaci&#243;n y proliferaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia cient&#237;fica</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente el grupo de Voelkel en Denver<span class="elsevierStyleSup">24</span> ha descrito un modelo animal de enfisema autoinmunitario&#46; En este interesante trabajo se propone que el factor de crecimiento del endotelio vascular --un factor de supervivencia de las c&#233;lulas endoteliales expresado de forma muy importante en el tejido pulmonar-- es esencial para el mantenimiento de la estructura del par&#233;nquima pulmonar&#44; y que el bloqueo de su receptor produce enfisema en ratas&#46; Para demostrar la participaci&#243;n de la inmunidad adquirida en este modelo&#44; inyectaron c&#233;lulas endoteliales xenog&#233;nicas en el peritoneo de ratas y observaron que &#233;stas produc&#237;an anticuerpos antic&#233;lulas endoteliales&#44; lo cual se asoci&#243; al desarrollo de enfisema centrolobulillar en estos animales&#46; La inmunizaci&#243;n de ratas inmunocompetentes con anticuerpos antic&#233;lula endotelial tambi&#233;n indujo el desarrollo de enfisema&#44; as&#237; como apoptosis de las c&#233;lulas alveolares y activaci&#243;n de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9&#44; adem&#225;s de acumulaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el pulm&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la inyecci&#243;n de anticuerpos antic&#233;lula endotelial en ratas at&#237;micas &#40;sin c&#233;lulas T&#41; no produjo enfisema en estos animales&#44; lo cual reafirma el importante papel de estas c&#233;lulas de la respuesta inmunitaria adquirida en la patogenia de la EPOC y el desarrollo de enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro reciente trabajo publicado por Grumelli et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> se estudian las subclases de linfocitos y sus receptores de superficie en pulmones de pacientes con EPOC compar&#225;ndolos con controles ex fumadores sin la enfermedad&#46; La gravedad de la EPOC se asoci&#243; con una mayor proporci&#243;n de linfocitos CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expresaban receptores de quimiocinas CCR-5 y CXCR-3 &#40;marcadores de c&#233;lulas T con patr&#243;n Th1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; estos linfocitos liberaban m&#225;s IFN-&#42; y prote&#237;na 10 inducible por IFN&#44; que son ligandos para el receptor CXCR-3 que participan en el reclutamiento de m&#225;s linfocitos Th1 y en la liberaci&#243;n de la metaloproteinasa de matriz 12 por los macr&#243;fagos alveolares&#44; una potente enzima degradante de elastina que causa destrucci&#243;n tisular y que est&#225; asociada al desarrollo de enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro interesante trabajo publicado por Di Stefano et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> proporciona m&#225;s evidencia sobre la implicaci&#243;n de una respuesta inmunitaria adquirida con patr&#243;n Th1&#46; Dichos autores estudian la activaci&#243;n de un factor de transcripci&#243;n &#40;STAT-4&#44; transductor de se&#241;al y activador de la transcripci&#243;n&#41;&#44; esencial para la diferenciaci&#243;n de los linfocitos T en patr&#243;n Th1 y la producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; en biopsias bronquiales y lavado bronquioalveolar de pacientes con EPOC&#44; fumadores sin la enfermedad y no fumadores&#46; Sus hallazgos demuestran de nuevo una asociaci&#243;n entre la EPOC y un proceso inflamatorio caracterizado por la presencia de linfocitos T activados &#40;Th1&#47; linfocitos citot&#243;xicos tipo I&#41; con activaci&#243;n de STAT-4 y producci&#243;n de IFN-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos trabajos respaldan la participaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el proceso inflamatorio de la EPOC&#46; Una vez aceptado este hecho&#44; no cabe sino aceptar que la raz&#243;n por la que las c&#233;lulas T est&#225;n en el pulm&#243;n es que responden a un est&#237;mulo antig&#233;nico originado en dicho &#243;rgano&#46; En este caso&#44; no es posible sino concluir que la EPOC es una enfermedad caracterizada&#44; al menos en parte&#44; por ant&#237;genos &#40;propios o extra&#241;os&#41; originados en el pulm&#243;n &#40;autoinmunitarios&#41; en respuesta al humo del tabaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Implicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La visi&#243;n actual del problema es que la inflamaci&#243;n cr&#243;nica del pulm&#243;n es un factor patog&#233;nico primordial en la EPOC&#44; ya que contribuye a la p&#233;rdida acelerada de funci&#243;n pulmonar que caracteriza a la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento antiinflamatorio actualmente disponible &#40;corticoides inhalados&#41; no tiene un efecto consistente sobre la citada inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; por lo que se requieren nuevas medidas terap&#233;uticas con urgencia&#46; Esto es particularmente importante si el proceso inflamatorio en los espacios respiratorios persiste despu&#233;s de abandonar el h&#225;bito tab&#225;quico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si la hip&#243;tesis de la EPOC como enfermedad autoinmunitaria se confirma&#44; esto facilitar&#237;a el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas&#44; principalmente encaminadas a la inmunomodulaci&#243;n&#46; Esto podr&#237;a detener la progresi&#243;n de la enfermedad y prevenir los episodios de exacerbaciones&#44; lo cual producir&#237;a una mejora importante en la calidad de vida de estos pacientes y quiz&#225; en su pron&#243;stico&#44; as&#237; como una significativa reducci&#243;n del gasto sanitario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La revisi&#243;n presentada en este manuscrito sostiene la hip&#243;tesis de que la respuesta autoinmunitaria puede ser un mecanismo potencialmente relevante en la patogenia de la EPOC&#46; A pesar de que la evidencia cient&#237;fica disponible es todav&#237;a incipiente&#44; apoyada por un elegante trabajo sobre un modelo animal<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; son necesarios nuevos estudios en humanos para explorar esta hip&#243;tesis de forma minuciosa&#46; Es preciso aclarar&#44; por ejemplo&#44; si algunas de las alteraciones inflamatorias descritas &#40;como la expansi&#243;n del tejido linfoide asociado al bronquio y de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#41; se deben a una respuesta fisiol&#243;gica frente al tabaco m&#225;s que patol&#243;gica&#46; Estos estudios deber&#237;an ir encaminados a detectar la presencia de autoant&#237;genos&#44; identificar ep&#237;topos potenciales y determinar la relaci&#243;n potencial entre la EPOC y el tipo de ant&#237;gneo del complejo principal de histocompatibilidad&#44; entre otros&#44; informaci&#243;n que podr&#237;a ser de utilidad para el beneficio de los pacientes con EPOC&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Agust&#237;&#46;<br></br> Andrea Doria&#44; 55&#46; 07014 Palma de Mallorca&#46; Islas Baleares&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;aagusti&#64;hsd&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> aagusti&#64;hsd&#46;es</a></p>"
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Autoinmunidad en la EPOC
Autoimmunity in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
BG. Cosíoa, A. Agustía
a Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Islas Baleares. España.
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y por tanto el tratamiento de la enfermedad es esencialmente sintom&#225;tico&#46; En este art&#237;culo se caracteriza esta respuesta inflamatoria y se revisa el posible papel de las c&#233;lulas T y la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracterizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante muchos a&#241;os el estudio de la respuesta inflamatoria de la EPOC se centraba en los neutr&#243;filos y sus elastasas&#44; los macr&#243;fagos y sus metaloproteinasas&#58; la hip&#243;tesis del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas&#46; Este mecanismo es&#44; probablemente&#44; un paso importante en la compleja cascada de acontecimientos en la patogenia de la EPOC&#44; pero no el &#250;ltimo&#46; Muchos estudios han tratado de caracterizar la respuesta inflamatoria de la EPOC&#46; Sin embargo&#44; los resultados obtenidos eran dif&#237;cil de integrar&#44; ya que estos estudios variaban en funci&#243;n de la intensidad de la enfermedad &#40;leve&#44; moderada o grave&#41;&#44; el tipo de control estudiado &#40;fumadores&#44; ex fumadores o no fumadores&#44; pacientes estables frente a agudizados&#41;&#44; el compartimiento del pulm&#243;n estudiado &#40;v&#237;a respiratoria central o perif&#233;rica&#44; espacio alveolar&#41;&#44; o bien estaban sesgados hacia la funci&#243;n del tipo de c&#233;lula estudiada&#46; No obstante&#44; una revisi&#243;n cr&#237;tica de la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">3</span> permit&#237;a llegar a las siguientes conclusiones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> todos los fumadores desarrollan inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> esta inflamaci&#243;n est&#225; amplificada en los pacientes con EPOC&#44; particularmente durante las exacerbaciones de la enfermedad&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> existe una relaci&#243;n directa entre la gravedad de la enfermedad y la intensidad de la respuesta inflamatoria&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la inflamaci&#243;n persiste despu&#233;s de dejar de fumar&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> e&#41;</span> todos los tipos de c&#233;lulas inflamatorias &#40;macr&#243;fagos&#44; linfocitos&#44; neutr&#243;filos&#44; eosin&#243;filos y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic"> natural killer</span> &#40;NK&#41; est&#225;n implicados&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> muchos mediadores inflamatorios liberados por dichas c&#233;lulas pueden da&#241;ar las estructuras del pulm&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic"> g&#41;</span> el estr&#233;s oxidativo producido por el humo del tabaco es importante en la patogenia de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente Hogg et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> han aportado m&#225;s luz en este complejo proceso al estudiar tejido pulmonar de pacientes con diferentes grados de severidad clasificados por la GOLD&#46; Sus resultados confirman que la progresi&#243;n de la EPOC se asocia con una respuesta inflamatoria m&#225;s intensa en las paredes y luces de las peque&#241;as v&#237;as respiratorias que compromete c&#233;lulas de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa&#44; que llegan a formar fol&#237;culos linfoides&#46; As&#237;&#44; el porcentaje de v&#237;as respiratorias que conten&#237;an neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; c&#233;lulas CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; c&#233;lulas B y fol&#237;culos linfoides aumentaba seg&#250;n progresa la gravedad de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Papel de las c&#233;lulas T</span></p><p class="elsevierStylePara">Finkelstein et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> fueron los primeros en describir la importancia de las c&#233;lulas T&#44; predominantemente CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; en las v&#237;as respiratorias y par&#233;nquima pulmonar de fumadores que desarrollan EPOC&#44; comparados con fumadores &#34;sanos&#34;&#46; Posteriormente estos hallazgos se confirmaron en distintos trabajos de Saetta et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> en piezas quir&#250;rgicas y O&#39;Shaughnessy et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> en biopsias bronquiales&#44; y m&#225;s recientemente en el trabajo de Hogg et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> antes mencionado&#46; La presencia de estas c&#233;lulas en el proceso inflamatorio de la EPOC es coherente con la hip&#243;tesis de una respuesta inmunol&#243;gica como factor determinante de la lesi&#243;n tisular en el pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; As&#237;&#44; sobre la base del comportamiento fisiol&#243;gico conocido de estas c&#233;lulas&#44; cabe recordar que las c&#233;lulas T no activadas no pueden entrar en el pulm&#243;n ni en ning&#250;n otro &#243;rgano en cuesti&#243;n&#44; ya que sus receptores naturales hacen que su tr&#225;fico natural sea a trav&#233;s del tejido linf&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por tanto&#44; estas c&#233;lulas tienen que ser estimuladas mediante el reconocimiento de un ant&#237;geno y&#44; para poder permanecer en el pulm&#243;n&#44; este ant&#237;geno tiene que provenir de dicho &#243;rgano&#46; Una vez activadas en el pulm&#243;n&#44; las c&#233;lulas T pueden realizar su funci&#243;n efectora&#46; Las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> lo har&#225;n a trav&#233;s de la liberaci&#243;n de citocinas con patr&#243;n T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;Th&#41; 1 --interleucina &#40;IL&#41; 2 e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;--&#44; o bien Th2 --IL-4&#44; IL-5 e IL-10--<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; La presencia de un n&#250;mero importante de macr&#243;fagos en el pulm&#243;n y la significativa correlaci&#243;n con c&#233;lulas T CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;marcador de linfocitos&#41; en pulmones de fumadores indicar&#237;a que una poblaci&#243;n Th1 de CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> participa en este proceso inflamatorio&#46; Las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> Th1 producen IFN-&#947;&#44; que es la citocina activadora de macr&#243;fagos m&#225;s potente que se conoce&#46; Otras citocinas producidas por c&#233;lulas CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pueden iniciar la misma reacci&#243;n&#46; Una vez activados&#44; los macr&#243;fagos realizan sus funciones&#44; como la generaci&#243;n de part&#237;culas reactivas de ox&#237;geno &#40;como el &#243;xido n&#237;trico&#41; y la producci&#243;n de una reacci&#243;n inflamatoria aguda&#44; mediante la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios de vida corta como los eicosanoides<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los macr&#243;fagos se hacen m&#225;s eficientes como c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno una vez que son activadas&#46; El IFN-&#947; derivado de c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> estimula la liberaci&#243;n de citocinas por los macr&#243;fagos alveolares&#44; incluida la IL-12&#44; que retroalimenta la diferenciaci&#243;n Th1 en las c&#233;lulas T&#59; por tanto&#44; promueve las citocinas Th1 de las c&#233;lulas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y la diferenciaci&#243;n a linfocitos T citot&#243;xicos&#46; Otra funci&#243;n efectora importante de los linfocitos T es la alteraci&#243;n de la homeostasis vascular que contribuye a intensificar la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La vasodilataci&#243;n producida bajo la influencia de citocinas&#44; procedentes de c&#233;lulas T activadas que act&#250;an sobre las c&#233;lulas endoteliales&#44; aumenta el flujo de sangre y la llegada de leucocitos al sitio de inflamaci&#243;n&#44; v&#237;a prostaciclinas y &#243;xido n&#237;trico&#46; Mediante la expresi&#243;n de prote&#237;nas de superficie estas c&#233;lulas endoteliales se hacen adhesivas a los leucocitos y&#44; adem&#225;s&#44; liberan quimiocinas como la IL-8 y la prote&#237;na quimiot&#225;ctica de monocitos 1 que promueven su extravasaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Una vez en el pulm&#243;n&#44; otra de las consecuencias importantes de las funciones efectoras de las c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> citot&#243;xicas es la apoptosis de las c&#233;lulas diana&#44; lo cual ir&#237;a a favor del papel de la apoptosis en la destrucci&#243;n del par&#233;nquima pulmonar en los pacientes con enfisema propuesto por otros autores&#46; Majo et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> han descrito una relaci&#243;n directa entre el grado de apoptosis y el n&#250;mero de c&#233;lulas T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en las paredes alveolares de fumadores con enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Relaci&#243;n con la autoinmunidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades autoinmunitarias se han definido como un s&#237;ndrome cl&#237;nico causado por la activaci&#243;n de c&#233;lulas T o B&#44; en ausencia de infecci&#243;n subyacente u otra causa atribuible<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta inmunol&#243;gica normal incluye la respuesta innata &#40;natural&#41; y la adquirida &#40;adaptativa&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La primera se compone por c&#233;lulas fagoc&#237;ticas &#40;neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#41;&#44; c&#233;lulas que liberan mediadores inflamatorios &#40;mastocitos&#44; eosin&#243;filos&#41; y c&#233;lulas citol&#237;ticas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#41;&#46; La respuesta adquirida requiere la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas B y T tras la presentaci&#243;n de ant&#237;genos por c&#233;lulas especializadas &#40;macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la p&#233;rdida de tolerancia a autoant&#237;genos&#44; o bien por el desarrollo de una respuesta inmunol&#243;gica adquirida hacia ep&#237;topos extra&#241;os que producen una reacci&#243;n cruzada con autoant&#237;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es interesante destacar que la EPOC compartir&#237;a muchas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y fisiopatol&#243;gicas con varias enfermedades autoinmunitarias como&#44; por ejemplo&#44; la artritis reumatoide &#40;AR&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En primer lugar&#44; fumar es un factor de riesgo tanto para desarrollar EPOC como para la AR<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En segundo lugar&#44; una vez iniciada&#44; la respuesta inflamatoria en la AR se autoperpet&#250;a<span class="elsevierStyleSup">16</span> y&#44; de alguna manera&#44; esto puede ser similar a lo que ocurre en la EPOC&#44; donde la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias progresa incluso una vez que el paciente ha dejado de fumar&#46; En tercer lugar&#44; tanto la AR como la EPOC se caracterizan por exacerbaciones de la enfermedad&#44; si bien en la segunda &#233;stas se &#34;explican&#34; por factores externos&#44; como la infecci&#243;n o la poluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en la AR se consideran parte integral de la enfermedad&#44; caracterizada por c&#233;lulas T sensibilizadas hacia ep&#237;topos de los cart&#237;lagos&#44; o bien hacia productos de degradaci&#243;n de bacterias intestinales que los emulan y que las dirigen hacia las sinoviales&#44; lo cual contribuye al mantenimiento &#40;o amplificaci&#243;n&#41; del proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; son muy destacables las similitudes entre las c&#233;lulas inflamatorias &#40;neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos T&#41; y los mediadores inflamatorios &#40;factor de necrosis tumoral alfa&#44; IL-6 e IL-8&#41; implicados en la patogenia de la AR y la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La respuesta inmunitaria en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">Varios elementos tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adquirida son anormales en la EPOC&#46; Durante mucho tiempo se ha considerado de forma impl&#237;cita que la respuesta inmunitaria innata era la dominante en la patogenia de la EPOC&#46; La teor&#237;a tradicional del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas requiere la participaci&#243;n de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#44; que son elementos destacados de dicha respuesta<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Sin embargo&#44; el papel de la respuesta inmunitaria adquirida en este proceso no se ha estudiado hasta muy recientemente&#46; Como ya se ha comentado&#44; en la caracterizaci&#243;n de la inflamaci&#243;n de la EPOC existe evidencia suficiente para pensar que hay una respuesta inmunol&#243;gica adquirida implicada en este proceso inflamatorio&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> ambos tipos de c&#233;lulas T&#44; los linfocitos Th &#40;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y los citot&#243;xicos &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; se acumulan en el par&#233;nquima pulmonar de pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">3&#44;10</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> los linfocitos B forman el n&#250;cleo del llamado tejido linfoide asociado al bronquio&#44; que&#44; como se ha rese&#241;ado antes&#44; est&#225; significativamente aumentado en fumadores y pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> fumar se asocia con una expansi&#243;n de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno en el epitelio del tracto respiratorio bajo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> datos preliminares de nuestro laboratorio indican una mayor prevalencia de t&#237;tulos elevados de anticuerpos antinucleares en pacientes con EPOC comparados con fumadores con funci&#243;n pulmonar normal &#40;datos no publicados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varias inc&#243;gnitas en la patogenia de la enfermedad que podr&#237;an aclararse mediante la implicaci&#243;n de una respuesta inmunol&#243;gica aberrante como&#44; por ejemplo&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> &#191;por qu&#233; no todos los fumadores desarrollan la enfermedad&#63;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> &#191;por qu&#233; la inflamaci&#243;n persiste despu&#233;s de dejar de fumar&#63;&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> &#191;cu&#225;les son los mecanismos que subyacen a las exacerbaciones de la enfermedad&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hip&#243;tesis patog&#233;nica</span></p><p class="elsevierStylePara">En un intento de integrar estos hallazgos y responder a estas inc&#243;gnitas&#44; Agust&#237; et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> propusieron recientemente la hip&#243;tesis de que una respuesta inmunitaria adquirida contra nuevos ep&#237;topos o bien ep&#237;topos alterados es un componente esencial en la patogenia de la EPOC&#46; Esta hip&#243;tesis implica la p&#233;rdida de tolerancia inmunol&#243;gica contra autoant&#237;genos y&#44; por tanto&#44; de acuerdo con ella la EPOC se considerar&#237;a una enfermedad autoinmunitaria inducida por el humo del tabaco &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.5-13092955fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Hip&#243;tesis de la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC&#46; IL&#58; interleucina&#59; IFN&#58; interfer&#243;n&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos potenciales</span></p><p class="elsevierStylePara">Una respuesta inmunol&#243;gica aberrante puede ser el resultado de un defecto en la selecci&#243;n&#44; regulaci&#243;n o muerte de c&#233;lulas inmunitarias &#40;linfocitos B y T&#41;&#44; o bien de la generaci&#243;n de nuevos ant&#237;genos &#40;propios o extra&#241;os&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Ambas posibilidades podr&#237;an ser operativas en la EPOC a trav&#233;s de mecanismos diferentes&#46; El humo del tabaco &#40;el factor de riesgo principal para el desarrollo de la enfermedad&#41; modula la proliferaci&#243;n y las v&#237;as de eliminaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; y puede generar nuevos ep&#237;topos&#44; bien mediante la oxidaci&#243;n de prote&#237;nas existentes<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; bien interfiriendo con la aclaraci&#243;n de c&#233;lulas apopt&#243;ticas y&#44; por tanto&#44; exponiendo ant&#237;genos secuestrados intracelularmente y amplificando la poblaci&#243;n de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno en el pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Adem&#225;s&#44; varios factores frecuentemente asociados a la EPOC pueden contribuir al mantenimiento del proceso inflamatorio&#46; Por ejemplo&#44; los pacientes con EPOC a menudo presentan colonizaci&#243;n bacteriana cr&#243;nica del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En la AR se ha demostrado que las bacterias intestinales son una fuente de nuevos ant&#237;genos que contribuyen al mantenimiento del proceso inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Por tanto&#44; es posible que la colonizaci&#243;n cr&#243;nica de las v&#237;as respiratorias por bacterias pueda ejercer efectos similares en la EPOC&#46; Las infecciones virales y el estr&#233;s oxidativo creado por part&#237;culas ambientales y el humo del tabaco podr&#237;an contribuir de la misma manera a la creaci&#243;n de ep&#237;topos nuevos o alterados&#46; En definitiva&#44; existen diferentes mecanismos potenciales que te&#243;ricamente pueden potenciar una respuesta inmunitaria adquirida en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; la implicaci&#243;n potencial de la inmunidad adquirida en este proceso patog&#233;nico no resta importancia al papel de los neutr&#243;filos y macr&#243;fagos &#40;inmunidad innata&#41; en la patogenia de esta enfermedad&#46; Es posible que el humo del tabaco desencadene una respuesta inicial en la que neutr&#243;filos y macr&#243;fagos sean las c&#233;lulas dominantes en el proceso inflamatorio incipiente que&#44; a trav&#233;s de diversos mecanismos como proteasas u oxidaci&#243;n&#44; lesione las c&#233;lulas del pulm&#243;n y degrade el intersticio &#40;liberando elastina&#44; col&#225;geno y proteoglicanos&#41;&#46; Esta lesi&#243;n tisular producir&#237;a alteraciones estructurales diversas en prote&#237;nas que podr&#237;an actuar como autoant&#237;genos y que ser&#237;an reconocidas por las c&#233;lulas T autorreactivas&#44; lo cual inducir&#237;a su activaci&#243;n y proliferaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Evidencia cient&#237;fica</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente el grupo de Voelkel en Denver<span class="elsevierStyleSup">24</span> ha descrito un modelo animal de enfisema autoinmunitario&#46; En este interesante trabajo se propone que el factor de crecimiento del endotelio vascular --un factor de supervivencia de las c&#233;lulas endoteliales expresado de forma muy importante en el tejido pulmonar-- es esencial para el mantenimiento de la estructura del par&#233;nquima pulmonar&#44; y que el bloqueo de su receptor produce enfisema en ratas&#46; Para demostrar la participaci&#243;n de la inmunidad adquirida en este modelo&#44; inyectaron c&#233;lulas endoteliales xenog&#233;nicas en el peritoneo de ratas y observaron que &#233;stas produc&#237;an anticuerpos antic&#233;lulas endoteliales&#44; lo cual se asoci&#243; al desarrollo de enfisema centrolobulillar en estos animales&#46; La inmunizaci&#243;n de ratas inmunocompetentes con anticuerpos antic&#233;lula endotelial tambi&#233;n indujo el desarrollo de enfisema&#44; as&#237; como apoptosis de las c&#233;lulas alveolares y activaci&#243;n de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9&#44; adem&#225;s de acumulaci&#243;n de c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el pulm&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la inyecci&#243;n de anticuerpos antic&#233;lula endotelial en ratas at&#237;micas &#40;sin c&#233;lulas T&#41; no produjo enfisema en estos animales&#44; lo cual reafirma el importante papel de estas c&#233;lulas de la respuesta inmunitaria adquirida en la patogenia de la EPOC y el desarrollo de enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro reciente trabajo publicado por Grumelli et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> se estudian las subclases de linfocitos y sus receptores de superficie en pulmones de pacientes con EPOC compar&#225;ndolos con controles ex fumadores sin la enfermedad&#46; La gravedad de la EPOC se asoci&#243; con una mayor proporci&#243;n de linfocitos CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expresaban receptores de quimiocinas CCR-5 y CXCR-3 &#40;marcadores de c&#233;lulas T con patr&#243;n Th1&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; estos linfocitos liberaban m&#225;s IFN-&#42; y prote&#237;na 10 inducible por IFN&#44; que son ligandos para el receptor CXCR-3 que participan en el reclutamiento de m&#225;s linfocitos Th1 y en la liberaci&#243;n de la metaloproteinasa de matriz 12 por los macr&#243;fagos alveolares&#44; una potente enzima degradante de elastina que causa destrucci&#243;n tisular y que est&#225; asociada al desarrollo de enfisema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro interesante trabajo publicado por Di Stefano et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> proporciona m&#225;s evidencia sobre la implicaci&#243;n de una respuesta inmunitaria adquirida con patr&#243;n Th1&#46; Dichos autores estudian la activaci&#243;n de un factor de transcripci&#243;n &#40;STAT-4&#44; transductor de se&#241;al y activador de la transcripci&#243;n&#41;&#44; esencial para la diferenciaci&#243;n de los linfocitos T en patr&#243;n Th1 y la producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; en biopsias bronquiales y lavado bronquioalveolar de pacientes con EPOC&#44; fumadores sin la enfermedad y no fumadores&#46; Sus hallazgos demuestran de nuevo una asociaci&#243;n entre la EPOC y un proceso inflamatorio caracterizado por la presencia de linfocitos T activados &#40;Th1&#47; linfocitos citot&#243;xicos tipo I&#41; con activaci&#243;n de STAT-4 y producci&#243;n de IFN-&#947;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos trabajos respaldan la participaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el proceso inflamatorio de la EPOC&#46; Una vez aceptado este hecho&#44; no cabe sino aceptar que la raz&#243;n por la que las c&#233;lulas T est&#225;n en el pulm&#243;n es que responden a un est&#237;mulo antig&#233;nico originado en dicho &#243;rgano&#46; En este caso&#44; no es posible sino concluir que la EPOC es una enfermedad caracterizada&#44; al menos en parte&#44; por ant&#237;genos &#40;propios o extra&#241;os&#41; originados en el pulm&#243;n &#40;autoinmunitarios&#41; en respuesta al humo del tabaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Implicaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La visi&#243;n actual del problema es que la inflamaci&#243;n cr&#243;nica del pulm&#243;n es un factor patog&#233;nico primordial en la EPOC&#44; ya que contribuye a la p&#233;rdida acelerada de funci&#243;n pulmonar que caracteriza a la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento antiinflamatorio actualmente disponible &#40;corticoides inhalados&#41; no tiene un efecto consistente sobre la citada inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; por lo que se requieren nuevas medidas terap&#233;uticas con urgencia&#46; Esto es particularmente importante si el proceso inflamatorio en los espacios respiratorios persiste despu&#233;s de abandonar el h&#225;bito tab&#225;quico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si la hip&#243;tesis de la EPOC como enfermedad autoinmunitaria se confirma&#44; esto facilitar&#237;a el desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas&#44; principalmente encaminadas a la inmunomodulaci&#243;n&#46; Esto podr&#237;a detener la progresi&#243;n de la enfermedad y prevenir los episodios de exacerbaciones&#44; lo cual producir&#237;a una mejora importante en la calidad de vida de estos pacientes y quiz&#225; en su pron&#243;stico&#44; as&#237; como una significativa reducci&#243;n del gasto sanitario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">La revisi&#243;n presentada en este manuscrito sostiene la hip&#243;tesis de que la respuesta autoinmunitaria puede ser un mecanismo potencialmente relevante en la patogenia de la EPOC&#46; A pesar de que la evidencia cient&#237;fica disponible es todav&#237;a incipiente&#44; apoyada por un elegante trabajo sobre un modelo animal<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; son necesarios nuevos estudios en humanos para explorar esta hip&#243;tesis de forma minuciosa&#46; Es preciso aclarar&#44; por ejemplo&#44; si algunas de las alteraciones inflamatorias descritas &#40;como la expansi&#243;n del tejido linfoide asociado al bronquio y de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#41; se deben a una respuesta fisiol&#243;gica frente al tabaco m&#225;s que patol&#243;gica&#46; Estos estudios deber&#237;an ir encaminados a detectar la presencia de autoant&#237;genos&#44; identificar ep&#237;topos potenciales y determinar la relaci&#243;n potencial entre la EPOC y el tipo de ant&#237;gneo del complejo principal de histocompatibilidad&#44; entre otros&#44; informaci&#243;n que podr&#237;a ser de utilidad para el beneficio de los pacientes con EPOC&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Agust&#237;&#46;<br></br> Andrea Doria&#44; 55&#46; 07014 Palma de Mallorca&#46; Islas Baleares&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;aagusti&#64;hsd&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> aagusti&#64;hsd&#46;es</a></p>"
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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