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La normativa SEPAR limitaba su empleo a los pacientes con EPOC leve-moderada poco sintom&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; De hecho&#44; se considera m&#225;s recomendable el empleo de forma pautada de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; sobre todo cuando predominan los s&#237;ntomas nocturnos&#44; cuando se quiere reducir el n&#250;mero diario de inhalaciones y siempre que se precise aliviar los s&#237;ntomas de forma continuada<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta misma l&#237;nea&#44; el consenso internacional GOLD resulta m&#225;s categ&#243;rico y establece que el tratamiento regular con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada es m&#225;s efectivo y conveniente que con los de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y limita el tratamiento con estos &#250;ltimos a su utilizaci&#243;n a demanda en la EPOC de grado I<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; No obstante&#44; la reciente recomendaci&#243;n conjunta ATS-ERS matiza muy acertadamente la supuesta primac&#237;a de los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada sobre los de acci&#243;n corta&#44; al establecer que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada mejoran el estado de salud posiblemente en mayor magnitud que los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; mientras que la mejor&#237;a de los s&#237;ntomas&#44; la necesidad de medicaci&#243;n de rescate y el incremento del tiempo entre las exacerbaciones s&#243;lo resulta relevante con respecto al placebo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; las diversas aproximaciones que se han realizado en nuestro medio a la prescripci&#243;n farmacol&#243;gica en la EPOC reflejan una situaci&#243;n diferente&#46; Miravitlles et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> valoraron el manejo de la EPOC por parte de 268 m&#233;dicos de atenci&#243;n primaria distribuidos en 17 comunidades aut&#243;nomas de Espa&#241;a&#46; Comprobaron que los f&#225;rmacos m&#225;s empleados en estos pacientes eran los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;65&#37;&#41;&#44; seguidos por los corticoides inhalados &#40;47&#37;&#41;&#44; las teofilinas &#40;43&#37;&#41; y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;41&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s recientemente&#44; De Miguel et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> llevaron a cabo un estudio observacional&#44; descriptivo y multic&#233;ntrico sobre la prescripci&#243;n en la EPOC&#44; tanto en atenci&#243;n primaria como en neumolog&#237;a&#46; En su caso&#44; los f&#225;rmacos m&#225;s usados fueron el bromuro de ipratropio &#40;77&#44;8&#37;&#41; y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;65&#44;8&#37;&#41;&#44; seguidos por los corticoides inhalados &#40;61&#44;0&#37;&#41;&#44; los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;46&#44;4&#37;&#41; y las teofilinas &#40;41&#44;3&#37;&#41;&#46; Estos autores comprobaron que la prescripci&#243;n de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta era m&#225;s frecuente en atenci&#243;n primaria y la de anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta en las consultas de neumolog&#237;a&#46; Por &#250;ltimo&#44; estos investigadores hallaron que en atenci&#243;n primaria no hab&#237;a diferencias respecto a la prescripci&#243;n de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta entre la EPOC leve-moderada y la grave &#40;el 61&#44;3 frente al 73&#44;8&#37;&#41;&#44; mientras que en neumolog&#237;a la utilizaci&#243;n de estos f&#225;rmacos resultaba menos frecuente en la EPOC leve-moderada que en la grave &#40;el 56&#44;8 frente al 68&#44;0&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ante esta situaci&#243;n resulta evidente que la concordancia entre las recomendaciones y la pr&#225;ctica cotidiana es&#44; cuanto menos&#44; discreta&#46; Para valorar m&#225;s adecuadamente esta supuesta discrepancia resulta conveniente revisar los datos disponibles sobre la eficacia&#44; la seguridad y el coste de los broncodilatadores de acci&#243;n corta en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia en la enfermedad estable</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Frente a placebo</span></p><p class="elsevierStylePara">Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica compar&#243; el efecto del tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta inhalados frente a placebo en pacientes con EPOC estable<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; El an&#225;lisis final incluy&#243; 13 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; de al menos 1 semana de duraci&#243;n&#44; con un dise&#241;o cruzado todos ellos&#46; Se comprob&#243; que los f&#225;rmacos induc&#237;an un discreto pero significativo incremento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; &#40;diferencia de medias ponderada &#91;DMP&#93;&#44; 0&#44;14 l&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;04-0&#44;25&#41; &#40;fig&#46; 1&#41; y de la capacidad vital forzada &#40;FVC&#41; &#40;DMP&#44; 0&#44;30 l&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;02-0&#44;58&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; No se hall&#243; ning&#250;n efecto del tratamiento sobre la capacidad pulmonar total&#44; la capacidad residual funcional ni el volumen residual&#44; aunque los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos resultaron valorados en pocos estudios<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; posbroncodilatador&#46; DE&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#59; DMP&#58; diferencia media ponderada&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en la capacidad vital forzada posbroncodilatador&#46; DE&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#59; DMP&#58; diferencia media ponderada&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se verific&#243; que&#44; con respecto al placebo&#44; los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta aumentaban el flujo espiratorio pico &#40;PEF&#41; posbroncodilatador&#44; tanto matutino &#40;DMP&#44; 29&#44;17 l&#47;min&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;25-58&#44;09&#41; como vespertino &#40;DMP&#44; 36&#44;75 l&#47;min&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;56-70&#44;94&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Este &#250;ltimo hallazgo resulta concordante con otros estudios no incluidos en el metaan&#225;lisis&#46; Hansen y May<span class="elsevierStyleSup">10</span> documentaron un incremento matutino del PEF de un 11&#37; tras la administraci&#243;n de terbutalina y de un 5&#37; despu&#233;s del placebo&#46; Por la noche&#44; el incremento alcanzado tras la ingesta del f&#225;rmaco superaba al del placebo &#40;el 8 frente al 3&#37;&#41;&#46; Shah et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> tambi&#233;n demostraron&#44; mediante el uso de una prueba de rango verificada&#44; que el PEF medio diario aumentaba 157 y 182 l&#47;min con placebo y salbutamol&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Seis de los estudios incluidos en la revisi&#243;n sistem&#225;tica analizaban adecuadamente el efecto del tratamiento sobre la disnea&#44; apreci&#225;ndose una mejor&#237;a significativa en su puntuaci&#243;n media con los broncodilatadores&#44; pese a no identificar diferencias entre las puntuaciones matutina y vespertina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cinco ensayos informaron sobre el n&#250;mero de pacientes que abandonaron el estudio debido a una exacerbaci&#243;n de la disnea durante el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos o placebo &#40;fracaso terap&#233;utico&#41;&#46; El n&#250;mero de abandonos con f&#225;rmacos fue la mitad que con placebo &#40;22 frente a 46 pacientes&#41;&#46; El riesgo de fracaso del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de placebo que en el grupo de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;riesgo relativo &#61; 0&#44;49&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;33-0&#44;73&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Por tanto&#44; los pacientes mostraron una clara preferencia por el tratamiento con los broncodilatadores de acci&#243;n corta &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en la preferencia de los pacientes&#46; CD de Peto&#58; coeficiente de disparidad de Peto&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En uno de los ensayos cl&#237;nicos no se detectaron diferencias en el diagrama de coste de ox&#237;geno despu&#233;s del tratamiento con metaproterenol<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; Guyatt et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> valoraron los cambios en el Chronic Respiratory Disease Questionnaire &#40;CRQ&#41; despu&#233;s de la administraci&#243;n de salbutamol&#44; e indicaron una mejor&#237;a significativa en las puntuaciones de disnea y fatiga&#46; La prueba de la caminata de 6 min fue valorada en 4 de los ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#46; En 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span> se registraron incrementos significativos en la distancia recorrida de 35 y 42 m&#44; mientras que los otros 2 no detectaron modificaciones<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; ninguno de los estudios analizados detect&#243; efectos secundarios graves durante el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos inhalados&#44; aunque debe considerarse que los ensayos cl&#237;nicos analizados no ten&#237;an ni el n&#250;mero de pacientes ni la duraci&#243;n en la observaci&#243;n suficientes para excluir con un elevado grado de certeza cualquier posible efecto secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Resulta sorprendente que&#44; a pesar del gran n&#250;mero de pacientes con EPOC tratados actualmente con broncodilatadores betaadren&#233;rgicos&#44; haya tan pocos ensayos cl&#237;nicos aceptables sobre su eficacia&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de los estudios disponibles fueron realizados sobre peque&#241;os tama&#241;os muestrales&#44; que raramente alcanzan los 24 sujetos&#46; Por tanto&#44; parece evidente que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta han ganado popularidad en el tratamiento de la EPOC estable a partir de los resultados de estudios sobre pacientes agudos y de ensayos cl&#237;nicos no controlados&#44; as&#237; como a partir de la percepci&#243;n del beneficio por parte de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; el metaan&#225;lisis comentado demuestra un efecto beneficioso y sostenido sobre la funci&#243;n pulmonar y la disnea&#44; pero se carece de resultados a largo plazo&#44; como los relacionados con los ingresos hospitalarios&#44; los efectos secundarios y la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; A diferencia de la funci&#243;n respiratoria antes del broncodilatador&#44; el incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> posbroncodilatador despu&#233;s del tratamiento activo confirma el efecto broncodilatador del tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en la EPOC&#44; observado en varios estudios sobre pacientes agudos<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Ninguno de los ensayos incluidos fue dise&#241;ado para investigar los cambios producidos en la actividad broncodilatadora en el transcurso del tiempo&#44; y estos datos no brindan ninguna evidencia para valorar el desarrollo de la taquifilaxia&#46; La corta duraci&#243;n de los estudios incluidos en la mencionada revisi&#243;n impidi&#243; que pudieran usarse para evaluar cualquier efecto sobre la progresi&#243;n de la enfermedad con el transcurso del tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Pese a que para superar las diferentes escalas usadas en los estudios analizados hubo que combinar las puntuaciones de disnea a partir de las medias estandarizadas&#44; la mejor&#237;a en la puntuaci&#243;n fue consistente en los diferentes estudios&#46; Por tanto&#44; y aunque la amplitud de la mejor&#237;a no puede estimarse exactamente mediante el uso de una puntuaci&#243;n combinada&#44; es probable que este efecto resulte cl&#237;nicamente relevante&#46; Aunque la disnea en la EPOC tiene un origen multifactorial&#44; una de las causas m&#225;s importantes es el desarrollo de hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; que puede revertirse parcialmente con broncodilatadores&#46; Belman et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> fueron los primeros en demostrar el efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta sobre la hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica y su relaci&#243;n con la disnea en la EPOC&#46; Comprobaron que la administraci&#243;n previa de salbutamol reduc&#237;a los &#237;ndices de hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica durante el ejercicio&#44; mejoraba el acoplamiento neuroventilatorio &#40;relaci&#243;n entre el impulso inspiratorio desarrollado y la ventilaci&#243;n por minuto alcanzada&#41; y disminu&#237;a la disnea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma m&#225;s espec&#237;fica&#44; en otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se valora el efecto de los broncodilatadores de acci&#243;n corta sobre la capacidad de ejercicio en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En ella&#44; se identifican 17 estudios con anticolin&#233;rgicos &#40;10 con bromuro de ipratropio&#44; 6 con oxitropio y 1 con atropina&#41;&#44; 12 de ellos de dosis &#250;nica&#46; En 3 estudios con dosis &#250;nica y en 1 de mantenimiento de dosis se comprob&#243; que el tratamiento farmacol&#243;gico induc&#237;a un incremento significativo de la distancia caminada durante una prueba de marcha&#46; Tambi&#233;n se apreci&#243; una mejor&#237;a en la capacidad de ejercicio incremental<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Adem&#225;s&#44; O&#39;Donnell et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> demostraron un aumento significativo de 2&#44;8 min en el tiempo de <span class="elsevierStyleItalic"> endurance</span>&#44; tras nebulizar 500 &#956;g de ipratropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta sobre la capacidad de ejercicio en la EPOC fue valorado en 14 estudios&#46; En ellos se comprob&#243; que el salbutamol mejoraba significativamente los resultados del ejercicio de carga constante&#44; con independencia de la dosis&#44; el m&#233;todo de administraci&#243;n o la duraci&#243;n del tratamiento&#46; Sin embargo&#44; en 3 estudios no se observ&#243; efecto alguno de la terbutalina sobre la capacidad de ejercicio progresivo ni de carga constante<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Frente a broncodilatadores de acci&#243;n prolongada</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque no tan numerosos&#44; hay algunos estudios en los que se compar&#243; la acci&#243;n de los broncodilatadores de acci&#243;n corta con f&#225;rmacos de acci&#243;n prolongada &#40;tiotropio&#44; salmeterol o formoterol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo cl&#237;nico realizado en diversos centros europeos compar&#243; el bromuro de ipratropio con el tiotropio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Al a&#241;o de tratamiento&#44; el tiotropio result&#243; estad&#237;sticamente superior al ipratropio para aumentar tanto el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle como el pico&#44; logr&#243; una mejor&#237;a m&#225;s acusada de la disnea y de la calidad de vida relacionada con la salud&#44; disminuy&#243; en un 20-30&#37; el n&#250;mero anual de exacerbaciones y aument&#243; el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n y la siguiente hospitalizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; la sequedad de boca resultaba ligeramente m&#225;s frecuente con tiotropio que con bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; aunque este efecto suele ser leve y raramente supone la necesidad de interrumpir el tratamiento&#46; Sin embargo&#44; pese al uso de tiotropio&#44; cuando la disnea resultaba muy intensa&#44; los pacientes necesitaban dosis suplementarias de un broncodilatador de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s&#44; y aunque el bromuro de ipratropio permite obtener una broncodilataci&#243;n significativa y aporta otros beneficios tangibles&#44; como la reducci&#243;n de la disnea&#44; la hiperinsuflaci&#243;n y el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; la necesidad de administrarlo cada 6 h puede incidir sobre el cumplimiento terap&#233;utico y atenuar sus beneficios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se han establecido comparaciones entre el bromuro de ipratropio y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta con los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se analizaron 8 ensayos cl&#237;nicos&#44; 5 paralelos y 3 cruzados&#44; que compararon el salmeterol o el formoterol con el bromuro de ipratropio y un placebo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; No se apreciaron diferencias en la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> o de la disnea cuando se compar&#243; el salmeterol con el bromuro de ipratropio&#46; Tampoco se detectaron diferencias en la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 min&#44; la calidad de vida relacionada con la salud&#44; la disnea o el n&#250;mero de exacerbaciones entre el formoterol y el bromuro de ipratropio&#46; &#218;nicamente&#44; se comprob&#243; que el formoterol logr&#243; un incremento del PEF superior al bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aunque esta revisi&#243;n conclu&#237;a que respecto al ipratropio no se demostraba un efecto m&#225;s beneficioso del formoterol o el salbutamol<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; algunos estudios posteriores han alcanzado resultados diferentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dahl et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> realizaron un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico en el que compararon el efecto de salmeterol&#44; bromuro de ipratropio y placebo sobre la funci&#243;n pulmonar en pacientes con EPOC leve-moderada&#46; Comprobaron que&#44; despu&#233;s de 12 semanas de tratamiento&#44; el salmeterol resultaba superior al bromuro de ipratropio para mejorar la funci&#243;n pulmonar y aumentar el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que tras 12 semanas de tratamiento se logra un mayor incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con formoterol que con bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Appleton et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> realizaron una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los estudios sobre la eficacia de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada en la EPOC&#46; En los 8 ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#44; 6 de grupos paralelos de 12-16 semanas de duraci&#243;n y 2 cruzados con grupos de 4 semanas de tratamiento&#44; s&#243;lo se comparaba el efecto del f&#225;rmaco en estudio con placebo&#46; Ninguno de estos ensayos permit&#237;a establecer comparaciones entre los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y prolongada&#46; Por otra parte&#44; y aunque &#233;ste es un aspecto muy tangencial a su dise&#241;o&#44; en un estudio farmacoepidemiol&#243;gico del efecto de los corticoides inhalados sobre la morbimortalidad de la EPOC&#44; no se detectaron diferencias respecto a los reingresos o la mortalidad entre los pacientes tratados con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y los que recib&#237;an agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; y aunque se acepta como principio general que los reg&#237;menes de tratamiento m&#225;s simples pueden mejorar el cumplimiento y los resultados del tratamiento en modalidades a corto y largo plazo&#44; esto no se ha demostrado de forma categ&#243;rica para los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y prolongada en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento broncodilatador combinado</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversos estudios han demostrado que el tratamiento combinado con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y bromuro de ipratropio produce un mayor y m&#225;s sostenido incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a los 90 d&#237;as que la monoterapia&#44; sin desarrollar taquifilaxia<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto del tratamiento combinado sobre la tolerancia al ejercicio es m&#225;s discreto&#46; En 4 estudios&#44; en los que se compar&#243; la asociaci&#243;n de salbutamol y bromuro de ipratropio frente a monoterapia&#44; no se encontraron diferencias significativas<span class="elsevierStyleSup">32-35</span>&#46; La combinaci&#243;n de un agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta y bromuro de ipratropio no mostr&#243; un efecto superior sobre el consumo de ox&#237;geno pico que cada una de las monoterapias<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La asociaci&#243;n tampoco fue superior a la monoterapia en cuanto a la distancia recorrida durante la prueba de caminar 6 min<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Uso regular frente a uso a demanda</span></p><p class="elsevierStylePara"> Sobre este aspecto hay mucha informaci&#243;n en cuanto al asma&#44; mientras que es relativamente escasa en la EPOC&#46; Van Schayck et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> estudiaron a 144 pacientes con un trastorno obstructivo moderado&#44; secundario a asma o bronquitis&#44; tratados durante 2 a&#241;os con salbutamol o bromuro de ipratropio&#44; en un pauta de uso regular &#40;1&#46;600 &#956;g de salbutamol&#47;d&#237;a o 160 &#956;g de bromuro de ipratropio&#47;d&#237;a&#41; o a demanda&#46; A los 2 a&#241;os de seguimiento&#44; estos autores comprobaron que aunque la calidad de vida relacionada con la salud fue similar en los 2 grupos&#44; el declinar anual del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> result&#243; menor en los pacientes que utilizaron los broncodilatadores de acci&#243;n corta a demanda que en quienes los emplearon de forma regular &#40;20 frente a 72 ml&#47;a&#241;o&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una aproximaci&#243;n a este problema centrada &#250;nicamente en la EPOC fue realizada por Cook et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; quienes compararon en 53 pacientes con EPOC y una historia de tabaquismo de m&#225;s de 20 paquetes&#47;a&#241;o la administraci&#243;n pautada de salbutamol frente a su uso a demanda&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes recibieron bromuro de ipratropio &#40;40 &#956;g&#47;6 h&#41;&#44; beclometasona &#40;500 &#956;g&#47;12 h&#41; y salbutamol a demanda&#46; Adem&#225;s&#44; fueron aleatorizados a recibir en un dise&#241;o cruzado salbutamol de forma regular &#40;200 &#956;g&#47;6 h&#41; o placebo&#44; durante per&#237;odos de 3 meses&#46; Se comprob&#243; que durante su administraci&#243;n pautada&#44; los pacientes recibieron casi el doble de dosis de salbutamol que cuando lo utilizaban a demanda&#44; sin que ello originase diferencias en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la FVC&#44; la distancia recorrida en la prueba de caminar durante 6 min ni en la calidad de vida relacionada con la salud&#46; Por tanto&#44; la prescripci&#243;n regular de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en la EPOC supone duplicar la dosis recibida con respecto a su uso a demanda&#44; sin beneficios cl&#237;nicos ni funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia en las exacerbaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de lo que sucede en la enfermedad estable&#44; las normativas vigentes le otorgan a los broncodilatadores de acci&#243;n corta un papel primordial en el tratamiento de las agudizaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46; En concreto&#44; la recomendaci&#243;n SEPAR plantea que en el tratamiento ambulante de las exacerbaciones leves es aconsejable el empleo de broncodilatadores de acci&#243;n r&#225;pida a dosis elevadas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En funci&#243;n del tratamiento habitual del paciente&#44; se sugiere incrementar la dosis de bromuro de ipratropio &#40;hasta 0&#44;12 mg cada 4-6 h&#41; o introducir un agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta &#40;0&#44;4-0&#44;6 mg de salbutamol o 0&#44;5-1&#44;0 mg de terbutalina&#44; cada 4-6 h&#41;&#44; de manera que se consiga un m&#225;ximo efecto broncodilatador&#46; En caso de que alguno de estos f&#225;rmacos ya fuese utilizado a dosis elevadas&#44; se recomienda optar por la combinaci&#243;n de ambos&#44; ya que su efecto broncodilatador es aditivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para el tratamiento hospitalario de las exacerbaciones graves es preciso utilizar dosis elevadas de broncodilatador&#44; por lo que se recomienda recurrir a soluciones adecuadas para ser administradas con un nebulizador&#46; De las diferentes opciones posibles&#44; se plantea como primera etapa la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n corta &#40;2&#44;5-10 mg de agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta y 0&#44;5-1&#44;0 mg de bromuro de ipratropio&#44; cada 4-6 h&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La m&#225;s reciente recomendaci&#243;n internacional de consenso entre la ATS y la ERS contin&#250;a manteniendo la indicaci&#243;n de utilizar a demanda agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta o bromuro de ipratropio con c&#225;mara espaciadora o nebulizador para las exacerbaciones de grado I y II<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En las de grado III&#44; se aconseja la administraci&#243;n m&#225;s frecuente de estos mismos f&#225;rmacos &#40;cada 2-4 h&#41;&#44; adem&#225;s de contemplar la posibilidad de a&#241;adir agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se compar&#243; el efecto de los anticolin&#233;rgicos frente a los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n r&#225;pida en las exacerbaciones de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El an&#225;lisis de los 4 ensayos cl&#237;nicos seleccionados no mostr&#243; diferencias en los cambios del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a corto o largo plazo&#46; Ninguno de los estudios encontr&#243; cambios significativos en la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; ya sea a corto o largo plazo&#44; con ipratropio frente a betaadren&#233;rgicos&#44; aunque uno de ellos mostr&#243; un aumento de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a los 60 min en los pacientes que recibieron bromuro de ipratropio&#46; Las reacciones adversas fueron de similar frecuencia&#44; incluidos la sequedad de boca y el temblor&#46; En definitiva&#44; esta revisi&#243;n no detect&#243; evidencias de que una modalidad de broncodilatadores de acci&#243;n corta sea mejor que otra<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La seguridad y el coste</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios de los f&#225;rmacos son valorados de forma deficiente en muchos ensayos cl&#237;nicos&#44; puesto que plantean sesgos en la indicaci&#243;n del tratamiento o el control de variables importantes&#44; como la gravedad de la enfermedad&#46; Pese a ello&#44; se dispone de numerosa informaci&#243;n sobre la seguridad de los broncodilatadores de acci&#243;n corta en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Corrao et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> llevaron a cabo un estudio farmacoepidemiol&#243;gico a partir de los registros del sistema nacional de salud de una regi&#243;n de Italia&#46; A partir de una cohorte de 135&#46;871 sujetos mayores de 40 a&#241;os&#44; que recibieron entre 1997 y 1999 la prescripci&#243;n de alg&#250;n f&#225;rmaco utilizado en la EPOC&#44; analizaron la mortalidad atribuible a esta enfermedad&#46; Los diferentes an&#225;lisis epidemiol&#243;gicos mostraron en todas sus modalidades que los pacientes que consum&#237;an m&#225;s de 0&#44;5 dosis al d&#237;a de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta ten&#237;an una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; de muerte por EPOC &#62; 1 &#40;OR ajustada para casos y controles &#61; 1&#44;9&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;1-3&#44;3&#41;&#46; En definitiva&#44; estos an&#225;lisis comprobaban que el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta se asociaba con una mayor mortalidad por EPOC&#46; Sin embargo&#44; este tipo de estudios farmacoepidemiol&#243;gicos plantean m&#250;ltiples limitaciones&#44; relacionadas principalmente con el control de la gravedad&#44; la temporalidad del tratamiento o el sesgo del per&#237;odo de supervivencia&#44; que obligan a considerar sus resultados con cautela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De hecho&#44; en otros estudios se ha demostrado que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta resultan tan seguros como los de acci&#243;n prolongada&#46; Sovani et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> comprobaron que la cefalea&#44; el temblor&#44; las palpitaciones&#44; las contracciones musculares y la reducci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de potasio eran los principales efectos secundarios del tratamiento con salbutamol y formoterol&#46; Ambos f&#225;rmacos presentaban una seguridad y una eficacia similares para su utilizaci&#243;n a demanda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Lemaitre et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> investigaron si el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta supone un mayor riesgo de parada card&#237;aca en los pacientes con EPOC&#46; Estos autores comprobaron que&#44; a diferencia de lo que suced&#237;a en el asma&#44; el uso de estos f&#225;rmacos en la EPOC no aumenta el riesgo de parada card&#237;aca&#46; El riesgo de presentar episodios agudos de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica fue valorado por Suissa et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; En un estudio poblacional sobre una muestra de 12&#46;090 pacientes que consum&#237;an agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; la OR ajustada para el desarrollo de un infarto de miocardio fue de 1&#44;12 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;95-1&#44;33&#41;&#46; Tampoco se evidenci&#243; un riesgo atribuible a los f&#225;rmacos cuando el an&#225;lisis se limit&#243; a los pacientes con EPOC y un riesgo cardiovascular previo por hipertensi&#243;n arterial o diabetes&#46; En definitiva&#44; parece demostrado que el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en pacientes con EPOC no aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de su relativa inocuidad&#44; que como m&#237;nimo es similar a la de los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; los broncodilatadores de acci&#243;n corta resultan mucho m&#225;s baratos&#46; En un an&#225;lisis de costes efectuado a partir del estudio IBERPOC&#44; se comprob&#243; que el mayor porcentaje de gasto del tratamiento farmacol&#243;gico habitual de la EPOC lo generan los corticoides inhalados &#40;26&#44;6&#37;&#41;&#44; seguidos por los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;17&#44;7&#37;&#41;&#46; Por el contrario&#44; el coste asociado al uso de bromuro de ipratropio &#40;1&#44;2&#37; del total&#41; fue casi 4 veces inferior al de las teofilinas&#44; 2 veces menor que el de los mucol&#237;ticos y casi 22 veces menor que el de los corticoides inhalados&#46; De igual modo&#44; el coste por el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta inhalados s&#243;lo supon&#237;a el 2&#44;8&#37; del gasto farmacol&#243;gico total<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como conclusi&#243;n&#44; cabe mencionar que aunque los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada se est&#225;n imponiendo en el tratamiento de la EPOC&#44; no debe infravalorarse la utilidad de los broncodilatadores de acci&#243;n corta&#46; Estos f&#225;rmacos contin&#250;an siendo de primera elecci&#243;n en las exacerbaciones y en la EPOC leve &#40;grado I de la clasificaci&#243;n GOLD&#41;&#44; mientras que en los otros grados de enfermedad se recomienda su uso a demanda &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; En cualquier caso&#44; por su eficacia demostrada&#44; seguridad y bajo coste&#44; todav&#237;a pueden ser considerados como una alternativa razonable a los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada cuando haya alguna limitaci&#243;n para su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Algoritmo del tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable propuesto en la recomendaci&#243;n ATS&#47;ERS&#46; Bd-AC&#58; broncodilatadores de acci&#243;n corta&#59; Bd-AP&#58; broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; &#40;Modificado de Celli et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;&#41;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; F&#46; Garc&#237;a R&#237;o&#46;<br></br> Alfredo Marquer&#237;e&#44; 11&#44; izda&#46; 1&#46;&#186; A&#46; 28034 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;fgr01m&#64;jazzfree&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> fgr01m&#64;jazzfree&#46;com</a></p>"
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Broncodilatadores de acción corta: ¿qué lugar les reservamos?
Short-acting bronchodilators: when should they be used?
F. García Ríoa, MT. Ramírez Prietoa, A Alonso Fernándeza
a Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España.
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La normativa SEPAR limitaba su empleo a los pacientes con EPOC leve-moderada poco sintom&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; De hecho&#44; se considera m&#225;s recomendable el empleo de forma pautada de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; sobre todo cuando predominan los s&#237;ntomas nocturnos&#44; cuando se quiere reducir el n&#250;mero diario de inhalaciones y siempre que se precise aliviar los s&#237;ntomas de forma continuada<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta misma l&#237;nea&#44; el consenso internacional GOLD resulta m&#225;s categ&#243;rico y establece que el tratamiento regular con broncodilatadores de acci&#243;n prolongada es m&#225;s efectivo y conveniente que con los de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y limita el tratamiento con estos &#250;ltimos a su utilizaci&#243;n a demanda en la EPOC de grado I<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; No obstante&#44; la reciente recomendaci&#243;n conjunta ATS-ERS matiza muy acertadamente la supuesta primac&#237;a de los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada sobre los de acci&#243;n corta&#44; al establecer que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada mejoran el estado de salud posiblemente en mayor magnitud que los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; mientras que la mejor&#237;a de los s&#237;ntomas&#44; la necesidad de medicaci&#243;n de rescate y el incremento del tiempo entre las exacerbaciones s&#243;lo resulta relevante con respecto al placebo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; las diversas aproximaciones que se han realizado en nuestro medio a la prescripci&#243;n farmacol&#243;gica en la EPOC reflejan una situaci&#243;n diferente&#46; Miravitlles et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> valoraron el manejo de la EPOC por parte de 268 m&#233;dicos de atenci&#243;n primaria distribuidos en 17 comunidades aut&#243;nomas de Espa&#241;a&#46; Comprobaron que los f&#225;rmacos m&#225;s empleados en estos pacientes eran los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;65&#37;&#41;&#44; seguidos por los corticoides inhalados &#40;47&#37;&#41;&#44; las teofilinas &#40;43&#37;&#41; y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;41&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s recientemente&#44; De Miguel et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> llevaron a cabo un estudio observacional&#44; descriptivo y multic&#233;ntrico sobre la prescripci&#243;n en la EPOC&#44; tanto en atenci&#243;n primaria como en neumolog&#237;a&#46; En su caso&#44; los f&#225;rmacos m&#225;s usados fueron el bromuro de ipratropio &#40;77&#44;8&#37;&#41; y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;65&#44;8&#37;&#41;&#44; seguidos por los corticoides inhalados &#40;61&#44;0&#37;&#41;&#44; los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;46&#44;4&#37;&#41; y las teofilinas &#40;41&#44;3&#37;&#41;&#46; Estos autores comprobaron que la prescripci&#243;n de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta era m&#225;s frecuente en atenci&#243;n primaria y la de anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n corta en las consultas de neumolog&#237;a&#46; Por &#250;ltimo&#44; estos investigadores hallaron que en atenci&#243;n primaria no hab&#237;a diferencias respecto a la prescripci&#243;n de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta entre la EPOC leve-moderada y la grave &#40;el 61&#44;3 frente al 73&#44;8&#37;&#41;&#44; mientras que en neumolog&#237;a la utilizaci&#243;n de estos f&#225;rmacos resultaba menos frecuente en la EPOC leve-moderada que en la grave &#40;el 56&#44;8 frente al 68&#44;0&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ante esta situaci&#243;n resulta evidente que la concordancia entre las recomendaciones y la pr&#225;ctica cotidiana es&#44; cuanto menos&#44; discreta&#46; Para valorar m&#225;s adecuadamente esta supuesta discrepancia resulta conveniente revisar los datos disponibles sobre la eficacia&#44; la seguridad y el coste de los broncodilatadores de acci&#243;n corta en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia en la enfermedad estable</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Frente a placebo</span></p><p class="elsevierStylePara">Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica compar&#243; el efecto del tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta inhalados frente a placebo en pacientes con EPOC estable<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; El an&#225;lisis final incluy&#243; 13 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; de al menos 1 semana de duraci&#243;n&#44; con un dise&#241;o cruzado todos ellos&#46; Se comprob&#243; que los f&#225;rmacos induc&#237;an un discreto pero significativo incremento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; &#40;diferencia de medias ponderada &#91;DMP&#93;&#44; 0&#44;14 l&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;04-0&#44;25&#41; &#40;fig&#46; 1&#41; y de la capacidad vital forzada &#40;FVC&#41; &#40;DMP&#44; 0&#44;30 l&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;02-0&#44;58&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; No se hall&#243; ning&#250;n efecto del tratamiento sobre la capacidad pulmonar total&#44; la capacidad residual funcional ni el volumen residual&#44; aunque los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos resultaron valorados en pocos estudios<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; posbroncodilatador&#46; DE&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#59; DMP&#58; diferencia media ponderada&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en la capacidad vital forzada posbroncodilatador&#46; DE&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#59; DMP&#58; diferencia media ponderada&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se verific&#243; que&#44; con respecto al placebo&#44; los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta aumentaban el flujo espiratorio pico &#40;PEF&#41; posbroncodilatador&#44; tanto matutino &#40;DMP&#44; 29&#44;17 l&#47;min&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;25-58&#44;09&#41; como vespertino &#40;DMP&#44; 36&#44;75 l&#47;min&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;56-70&#44;94&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Este &#250;ltimo hallazgo resulta concordante con otros estudios no incluidos en el metaan&#225;lisis&#46; Hansen y May<span class="elsevierStyleSup">10</span> documentaron un incremento matutino del PEF de un 11&#37; tras la administraci&#243;n de terbutalina y de un 5&#37; despu&#233;s del placebo&#46; Por la noche&#44; el incremento alcanzado tras la ingesta del f&#225;rmaco superaba al del placebo &#40;el 8 frente al 3&#37;&#41;&#46; Shah et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> tambi&#233;n demostraron&#44; mediante el uso de una prueba de rango verificada&#44; que el PEF medio diario aumentaba 157 y 182 l&#47;min con placebo y salbutamol&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Seis de los estudios incluidos en la revisi&#243;n sistem&#225;tica analizaban adecuadamente el efecto del tratamiento sobre la disnea&#44; apreci&#225;ndose una mejor&#237;a significativa en su puntuaci&#243;n media con los broncodilatadores&#44; pese a no identificar diferencias entre las puntuaciones matutina y vespertina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cinco ensayos informaron sobre el n&#250;mero de pacientes que abandonaron el estudio debido a una exacerbaci&#243;n de la disnea durante el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos o placebo &#40;fracaso terap&#233;utico&#41;&#46; El n&#250;mero de abandonos con f&#225;rmacos fue la mitad que con placebo &#40;22 frente a 46 pacientes&#41;&#46; El riesgo de fracaso del tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de placebo que en el grupo de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta &#40;riesgo relativo &#61; 0&#44;49&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;33-0&#44;73&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Por tanto&#44; los pacientes mostraron una clara preferencia por el tratamiento con los broncodilatadores de acci&#243;n corta &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Comparaci&#243;n del efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y un placebo en la preferencia de los pacientes&#46; CD de Peto&#58; coeficiente de disparidad de Peto&#59; IC&#58; intervalo de confianza&#46; &#40;Modificado de Ram y Sestini<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En uno de los ensayos cl&#237;nicos no se detectaron diferencias en el diagrama de coste de ox&#237;geno despu&#233;s del tratamiento con metaproterenol<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; Guyatt et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> valoraron los cambios en el Chronic Respiratory Disease Questionnaire &#40;CRQ&#41; despu&#233;s de la administraci&#243;n de salbutamol&#44; e indicaron una mejor&#237;a significativa en las puntuaciones de disnea y fatiga&#46; La prueba de la caminata de 6 min fue valorada en 4 de los ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#46; En 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span> se registraron incrementos significativos en la distancia recorrida de 35 y 42 m&#44; mientras que los otros 2 no detectaron modificaciones<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; ninguno de los estudios analizados detect&#243; efectos secundarios graves durante el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos inhalados&#44; aunque debe considerarse que los ensayos cl&#237;nicos analizados no ten&#237;an ni el n&#250;mero de pacientes ni la duraci&#243;n en la observaci&#243;n suficientes para excluir con un elevado grado de certeza cualquier posible efecto secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Resulta sorprendente que&#44; a pesar del gran n&#250;mero de pacientes con EPOC tratados actualmente con broncodilatadores betaadren&#233;rgicos&#44; haya tan pocos ensayos cl&#237;nicos aceptables sobre su eficacia&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de los estudios disponibles fueron realizados sobre peque&#241;os tama&#241;os muestrales&#44; que raramente alcanzan los 24 sujetos&#46; Por tanto&#44; parece evidente que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta han ganado popularidad en el tratamiento de la EPOC estable a partir de los resultados de estudios sobre pacientes agudos y de ensayos cl&#237;nicos no controlados&#44; as&#237; como a partir de la percepci&#243;n del beneficio por parte de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; el metaan&#225;lisis comentado demuestra un efecto beneficioso y sostenido sobre la funci&#243;n pulmonar y la disnea&#44; pero se carece de resultados a largo plazo&#44; como los relacionados con los ingresos hospitalarios&#44; los efectos secundarios y la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; A diferencia de la funci&#243;n respiratoria antes del broncodilatador&#44; el incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> posbroncodilatador despu&#233;s del tratamiento activo confirma el efecto broncodilatador del tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en la EPOC&#44; observado en varios estudios sobre pacientes agudos<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; Ninguno de los ensayos incluidos fue dise&#241;ado para investigar los cambios producidos en la actividad broncodilatadora en el transcurso del tiempo&#44; y estos datos no brindan ninguna evidencia para valorar el desarrollo de la taquifilaxia&#46; La corta duraci&#243;n de los estudios incluidos en la mencionada revisi&#243;n impidi&#243; que pudieran usarse para evaluar cualquier efecto sobre la progresi&#243;n de la enfermedad con el transcurso del tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Pese a que para superar las diferentes escalas usadas en los estudios analizados hubo que combinar las puntuaciones de disnea a partir de las medias estandarizadas&#44; la mejor&#237;a en la puntuaci&#243;n fue consistente en los diferentes estudios&#46; Por tanto&#44; y aunque la amplitud de la mejor&#237;a no puede estimarse exactamente mediante el uso de una puntuaci&#243;n combinada&#44; es probable que este efecto resulte cl&#237;nicamente relevante&#46; Aunque la disnea en la EPOC tiene un origen multifactorial&#44; una de las causas m&#225;s importantes es el desarrollo de hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; que puede revertirse parcialmente con broncodilatadores&#46; Belman et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> fueron los primeros en demostrar el efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta sobre la hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica y su relaci&#243;n con la disnea en la EPOC&#46; Comprobaron que la administraci&#243;n previa de salbutamol reduc&#237;a los &#237;ndices de hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica durante el ejercicio&#44; mejoraba el acoplamiento neuroventilatorio &#40;relaci&#243;n entre el impulso inspiratorio desarrollado y la ventilaci&#243;n por minuto alcanzada&#41; y disminu&#237;a la disnea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma m&#225;s espec&#237;fica&#44; en otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se valora el efecto de los broncodilatadores de acci&#243;n corta sobre la capacidad de ejercicio en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En ella&#44; se identifican 17 estudios con anticolin&#233;rgicos &#40;10 con bromuro de ipratropio&#44; 6 con oxitropio y 1 con atropina&#41;&#44; 12 de ellos de dosis &#250;nica&#46; En 3 estudios con dosis &#250;nica y en 1 de mantenimiento de dosis se comprob&#243; que el tratamiento farmacol&#243;gico induc&#237;a un incremento significativo de la distancia caminada durante una prueba de marcha&#46; Tambi&#233;n se apreci&#243; una mejor&#237;a en la capacidad de ejercicio incremental<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Adem&#225;s&#44; O&#39;Donnell et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> demostraron un aumento significativo de 2&#44;8 min en el tiempo de <span class="elsevierStyleItalic"> endurance</span>&#44; tras nebulizar 500 &#956;g de ipratropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta sobre la capacidad de ejercicio en la EPOC fue valorado en 14 estudios&#46; En ellos se comprob&#243; que el salbutamol mejoraba significativamente los resultados del ejercicio de carga constante&#44; con independencia de la dosis&#44; el m&#233;todo de administraci&#243;n o la duraci&#243;n del tratamiento&#46; Sin embargo&#44; en 3 estudios no se observ&#243; efecto alguno de la terbutalina sobre la capacidad de ejercicio progresivo ni de carga constante<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Frente a broncodilatadores de acci&#243;n prolongada</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque no tan numerosos&#44; hay algunos estudios en los que se compar&#243; la acci&#243;n de los broncodilatadores de acci&#243;n corta con f&#225;rmacos de acci&#243;n prolongada &#40;tiotropio&#44; salmeterol o formoterol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo cl&#237;nico realizado en diversos centros europeos compar&#243; el bromuro de ipratropio con el tiotropio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Al a&#241;o de tratamiento&#44; el tiotropio result&#243; estad&#237;sticamente superior al ipratropio para aumentar tanto el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle como el pico&#44; logr&#243; una mejor&#237;a m&#225;s acusada de la disnea y de la calidad de vida relacionada con la salud&#44; disminuy&#243; en un 20-30&#37; el n&#250;mero anual de exacerbaciones y aument&#243; el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n y la siguiente hospitalizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; la sequedad de boca resultaba ligeramente m&#225;s frecuente con tiotropio que con bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; aunque este efecto suele ser leve y raramente supone la necesidad de interrumpir el tratamiento&#46; Sin embargo&#44; pese al uso de tiotropio&#44; cuando la disnea resultaba muy intensa&#44; los pacientes necesitaban dosis suplementarias de un broncodilatador de acci&#243;n corta<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s&#44; y aunque el bromuro de ipratropio permite obtener una broncodilataci&#243;n significativa y aporta otros beneficios tangibles&#44; como la reducci&#243;n de la disnea&#44; la hiperinsuflaci&#243;n y el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; la necesidad de administrarlo cada 6 h puede incidir sobre el cumplimiento terap&#233;utico y atenuar sus beneficios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n se han establecido comparaciones entre el bromuro de ipratropio y los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta con los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se analizaron 8 ensayos cl&#237;nicos&#44; 5 paralelos y 3 cruzados&#44; que compararon el salmeterol o el formoterol con el bromuro de ipratropio y un placebo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; No se apreciaron diferencias en la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> o de la disnea cuando se compar&#243; el salmeterol con el bromuro de ipratropio&#46; Tampoco se detectaron diferencias en la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 min&#44; la calidad de vida relacionada con la salud&#44; la disnea o el n&#250;mero de exacerbaciones entre el formoterol y el bromuro de ipratropio&#46; &#218;nicamente&#44; se comprob&#243; que el formoterol logr&#243; un incremento del PEF superior al bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aunque esta revisi&#243;n conclu&#237;a que respecto al ipratropio no se demostraba un efecto m&#225;s beneficioso del formoterol o el salbutamol<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; algunos estudios posteriores han alcanzado resultados diferentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Dahl et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> realizaron un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico en el que compararon el efecto de salmeterol&#44; bromuro de ipratropio y placebo sobre la funci&#243;n pulmonar en pacientes con EPOC leve-moderada&#46; Comprobaron que&#44; despu&#233;s de 12 semanas de tratamiento&#44; el salmeterol resultaba superior al bromuro de ipratropio para mejorar la funci&#243;n pulmonar y aumentar el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que tras 12 semanas de tratamiento se logra un mayor incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con formoterol que con bromuro de ipratropio<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Appleton et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> realizaron una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los estudios sobre la eficacia de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada en la EPOC&#46; En los 8 ensayos cl&#237;nicos seleccionados&#44; 6 de grupos paralelos de 12-16 semanas de duraci&#243;n y 2 cruzados con grupos de 4 semanas de tratamiento&#44; s&#243;lo se comparaba el efecto del f&#225;rmaco en estudio con placebo&#46; Ninguno de estos ensayos permit&#237;a establecer comparaciones entre los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y prolongada&#46; Por otra parte&#44; y aunque &#233;ste es un aspecto muy tangencial a su dise&#241;o&#44; en un estudio farmacoepidemiol&#243;gico del efecto de los corticoides inhalados sobre la morbimortalidad de la EPOC&#44; no se detectaron diferencias respecto a los reingresos o la mortalidad entre los pacientes tratados con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y los que recib&#237;an agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; y aunque se acepta como principio general que los reg&#237;menes de tratamiento m&#225;s simples pueden mejorar el cumplimiento y los resultados del tratamiento en modalidades a corto y largo plazo&#44; esto no se ha demostrado de forma categ&#243;rica para los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y prolongada en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento broncodilatador combinado</span></p><p class="elsevierStylePara"> Diversos estudios han demostrado que el tratamiento combinado con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta y bromuro de ipratropio produce un mayor y m&#225;s sostenido incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a los 90 d&#237;as que la monoterapia&#44; sin desarrollar taquifilaxia<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto del tratamiento combinado sobre la tolerancia al ejercicio es m&#225;s discreto&#46; En 4 estudios&#44; en los que se compar&#243; la asociaci&#243;n de salbutamol y bromuro de ipratropio frente a monoterapia&#44; no se encontraron diferencias significativas<span class="elsevierStyleSup">32-35</span>&#46; La combinaci&#243;n de un agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta y bromuro de ipratropio no mostr&#243; un efecto superior sobre el consumo de ox&#237;geno pico que cada una de las monoterapias<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La asociaci&#243;n tampoco fue superior a la monoterapia en cuanto a la distancia recorrida durante la prueba de caminar 6 min<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Uso regular frente a uso a demanda</span></p><p class="elsevierStylePara"> Sobre este aspecto hay mucha informaci&#243;n en cuanto al asma&#44; mientras que es relativamente escasa en la EPOC&#46; Van Schayck et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> estudiaron a 144 pacientes con un trastorno obstructivo moderado&#44; secundario a asma o bronquitis&#44; tratados durante 2 a&#241;os con salbutamol o bromuro de ipratropio&#44; en un pauta de uso regular &#40;1&#46;600 &#956;g de salbutamol&#47;d&#237;a o 160 &#956;g de bromuro de ipratropio&#47;d&#237;a&#41; o a demanda&#46; A los 2 a&#241;os de seguimiento&#44; estos autores comprobaron que aunque la calidad de vida relacionada con la salud fue similar en los 2 grupos&#44; el declinar anual del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> result&#243; menor en los pacientes que utilizaron los broncodilatadores de acci&#243;n corta a demanda que en quienes los emplearon de forma regular &#40;20 frente a 72 ml&#47;a&#241;o&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una aproximaci&#243;n a este problema centrada &#250;nicamente en la EPOC fue realizada por Cook et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; quienes compararon en 53 pacientes con EPOC y una historia de tabaquismo de m&#225;s de 20 paquetes&#47;a&#241;o la administraci&#243;n pautada de salbutamol frente a su uso a demanda&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes recibieron bromuro de ipratropio &#40;40 &#956;g&#47;6 h&#41;&#44; beclometasona &#40;500 &#956;g&#47;12 h&#41; y salbutamol a demanda&#46; Adem&#225;s&#44; fueron aleatorizados a recibir en un dise&#241;o cruzado salbutamol de forma regular &#40;200 &#956;g&#47;6 h&#41; o placebo&#44; durante per&#237;odos de 3 meses&#46; Se comprob&#243; que durante su administraci&#243;n pautada&#44; los pacientes recibieron casi el doble de dosis de salbutamol que cuando lo utilizaban a demanda&#44; sin que ello originase diferencias en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la FVC&#44; la distancia recorrida en la prueba de caminar durante 6 min ni en la calidad de vida relacionada con la salud&#46; Por tanto&#44; la prescripci&#243;n regular de los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en la EPOC supone duplicar la dosis recibida con respecto a su uso a demanda&#44; sin beneficios cl&#237;nicos ni funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eficacia en las exacerbaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de lo que sucede en la enfermedad estable&#44; las normativas vigentes le otorgan a los broncodilatadores de acci&#243;n corta un papel primordial en el tratamiento de las agudizaciones<span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span>&#46; En concreto&#44; la recomendaci&#243;n SEPAR plantea que en el tratamiento ambulante de las exacerbaciones leves es aconsejable el empleo de broncodilatadores de acci&#243;n r&#225;pida a dosis elevadas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En funci&#243;n del tratamiento habitual del paciente&#44; se sugiere incrementar la dosis de bromuro de ipratropio &#40;hasta 0&#44;12 mg cada 4-6 h&#41; o introducir un agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta &#40;0&#44;4-0&#44;6 mg de salbutamol o 0&#44;5-1&#44;0 mg de terbutalina&#44; cada 4-6 h&#41;&#44; de manera que se consiga un m&#225;ximo efecto broncodilatador&#46; En caso de que alguno de estos f&#225;rmacos ya fuese utilizado a dosis elevadas&#44; se recomienda optar por la combinaci&#243;n de ambos&#44; ya que su efecto broncodilatador es aditivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para el tratamiento hospitalario de las exacerbaciones graves es preciso utilizar dosis elevadas de broncodilatador&#44; por lo que se recomienda recurrir a soluciones adecuadas para ser administradas con un nebulizador&#46; De las diferentes opciones posibles&#44; se plantea como primera etapa la combinaci&#243;n de broncodilatadores de acci&#243;n corta &#40;2&#44;5-10 mg de agonista betaadren&#233;rgico de acci&#243;n corta y 0&#44;5-1&#44;0 mg de bromuro de ipratropio&#44; cada 4-6 h&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La m&#225;s reciente recomendaci&#243;n internacional de consenso entre la ATS y la ERS contin&#250;a manteniendo la indicaci&#243;n de utilizar a demanda agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta o bromuro de ipratropio con c&#225;mara espaciadora o nebulizador para las exacerbaciones de grado I y II<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En las de grado III&#44; se aconseja la administraci&#243;n m&#225;s frecuente de estos mismos f&#225;rmacos &#40;cada 2-4 h&#41;&#44; adem&#225;s de contemplar la posibilidad de a&#241;adir agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se compar&#243; el efecto de los anticolin&#233;rgicos frente a los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n r&#225;pida en las exacerbaciones de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El an&#225;lisis de los 4 ensayos cl&#237;nicos seleccionados no mostr&#243; diferencias en los cambios del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a corto o largo plazo&#46; Ninguno de los estudios encontr&#243; cambios significativos en la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; ya sea a corto o largo plazo&#44; con ipratropio frente a betaadren&#233;rgicos&#44; aunque uno de ellos mostr&#243; un aumento de la PaO<span class="elsevierStyleInf">2</span> a los 60 min en los pacientes que recibieron bromuro de ipratropio&#46; Las reacciones adversas fueron de similar frecuencia&#44; incluidos la sequedad de boca y el temblor&#46; En definitiva&#44; esta revisi&#243;n no detect&#243; evidencias de que una modalidad de broncodilatadores de acci&#243;n corta sea mejor que otra<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La seguridad y el coste</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios de los f&#225;rmacos son valorados de forma deficiente en muchos ensayos cl&#237;nicos&#44; puesto que plantean sesgos en la indicaci&#243;n del tratamiento o el control de variables importantes&#44; como la gravedad de la enfermedad&#46; Pese a ello&#44; se dispone de numerosa informaci&#243;n sobre la seguridad de los broncodilatadores de acci&#243;n corta en la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Corrao et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> llevaron a cabo un estudio farmacoepidemiol&#243;gico a partir de los registros del sistema nacional de salud de una regi&#243;n de Italia&#46; A partir de una cohorte de 135&#46;871 sujetos mayores de 40 a&#241;os&#44; que recibieron entre 1997 y 1999 la prescripci&#243;n de alg&#250;n f&#225;rmaco utilizado en la EPOC&#44; analizaron la mortalidad atribuible a esta enfermedad&#46; Los diferentes an&#225;lisis epidemiol&#243;gicos mostraron en todas sus modalidades que los pacientes que consum&#237;an m&#225;s de 0&#44;5 dosis al d&#237;a de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta ten&#237;an una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; de muerte por EPOC &#62; 1 &#40;OR ajustada para casos y controles &#61; 1&#44;9&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;1-3&#44;3&#41;&#46; En definitiva&#44; estos an&#225;lisis comprobaban que el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta se asociaba con una mayor mortalidad por EPOC&#46; Sin embargo&#44; este tipo de estudios farmacoepidemiol&#243;gicos plantean m&#250;ltiples limitaciones&#44; relacionadas principalmente con el control de la gravedad&#44; la temporalidad del tratamiento o el sesgo del per&#237;odo de supervivencia&#44; que obligan a considerar sus resultados con cautela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De hecho&#44; en otros estudios se ha demostrado que los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta resultan tan seguros como los de acci&#243;n prolongada&#46; Sovani et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> comprobaron que la cefalea&#44; el temblor&#44; las palpitaciones&#44; las contracciones musculares y la reducci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica de potasio eran los principales efectos secundarios del tratamiento con salbutamol y formoterol&#46; Ambos f&#225;rmacos presentaban una seguridad y una eficacia similares para su utilizaci&#243;n a demanda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Lemaitre et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> investigaron si el tratamiento con agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta supone un mayor riesgo de parada card&#237;aca en los pacientes con EPOC&#46; Estos autores comprobaron que&#44; a diferencia de lo que suced&#237;a en el asma&#44; el uso de estos f&#225;rmacos en la EPOC no aumenta el riesgo de parada card&#237;aca&#46; El riesgo de presentar episodios agudos de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica fue valorado por Suissa et al<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; En un estudio poblacional sobre una muestra de 12&#46;090 pacientes que consum&#237;an agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta&#44; la OR ajustada para el desarrollo de un infarto de miocardio fue de 1&#44;12 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;95-1&#44;33&#41;&#46; Tampoco se evidenci&#243; un riesgo atribuible a los f&#225;rmacos cuando el an&#225;lisis se limit&#243; a los pacientes con EPOC y un riesgo cardiovascular previo por hipertensi&#243;n arterial o diabetes&#46; En definitiva&#44; parece demostrado que el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta en pacientes con EPOC no aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de su relativa inocuidad&#44; que como m&#237;nimo es similar a la de los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#44; los broncodilatadores de acci&#243;n corta resultan mucho m&#225;s baratos&#46; En un an&#225;lisis de costes efectuado a partir del estudio IBERPOC&#44; se comprob&#243; que el mayor porcentaje de gasto del tratamiento farmacol&#243;gico habitual de la EPOC lo generan los corticoides inhalados &#40;26&#44;6&#37;&#41;&#44; seguidos por los agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;17&#44;7&#37;&#41;&#46; Por el contrario&#44; el coste asociado al uso de bromuro de ipratropio &#40;1&#44;2&#37; del total&#41; fue casi 4 veces inferior al de las teofilinas&#44; 2 veces menor que el de los mucol&#237;ticos y casi 22 veces menor que el de los corticoides inhalados&#46; De igual modo&#44; el coste por el uso de agonistas betaadren&#233;rgicos de acci&#243;n corta inhalados s&#243;lo supon&#237;a el 2&#44;8&#37; del gasto farmacol&#243;gico total<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como conclusi&#243;n&#44; cabe mencionar que aunque los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada se est&#225;n imponiendo en el tratamiento de la EPOC&#44; no debe infravalorarse la utilidad de los broncodilatadores de acci&#243;n corta&#46; Estos f&#225;rmacos contin&#250;an siendo de primera elecci&#243;n en las exacerbaciones y en la EPOC leve &#40;grado I de la clasificaci&#243;n GOLD&#41;&#44; mientras que en los otros grados de enfermedad se recomienda su uso a demanda &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; En cualquier caso&#44; por su eficacia demostrada&#44; seguridad y bajo coste&#44; todav&#237;a pueden ser considerados como una alternativa razonable a los broncodilatadores de acci&#243;n prolongada cuando haya alguna limitaci&#243;n para su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.2-13084071tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Algoritmo del tratamiento farmacol&#243;gico de la EPOC estable propuesto en la recomendaci&#243;n ATS&#47;ERS&#46; Bd-AC&#58; broncodilatadores de acci&#243;n corta&#59; Bd-AP&#58; broncodilatadores de acci&#243;n prolongada&#46; &#40;Modificado de Celli et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;&#41;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; F&#46; Garc&#237;a R&#237;o&#46;<br></br> Alfredo Marquer&#237;e&#44; 11&#44; izda&#46; 1&#46;&#186; A&#46; 28034 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;fgr01m&#64;jazzfree&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> fgr01m&#64;jazzfree&#46;com</a></p>"
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Article information
ISSN: 03002896
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2024 April 134 32 166
2024 March 119 29 148
2024 February 196 40 236
2023 March 54 1 55
2023 February 362 25 387
2023 January 269 28 297
2022 December 240 31 271
2022 November 514 37 551
2022 October 423 28 451
2022 September 418 33 451
2022 August 345 39 384
2022 July 297 59 356
2022 June 287 43 330
2022 May 308 44 352
2022 April 201 36 237
2022 March 235 36 271
2022 February 204 27 231
2022 January 260 31 291
2021 December 205 51 256
2021 November 266 50 316
2021 October 349 61 410
2021 September 236 76 312
2021 August 204 38 242
2021 July 205 31 236
2021 June 324 63 387
2021 May 291 49 340
2021 April 722 59 781
2021 March 548 50 598
2021 February 354 35 389
2021 January 375 32 407
2020 December 439 30 469
2020 November 488 27 515
2020 October 436 12 448
2020 September 517 54 571
2020 August 503 38 541
2020 July 494 33 527
2020 June 623 15 638
2020 May 691 40 731
2020 April 927 44 971
2020 March 978 38 1016
2020 February 729 43 772
2020 January 696 27 723
2019 December 603 29 632
2019 November 828 25 853
2019 October 923 32 955
2019 September 784 38 822
2019 August 463 30 493
2019 July 551 35 586
2019 June 615 35 650
2019 May 760 44 804
2019 April 566 48 614
2019 March 617 23 640
2019 February 477 22 499
2019 January 450 18 468
2018 December 423 27 450
2018 November 635 29 664
2018 October 515 28 543
2018 September 394 14 408
2018 July 1 0 1
2018 May 278 5 283
2018 April 516 8 524
2018 March 473 7 480
2018 February 362 10 372
2018 January 317 12 329
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2017 November 378 10 388
2017 October 275 11 286
2017 September 249 50 299
2017 August 269 64 333
2017 July 223 58 281
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2017 March 222 104 326
2017 February 188 118 306
2017 January 223 44 267
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2016 January 211 75 286
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