Otras formas de broncodilatación | Archivos de Bronconeumología

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Sin embargo, en la práctica clínica esto no es siempre así, y en los casos en que no se confirman cambios espirométricos significativos, los broncodilatadores siguen siendo el tratamiento sintomático más importante.Dada la importancia del tono vagal y de los receptores muscarínicos en la vía aérea del paciente con EPOC, resulta sorprendente que la reversibilidad se haya estado valorando con dosis bajas de simpaticomiméticos, los resultados se expresen como incremento respecto al valor basal. Esta forma de actuar, como ha ocurrido en otros aspectos de la EPOC, es el resultado de una simple extrapolación de lo que suele hacerse en el asma, olvidándose de que en la EPOC puede ser necesario utilizar dosis más elevadas de agonistas β22, que puede haber respuestas heterogéneas con simpaticomiméticos o con anticolinérgicos3, que los factores geométricos resultantes de la obstrucción basal pueden condicionar la forma de medir la respuesta4 o que puede haber respuestas clínicamente muy relevantes con respuesta espirométrica negativa5. Estas peculiaridades de la EPOC obligan a replantear la utilidad de la información que aporta una prueba broncodilatadora y mejorar su ejecución con el uso de más de un fármaco, utilizando índices que valoren la reversibilidad de una forma más apropiada, o incluyendo parámetros menos usuales en el análisis de la respuesta, ya sean de la propia espirometría forzada o de otras pruebas de función pulmonar.Reversibilidad en la EPOCUn aspecto que define la obstrucción crónica al flujo aéreo es su persistencia a pesar del tratamiento. En pacientes con EPOC, la obstrucción al flujo aéreo puede deberse a un incremento de la resistencia al flujo aéreo por cambios patológicos en las vías aéreas o por pérdida de las propiedades elásticas del pulmón, secundaria a la presencia de enfisema pulmonar. Teóricamente, la limitación al flujo aéreo por obstrucción bronquial puede mejorar relajando el tono del músculo liso o disminuyendo los cambios inflamatorios. Por el contrario, los cambios funcionales secundarios a fibrosis o enfisema pueden considerarse irreversibles, aunque con frecuencia es posible observar en un mismo paciente varios tipos de lesiones, lo que impide establecer puntos de corte categóricos a la hora de predecir el grado de broncodilatación6-8.Aunque habitualmente se acepta que sólo una pequeña proporción de pacientes con EPOC (15-20%) presenta una respuesta positiva con tratamiento broncodilatador, existen varios aspectos que han podido contribuir a una deficiente valoración del grado de reversibilidad. Por este motivo, para valorar de forma adecuada la reversibilidad tras el tratamiento broncodilatador en la EPOC es necesario tener presente previamente una serie de puntos, ya que no existe ningún "patrón oro" que permita identificar con una sola prueba una respuesta significativa tras el uso de fármacos broncodilatadores o antiinflamatorios.1. En la EPOC, la presencia de reversibilidad en la obstrucción al flujo aéreo en ocasiones no se acompaña de cambios relevantes en la espirometría forzada. Con frecuencia, los pacientes refieren una clara mejoría clínica sin que se observe un incremento igual o superior al 15% en el FEV1. De hecho, múltiples estudios han demostrado que puede haber cambios en la resistencia de la vía aérea, en la conductancia específica, en la capacidad residual funcional o en el volumen residual, sin una mejoría paralela en los parámetros espirométricos. En estos pacientes el beneficio de un fármaco broncodilatador puede quedar enmascarado por el colapso de la vía aérea o por la compresión del gas intratorácico que se produce en una maniobra espiratoria forzada. En este sentido, Smith et al5 describieron que el 85% de los pacientes que no presentaron una mejoría significativa en los parámetros espirométricos tuvieron respuestas positivas cuando éstas se valoraron como cambios de volumen en maniobras no forzadas. En los casos con respuesta negativa, antes de decidir la exclusión de un tratamiento broncodilatador, es necesario tener en cuenta que existen pacientes con escasa respuesta broncodilatadora en los que es posible detectar una mejoría en la dificultad respiratoria, que se correlaciona con mejorías en la capacidad vital inspiratoria, MIF50%VC, resistencia específica de la vía aérea, y en el grado de atrapamiento aéreo.2. Cuando la reversibilidad se valora con parámetros espirométricos, con frecuencia la respuesta se analiza tras una única prueba broncodilatadora realizada 10-15 min después de inhalar dosis bajas de simpaticomiméticos9, a pesar de que el pico de broncodilatación, tanto para los agonistas β2 de acción corta como para el ipratropio, ocurre a partir de los 30 min.3. La respuesta broncodilatadora puede variar en diferentes períodos. La probabilidad de obtener una prueba broncodilatadora positiva es acumulativa, de manera que el 80% de los pacientes con EPOC puede tener una respuesta positiva si se realizan 3 tests independientes10. En un estudio clásico, Anthonisen y Wright11 demostraron que un 30% de los pacientes presentaba una respuesta positiva si el test se repetía, y un 68% tenía al menos una respuesta positiva en el curso de 7 pruebas broncodilatadoras.4. La probabilidad de tener una respuesta broncodilatadora positiva o negativa dependerá del criterio que se utilice. Aunque la normativa GOLD establece una respuesta positiva cuando se produce un incremento en el FEV1 de 200 ml o del 12% del valor basal; este criterio varía notablemente en diferentes series y guías clínicas, con rangos que oscilan entre el 10 y el 20%. En la práctica, ninguno de estos índices tiene valores aceptables de reproducibilidad. De hecho, en una serie reciente con datos del estudio ISOLDE, la mitad de los pacientes clasificados inicialmente como reversibles con criterios American Thoracic Society/GOLD debieron ser reclasificados con los resultados de una nueva prueba broncodilatadora. Cuando se utilizó el criterio de la ERS, el porcentaje de reclasificación fue del 38%12. Por este motivo, no resulta sorprendente que la prueba bronco-dilatadora no permita valorar la eficacia a largo plazo del tratamiento con broncodilatadores con corticoides inhalados6,7.5. Existe una notable controversia sobre cuál debe ser el fármaco utilizado para valorar la respuesta y la dosis que obtiene una respuesta máxima. Nisar et al13, estudiando a 127 pacientes con limitación crónica al flujo aéreo, encontraron un grado significativo de reversibilidad en el 56% de los pacientes cuando en la valoración de la reversibilidad se utilizaron dosis altas de β adrenérgicos inhalados y un ciclo de corticoides orales. Por este motivo, para que la valoración de una prueba broncodilatadora sea adecuada, es necesario utilizar una dosis mínima de 0,4 mg de salbutamol o una dosis equipotente de otro agonista β22.Resulta sorprendente que, a pesar de que nadie discute la importancia de los anticolinérgicos en el tratamiento de la EPOC, habitualmente la prueba broncodilatadora se realice sólo con agonistas β2 de acción corta. De hecho, numerosos estudios han demostrado que en pacientes con EPOC estable, dosis bajas de ipratropio pueden producir más broncodilatación que los agonistas β2, aunque estos resultados no se han confirmado en otras series. De hecho, la heterogeneidad de la EPOC hace posible que un determinado paciente tenga una respuesta más favorable con uno de estos fármacos que con el otro. En otro estudio, Nisar et al3, en un grupo de pacientes con EPOC moderada-grave, observaron que cuando se utilizaban dosis elevadas de agonistas β2 e ipratropio era posible detectar con un solo test una respuesta positiva en el 66% de los pacientes. Repitiendo la prueba en diferentes días e incluyendo una prueba con esteroides era posible incrementar notablemente el número de respuestas positivas. Un aspecto importante de este estudio fue que, aunque aproximadamente un tercio de los pacientes respondió con ambos fármacos, un grupo de pacientes respondió con salbutamol pero no con ipratropio y otro grupo lo hizo con ipratropio pero no con salbutamol.6. Cuando se quiera valorar la utilidad de los corticoides, especialmente de los inhalados (CI), una única prueba broncodilatadora con fármacos broncodilatadores, e incluso tras un tratamiento con un ciclo corto de corticoides, no permite predecir la eficacia de los CI a largo plazo14,15, por lo que es más adecuado valorar su eficacia analizando la respuesta directamente con CI durante un período mínimo de 6-12 semanas16.7. Se han descrito varios índices espirométricos para analizar la respuesta broncodilatadora en pacientes con EPOC, aunque el más difundido es el que valora el porcentaje de mejoría sobre el valor basal (post-pre/pre %). Esta forma de análisis sobrevalora la respuesta en pacientes con obstrucción más grave al flujo aéreo. De hecho, una reversibilidad de 200 ml en el FEV1 en un paciente con 3.000 ml de FEV1 supone un incremento del 6,6% del basal, pero en un paciente con un FEV1 de 1.000 ml éste es del 20%. Por este motivo, lo que es positivo cuando se considera un incremento respecto al porcentaje del basal puede ser negativo cuando se utiliza otro criterio de reversibilidad, como el porcentaje del teórico. Adicionalmente, cualquier punto de corte es arbitrario, y no pueden establecerse límites categóricos en una variable que tiene una distribución continua12.Dompeling et al17, analizando diversos índices en un estudio con un período de seguimiento de 2 años, concluyeron que el porcentaje del posible y el porcentaje del "alcanzable", definido como una mejoría del FEV1 con respecto a la diferencia entre el basal y el máximo conseguido durante el estudio, son los índices más reproducibles y los que muestran un menor grado de dependencia de los valores basales.Dada la conocida variabilidad del FEV1, cuanto peor resulta una primera medida, más probable será que una segunda la supere, y viceversa. Por este motivo, no se puede descartar que la dependencia que presentan los criterios de reversibilidad respecto al FEV1 inicial se deba a un fenómeno de regresión a la media. Sin embargo, dado que el uso del porcentaje del posible y del alcanzable resulta poco útil en la práctica clínica, y que otros estudios han demostrado que el porcentaje del teórico (post-pre/teórico %)2 también minimiza este posible error, siempre que se realice una prueba broncodilatadora en pacientes con EPOC los resultados deberían expresarse en valores absolutos y estandarizados para edad y talla, como porcentaje del teórico (fig. 1)18.<img src="6v40nSupl.1-13077785tab01.gif"></img>Fig. 1. En pacientes con EPOC, el incremento en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tras la administración de un fármaco broncodilatador presenta una importante dependencia del valor basal, que se mantiene con diferentes dosis de broncodilatador. Utilizar como criterio de reversibilidad el porcentaje del teórico este problema y permite valorar mejor el grado de broncodilatación con independencia de la obstrucción basal. Como puede verse en el ejemplo, un incremento de 200 ml en un paciente con un valor teórico de 4.000 ml puede interpretarse como positivo o negativo según el criterio utilizado. (Tomado de Fernández Francés e Izquierdo Alonso2.)8. La finalidad de un test condiciona en gran medida cuál debe ser el criterio que debe utilizarse para valorar la respuesta broncodilatadora. Si, en vez de analizar el grado de reversibilidad, lo que se pretende es discriminar entre asma y EPOC, dada la típica variabilidad de la función pulmonar en el paciente asmático, debería elegirse un criterio reproducible e independiente de la función pulmonar. Sin embargo, los mecanismos que condicionan un aumento en el calibre de la vía aérea tras la administración de un fármaco broncodilatador son complejos4, y no existe una relación lineal entre el incremento de los flujos espiratorios y los cambios en la longitud del músculo liso de la vía aérea. Por este motivo, la prueba de broncodilatación discrimina mal el asma de la EPOC19, por lo que, salvo que se confirme la desaparición de la obstrucción, no debería utilizarse para establecer el diagnóstico diferencial entre ambas entidades. En ocasiones esta normalización no se consigue con una única prueba broncodilatadora, sino con un tratamiento más prolongado. Aunque con frecuencia se ha propuesto un límite del 15% para establecer el diagnóstico de asma o "bronquitis asmática", éste es el valor promedio de mejoría funcional obtenido por Anthonisen et al en un grupo de pacientes con EPOC en quienes cualquier diagnóstico de asma fue un criterio de exclusión11.Como consecuencia de todas estas limitaciones, cuando se analiza la reversibilidad de la obstrucción con broncodilatadores y tratamiento antiinflamatorio es necesario valorar la respuesta con dosis adecuadas de agonistas β2 y de anticolinérgicos, esperar al menos 30 min para realizar la espirometría posbroncodilatador, medir en algunos casos cambios en los volúmenes con maniobras no forzadas (capacidad vital lenta, capacidad inspiratoria, capacidad residual funcional, etc.)20-22 y utilizar un criterio que sea poco dependiente de los valores basales. A pesar de ello, debemos ser conscientes de que la información que aporta una prueba broncodilatadora tiene una relevancia clínica muy limitada.Bases teóricas para el uso de anticolinérgicos en la EPOCEn pacientes con EPOC, los mecanismos que conducen a la limitación crónica al flujo aéreo son múltiples. Algunos están relacionados con cambios destructivos y fibróticos que, en términos generales, son poco o nada reversibles con tratamiento farmacológico. Sin embargo, incluso en estos pacientes con escasa reversibilidad, es posible detectar algún grado de broncodilatación, que puede ser clínicamente relevante, especialmente en pacientes con obstrucción grave.En sujetos sanos y en pacientes con EPOC, el tono colinérgico del sistema parasimpático ejerce un importante control sobre el calibre de la vía aérea. Este factor puede ser especialmente relevante en los pacientes con mayor obstrucción al flujo aéreo, ya sea porque, como han sugerido algunos autores23, el tono colinérgico aumenta a medida que lo hace la gravedad de la obstrucción, o porque la obstrucción producida por los cambios estructurales amplifica el efecto de la relajación-contracción del músculo liso sobre el diámetro de la vía aérea4. En pacientes con EPOC, el grado de contracción del músculo liso ante un estímulo dependerá de la magnitud del estímulo, de la longitud del músculo y su relación con la longitud óptima, y de la carga que debe superar pero, a diferencia de lo que puede observarse in vitro, el aumento del calibre de la vía aérea dependerá no sólo del grado de relajación del músculo liso sino también de factores geométricos (obstrucción basal) o de las características de la propia vía aérea.Dado que la resistencia al flujo aéreo es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio, pequeños aumentos en el radio de la vía aérea condicionan importantes reducciones de la resistencia, de manera que si el radio se duplica, la resistencia se reduce 16 veces. Además, en pacientes con EPOC, el grosor de la pared de la vía aérea por dentro de la capa del músculo liso será decisivo a la hora de amplificar la respuesta broncodilatadora con un fármaco o la respuesta broncoconstrictora frente a diversos estímulos. Cuando el engrosamiento de la pared por dentro de la capa muscular es del 20%, una relajación del músculo liso que condicione un alargamiento del 20% produce un descenso de la resistencia al flujo aéreo del 55%. Este mismo grado de alargamiento produce un descenso del 70% en la resistencia cuando el área de la pared de la vía aérea en dicha zona es de un 45%4. Esto es precisamente lo que ocurre en las vías aéreas de algunos pacientes con EPOC, en los que, debido a la presencia de un componente inflamatorio crónico, el grosor de la pared por dentro de la capa del músculo liso está aumentada. Por otro lado, la presencia de cambios patológicos por fuera de la capa muscular podría desacoplar la relación entre el músculo liso y las fuerzas elásticas y viscosas que, originadas por el parénquima pulmonar, actúan como "contrapeso", impidiendo que el músculo liso se contraiga excesivamente (fig. 2). Por este motivo, aunque tanto en sujetos sanos como en pacientes con EPOC existe un tono vagal colinérgico, en ausencia de afección apenas tiene repercusión funcional, pero puede ser decisivo en pacientes con obstrucción crónica al flujo aéreo.<img src="6v40nSupl.1-13077785tab02.gif"></img>Fig. 2. El engrosamiento de la pared bronquial por dentro de la capa muscular y la pérdida de anclajes parenquimatosos amplificarán la respuesta broncodilatadora para un mismo estímulo sobre el músculo liso. (Véase texto.)A diferencia de lo que ocurre en el asma, la EPOC engloba lesiones muy heterogéneas que afectan a las vías aéreas y al parénquima pulmonar, con un elevado grado de solapamiento (fig. 3). Esto hace que en estos pacientes la valoración de broncodilatación sea más compleja. De hecho, dada la importancia del tono vagal colinérgico, la valoración del grado de reversibilidad en pacientes con EPOC debería incluir el uso de anticolinérgicos en todos los casos. Además, hay que tener presente que, con frecuencia, los cuadros de broncoconstricción están mediados por mecanismos colinérgicos, por lo que un bloqueo de esta vía puede evitar su presentación. De este modo, en la EPOC los broncodilatadores pueden producir un efecto terapéutico favorable a través de su efecto broncodilatador, que puede valorarse sólo parcialmente con una prueba broncodilatadora, pero también por su efecto protector de la vía aérea frente a estímulos broncoconstrictores.<img src="6v40nSupl.1-13077785tab03.gif"></img>Fig. 3. La presencia de cambios destructivos en el parénquima pulmonar (LTF) reduce el grado de reversibilidad en relación con los pacientes con lesión fundamentalmente de vía aérea (NTF) (A). También se reduce la posibilidad de obtener una prueba broncodilatadora positiva con dosis estándar de broncodilatadores (BD), con dosis máximas de broncodilatadores (Máx.) o con corticoides (Cort.) (B). La presencia de diferentes grados y tipos de lesión parenquimatosa y/o sobre la vía aérea en diferentes pacientes impide establecer puntos de corte precisos para establecer fenotipos de EPOC en función de la respuesta broncodilatadora. (Tomado de Izquierdo Alonso et al8.) LTF: pacientes con test de difusión reducido; NTF: pacientes con test de difusión normal.Broncodilatación con tiotropioLos anticolinérgicos constituyen un tratamiento de primera línea en el tratamiento clínico del paciente con EPOC. Su uso no debe estar condicionado por el resultado de una prueba broncodilatadora, ya que este tipo de análisis no permite predecir el grado de mejoría clínica que se obtiene en un paciente (disnea, tolerancia al esfuerzo, etc.) o si esta mejoría se mantiene en el tiempo26. En la "vida real", puede haber pacientes con escasa reversibilidad en una prueba broncodilatadora en los que el uso de un broncodilatador permite mejorar los síntomas y la calidad de vida, y reducir las exacerbaciones. Por este motivo, desde un punto de vista asistencial, cualquier evaluación de la eficacia de un fármaco en pacientes con EPOC debería analizar su impacto en variables clínicamente relevantes, independientemente del grado de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Esta aproximación, cada vez más utilizada en los ensayos clínicos, no cuestiona el estudio del paciente con variables funcionales como el FEV1, pero en la valoración funcional deberían incluirse otros parámetros espirométricos obtenidos en maniobras más "fisiológicas", como la capacidad vital lenta o la capacidad inspiratoria. Además, para valorar correctamente un tratamiento es necesario analizar su eficacia durante un tiempo suficiente, determinando su impacto, no sólo en la función pulmonar sino también en los síntomas, en las actividades de la vida diaria y en la morbimortalidad.En un estudio reciente Tashkin et al26 observaron que el 51% de los pacientes con criterios bien definidos de EPOC presentaron una respuesta broncodilatadora positiva (FEV1 ≥ 12% y ≥ 200 ml) con una dosis de 18 μg de tiotropio. Después de un año de seguimiento los pacientes tratados con tiotropio presentaron mejores valores de FEV1 y de FVC que aquellos tratados con placebo, con independencia de la respuesta inicial con la primera dosis de tiotropio. Esta mejoría se observó también en variables clínicas como el grado de disnea, la calidad de vida o la necesidad de medicación de rescate. De hecho, aunque es posible observar una cierta correlación entre la respuesta obtenida en una prueba broncodilatadora y los valores espirométricos tras un período prolongado de seguimiento, esta correlación es pequeña con la disnea y con la calidad de vida, lo que sugiere que los valores de función pulmonar obtenidos tras la administración de una dosis de fármacos broncodilatadores puede predecir (aunque sólo en parte) el grado de mejoría funcional que puede alcanzarse, pero no así del grado de mejoría en otras variables clínicamente muy relevantes26. Los resultados de este estudio son complementarios a los observados por Rennard et al27 que, analizando la eficacia de salmeterol (42 μg dos veces al día) y bromuro de ipratropio (36 µg cuatro veces al día) observaron que la mejoría con ambos fármacos fue superior frente a placebo en los parámetros funcionales (FEV1 valorado como área bajo la curva), tolerancia al esfuerzo (test de marcha de 6 min) y tiempo hasta la primera exacerbación, incluso en los pacientes que no habían respondido de forma positiva en la prueba broncodilatadora con salbutamol.La principal limitación del bromuro de ipratropio es su corta vida media. Tras la administración de una dosis estándar el efecto del fármaco empieza a los pocos minutos, el 80% se alcanza a los 30 min y el efecto máximo a los 90-120 min, y su duración habitual es de 4-6 h. Por este motivo, es necesaria una administración continuada cada 6 h para mantener una broncodilatación sostenida. Además, se comporta como antagonista no selectivo, ya que produce un bloqueo, tanto presinápti-co (M2), como postsináptico (M3). Así, la activación de los receptores M2 hace que sea necesario liberar más acetilcolina tras un estímulo colinérgico, que puede sobrepasar el bloqueo postsináptico, haciendo que el an-tagonismo de los receptores M3 sea menos eficiente (fig. 4).<img src="6v40nSupl.1-13077785tab04.gif"></img>Fig. 4. Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos, de los cuales al menos 3 participan en el control del calibre de la vía aérea7. a) Receptores M1: en la vía aérea, la transmisión pre-posgangliónica está mediada por la acetilcolina a través de receptores nicotínicos. Sin embargo, en este ámbito también existen receptores muscarínicos M1, cuyo bloqueo con antagonistas produce una inhibición de la contracción del músculo liso. b) Receptores M2: se localizan en las fibras presinápticas posganglionares de las vías aéreas. La activación de estos receptores inhibe la liberación de acetilcolina, limitando, por lo tanto, la contracción del músculo liso y posiblemente la secreción de las glándulas mucosas. Los antagonistas colinérgicos no selectivos pueden, en ocasiones, producir broncoconstricción actuando a través de los receptores M2. c) Receptores M3: tienen una localización postsináptica en el músculo liso de la vía aérea, en las glándulas submucosas y en los vasos sanguíneos. Su activación produce contracción del músculo liso, vasodilatación y secreción de mucosa.El tiotropio es un compuesto antimuscarínico que tiene una estructura con un amonio cuaternario, lo que le confiere algunas similitudes con el ipratropio, en especial su baja absorción sistémica, pero un efecto broncodilatador que se mantiene durante 24 h y un efecto broncoprotector que es posible confirmar durante más de 36-48 h. Su efecto prolongado y las características farmacológicas están relacionadas con su alta selectividad por los receptores M3 y con su lenta disociación en la unión con este receptor. El tiotropio es aproximadamente 10 veces más potente que el ipratropio en su unión a los receptores muscarínicos, y esta mayor potencia y duración permite no sólo alcanzar una mayor broncodilatación sino también mantenerla durante más tiempo, como lo confirman los valores obtenidos durante el período valle (fig. 5), lo que podría justificar una mayor eficacia clínica en pacientes con síntomas persistentes. Noord et al28 realizaron, en 288 pacientes con EPOC, un estudio comparativo entre 18 μg de tiotropio en dosis única diaria y 40 μg de ipratropio cada 6 h. En este estudio, el tiotropio produjo una mayor mejoría en el flujo espiratorio máximo, tanto matutino como nocturno, en el FEV1, y una menor necesidad de salbutamol de rescate, todo ello con una tasa de efectos secundarios similar.<img src="6v40nSupl.1-13077785tab05.gif"></img>Fig. 5. En tratamientos prolongados con broncodilatadores, además de valorar su eficacia en una prueba broncodilatadora estándar, el análisis del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) valle proporciona información sobre la duración del efecto del fármaco. En pacientes con síntomas persistentes, una broncodilatación sostenida puede tener una relevancia igual o superior que el pico máximo.En todos los estudios realizados con tiotropio, la respuesta broncodilatadora favorable, valorada como mejoría en el FEV1, se confirmó con todas las dosis, aunque con una clara relación dosis-respuesta. Sin embargo, lo que realmente sitúa a este y otros fármacos en el tratamiento de la EPOC, no es sólo su pico de broncodilatación en una prueba estándar, sino los beneficios funcionales (tolerancia al esfuerzo, mantenimiento de la reversibilidad en período valle, etc.) y clínicos, que se traducen en un mejor control de estos pacientes, y que en el caso del tiotropio alcanzan su efecto máximo a los 8 días de tratamiento29,30.ConclusiónLa prueba broncodilatadora continúa siendo una técnica ampliamente extendida en el tratamiento del paciente con EPOC. De hecho, muchos médicos siguen condicionando el tratamiento en función de sus resultados. Sin embargo, las múltiples limitaciones que presenta cuestionan su utilidad en la EPOC. Además de los numerosos interrogantes teóricos para establecer si un test es positivo o negativo, estudios recientes12,31 no han demostrado una relación entre el cambio en el FEV1 en la prueba broncodilatadora y el grado de deterioro funcional. Tampoco se correlaciona con la eficacia del tratamiento con CI ni con broncodilatadores a largo plazo, tanto en las variables espirométricas como en otras más clínicas (calidad de vida, síntomas, exacerbaciones, tolerancia al esfuerzo, etc.).Por todos estos motivos la prueba broncodilatadora puede ser una fuente de confusión en el tratamiento clínico de la EPOC, como lo ha sido durante muchos años a la hora de diseñar ensayos clínicos en estos pacientes. De hecho, actualmente en Estados Unidos el grado de reversibilidad ya no es un criterio de selección para la inclusión de pacientes con EPOC en ensayos clínicos, pero lo sigue siendo en Europa, donde se genera un sesgo importante a la hora de valorar la eficacia de cualquier medida terapéutica. En la actualidad, la valoración de la broncodilatación en la EPOC debería centrarse en buscar variables con mayor valor predictivo y en analizar la eficacia del tratamiento sobre variables que tengan un impacto en la evolución clínica del paciente, ya que en contra de lo que postula la normativa GOLD16: a) la prueba broncodilatadora estándar tiene una escasa utilidad clínica en el paciente con EPOC si se realiza en una sola ocasión; b) no permite establecer el diagnóstico diferencial con el asma (salvo que normalice la función pulmonar); c) no permite establecer la mejor función pulmonar posible (que puede requerir tratamientos más prolongados); d) carece de valor pronóstico, y e) no debe servir para guiar decisiones clínicas." 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La presencia de diferentes grados y tipos de lesión parenquimatosa y/o sobre la vía aérea en diferentes pacientes impide establecer puntos de corte precisos para establecer fenotipos de EPOC en función de la respuesta broncodilatadora. (Tomado de Izquierdo Alonso et al8.) 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Otras formas de broncodilatación

Other Forms of Bronchodilation

JL. Izquierdo Alonsoa, R. Malo de Molinaa

a Servicio de Neumología. Hospital General Universitario. Guadalajara. España.

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Si nos atenemos a la propia definici&#243;n de la EPOC&#44; la respuesta espirom&#233;trica con diversos broncodilatadores deber&#237;a ser modesta&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica esto no es siempre as&#237;&#44; y en los casos en que no se confirman cambios espirom&#233;tricos significativos&#44; los broncodilatadores siguen siendo el tratamiento sintom&#225;tico m&#225;s importante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la importancia del tono vagal y de los receptores muscar&#237;nicos en la v&#237;a a&#233;rea del paciente con EPOC&#44; resulta sorprendente que la reversibilidad se haya estado valorando con dosis bajas de simpaticomim&#233;ticos&#44; los resultados se expresen como incremento respecto al valor basal&#46; Esta forma de actuar&#44; como ha ocurrido en otros aspectos de la EPOC&#44; es el resultado de una simple extrapolaci&#243;n de lo que suele hacerse en el asma&#44; olvid&#225;ndose de que en la EPOC puede ser necesario utilizar dosis m&#225;s elevadas de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; que puede haber respuestas heterog&#233;neas con simpaticomim&#233;ticos o con anticolin&#233;rgicos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que los factores geom&#233;tricos resultantes de la obstrucci&#243;n basal pueden condicionar la forma de medir la respuesta<span class="elsevierStyleSup">4</span> o que puede haber respuestas cl&#237;nicamente muy relevantes con respuesta espirom&#233;trica negativa<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Estas peculiaridades de la EPOC obligan a replantear la utilidad de la informaci&#243;n que aporta una prueba broncodilatadora y mejorar su ejecuci&#243;n con el uso de m&#225;s de un f&#225;rmaco&#44; utilizando &#237;ndices que valoren la reversibilidad de una forma m&#225;s apropiada&#44; o incluyendo par&#225;metros menos usuales en el an&#225;lisis de la respuesta&#44; ya sean de la propia espirometr&#237;a forzada o de otras pruebas de funci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reversibilidad en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto que define la obstrucci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo es su persistencia a pesar del tratamiento&#46; En pacientes con EPOC&#44; la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo puede deberse a un incremento de la resistencia al flujo a&#233;reo por cambios patol&#243;gicos en las v&#237;as a&#233;reas o por p&#233;rdida de las propiedades el&#225;sticas del pulm&#243;n&#44; secundaria a la presencia de enfisema pulmonar&#46; Te&#243;ricamente&#44; la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo por obstrucci&#243;n bronquial puede mejorar relajando el tono del m&#250;sculo liso o disminuyendo los cambios inflamatorios&#46; Por el contrario&#44; los cambios funcionales secundarios a fibrosis o enfisema pueden considerarse irreversibles&#44; aunque con frecuencia es posible observar en un mismo paciente varios tipos de lesiones&#44; lo que impide establecer puntos de corte categ&#243;ricos a la hora de predecir el grado de broncodilataci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque habitualmente se acepta que s&#243;lo una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes con EPOC &#40;15-20&#37;&#41; presenta una respuesta positiva con tratamiento broncodilatador&#44; existen varios aspectos que han podido contribuir a una deficiente valoraci&#243;n del grado de reversibilidad&#46; Por este motivo&#44; para valorar de forma adecuada la reversibilidad tras el tratamiento broncodilatador en la EPOC es necesario tener presente previamente una serie de puntos&#44; ya que no existe ning&#250;n &#34;patr&#243;n oro&#34; que permita identificar con una sola prueba una respuesta significativa tras el uso de f&#225;rmacos broncodilatadores o antiinflamatorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> En la EPOC&#44; la presencia de reversibilidad en la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo en ocasiones no se acompa&#241;a de cambios relevantes en la espirometr&#237;a forzada&#46; Con frecuencia&#44; los pacientes refieren una clara mejor&#237;a cl&#237;nica sin que se observe un incremento igual o superior al 15&#37; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; De hecho&#44; m&#250;ltiples estudios han demostrado que puede haber cambios en la resistencia de la v&#237;a a&#233;rea&#44; en la conductancia espec&#237;fica&#44; en la capacidad residual funcional o en el volumen residual&#44; sin una mejor&#237;a paralela en los par&#225;metros espirom&#233;tricos&#46; En estos pacientes el beneficio de un f&#225;rmaco broncodilatador puede quedar enmascarado por el colapso de la v&#237;a a&#233;rea o por la compresi&#243;n del gas intrator&#225;cico que se produce en una maniobra espiratoria forzada&#46; En este sentido&#44; Smith et al<span class="elsevierStyleSup">5</span> describieron que el 85&#37; de los pacientes que no presentaron una mejor&#237;a significativa en los par&#225;metros espirom&#233;tricos tuvieron respuestas positivas cuando &#233;stas se valoraron como cambios de volumen en maniobras no forzadas&#46; En los casos con respuesta negativa&#44; antes de decidir la exclusi&#243;n de un tratamiento broncodilatador&#44; es necesario tener en cuenta que existen pacientes con escasa respuesta broncodilatadora en los que es posible detectar una mejor&#237;a en la dificultad respiratoria&#44; que se correlaciona con mejor&#237;as en la capacidad vital inspiratoria&#44; MIF<span class="elsevierStyleInf">50&#37;VC</span>&#44; resistencia espec&#237;fica de la v&#237;a a&#233;rea&#44; y en el grado de atrapamiento a&#233;reo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> Cuando la reversibilidad se valora con par&#225;metros espirom&#233;tricos&#44; con frecuencia la respuesta se analiza tras una &#250;nica prueba broncodilatadora realizada 10-15 min despu&#233;s de inhalar dosis bajas de simpaticomim&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; a pesar de que el pico de broncodilataci&#243;n&#44; tanto para los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta como para el ipratropio&#44; ocurre a partir de los 30 min&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> La respuesta broncodilatadora puede variar en diferentes per&#237;odos&#46; La probabilidad de obtener una prueba broncodilatadora positiva es acumulativa&#44; de manera que el 80&#37; de los pacientes con EPOC puede tener una respuesta positiva si se realizan 3 tests independientes<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En un estudio cl&#225;sico&#44; Anthonisen y Wright<span class="elsevierStyleSup">11</span> demostraron que un 30&#37; de los pacientes presentaba una respuesta positiva si el test se repet&#237;a&#44; y un 68&#37; ten&#237;a al menos una respuesta positiva en el curso de 7 pruebas broncodilatadoras&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> La probabilidad de tener una respuesta broncodilatadora positiva o negativa depender&#225; del criterio que se utilice&#46; Aunque la normativa GOLD establece una respuesta positiva cuando se produce un incremento en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de 200 ml o del 12&#37; del valor basal&#59; este criterio var&#237;a notablemente en diferentes series y gu&#237;as cl&#237;nicas&#44; con rangos que oscilan entre el 10 y el 20&#37;&#46; En la pr&#225;ctica&#44; ninguno de estos &#237;ndices tiene valores aceptables de reproducibilidad&#46; De hecho&#44; en una serie reciente con datos del estudio ISOLDE&#44; la mitad de los pacientes clasificados inicialmente como reversibles con criterios American Thoracic Society&#47;GOLD debieron ser reclasificados con los resultados de una nueva prueba broncodilatadora&#46; Cuando se utiliz&#243; el criterio de la ERS&#44; el porcentaje de reclasificaci&#243;n fue del 38&#37;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Por este motivo&#44; no resulta sorprendente que la prueba bronco-dilatadora no permita valorar la eficacia a largo plazo del tratamiento con broncodilatadores con corticoides inhalados<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">5&#46;</span> Existe una notable controversia sobre cu&#225;l debe ser el f&#225;rmaco utilizado para valorar la respuesta y la dosis que obtiene una respuesta m&#225;xima&#46; Nisar et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; estudiando a 127 pacientes con limitaci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo&#44; encontraron un grado significativo de reversibilidad en el 56&#37; de los pacientes cuando en la valoraci&#243;n de la reversibilidad se utilizaron dosis altas de &#946;  adren&#233;rgicos inhalados y un ciclo de corticoides orales&#46; Por este motivo&#44; para que la valoraci&#243;n de una prueba broncodilatadora sea adecuada&#44; es necesario utilizar una dosis m&#237;nima de 0&#44;4 mg de salbutamol o una dosis equipotente de otro agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta sorprendente que&#44; a pesar de que nadie discute la importancia de los anticolin&#233;rgicos en el tratamiento de la EPOC&#44; habitualmente la prueba broncodilatadora se realice s&#243;lo con agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta&#46; De hecho&#44; numerosos estudios han demostrado que en pacientes con EPOC estable&#44; dosis bajas de ipratropio pueden producir m&#225;s broncodilataci&#243;n que los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; aunque estos resultados no se han confirmado en otras series&#46; De hecho&#44; la heterogeneidad de la EPOC hace posible que un determinado paciente tenga una respuesta m&#225;s favorable con uno de estos f&#225;rmacos que con el otro&#46; En otro estudio&#44; Nisar et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; en un grupo de pacientes con EPOC moderada-grave&#44; observaron que cuando se utilizaban dosis elevadas de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> e ipratropio era posible detectar con un solo test una respuesta positiva en el 66&#37; de los pacientes&#46; Repitiendo la prueba en diferentes d&#237;as e incluyendo una prueba con esteroides era posible incrementar notablemente el n&#250;mero de respuestas positivas&#46; Un aspecto importante de este estudio fue que&#44; aunque aproximadamente un tercio de los pacientes respondi&#243; con ambos f&#225;rmacos&#44; un grupo de pacientes respondi&#243; con salbutamol pero no con ipratropio y otro grupo lo hizo con ipratropio pero no con salbutamol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">6&#46;</span> Cuando se quiera valorar la utilidad de los corticoides&#44; especialmente de los inhalados &#40;CI&#41;&#44; una &#250;nica prueba broncodilatadora con f&#225;rmacos broncodilatadores&#44; e incluso tras un tratamiento con un ciclo corto de corticoides&#44; no permite predecir la eficacia de los CI a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; por lo que es m&#225;s adecuado valorar su eficacia analizando la respuesta directamente con CI durante un per&#237;odo m&#237;nimo de 6-12 semanas<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">7&#46;</span> Se han descrito varios &#237;ndices espirom&#233;tricos para analizar la respuesta broncodilatadora en pacientes con EPOC&#44; aunque el m&#225;s difundido es el que valora el porcentaje de mejor&#237;a sobre el valor basal &#40;post-pre&#47;pre &#37;&#41;&#46; Esta forma de an&#225;lisis sobrevalora la respuesta en pacientes con obstrucci&#243;n m&#225;s grave al flujo a&#233;reo&#46; De hecho&#44; una reversibilidad de 200 ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en un paciente con 3&#46;000 ml de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> supone un incremento del 6&#44;6&#37; del basal&#44; pero en un paciente con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de 1&#46;000 ml &#233;ste es del 20&#37;&#46; Por este motivo&#44; lo que es positivo cuando se considera un incremento respecto al porcentaje del basal puede ser negativo cuando se utiliza otro criterio de reversibilidad&#44; como el porcentaje del te&#243;rico&#46; Adicionalmente&#44; cualquier punto de corte es arbitrario&#44; y no pueden establecerse l&#237;mites categ&#243;ricos en una variable que tiene una distribuci&#243;n continua<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dompeling et al<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; analizando diversos &#237;ndices en un estudio con un per&#237;odo de seguimiento de 2 a&#241;os&#44; concluyeron que el porcentaje del posible y el porcentaje del &#34;alcanzable&#34;&#44; definido como una mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con respecto a la diferencia entre el basal y el m&#225;ximo conseguido durante el estudio&#44; son los &#237;ndices m&#225;s reproducibles y los que muestran un menor grado de dependencia de los valores basales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dada la conocida variabilidad del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; cuanto peor resulta una primera medida&#44; m&#225;s probable ser&#225; que una segunda la supere&#44; y viceversa&#46; Por este motivo&#44; no se puede descartar que la dependencia que presentan los criterios de reversibilidad respecto al FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inicial se deba a un fen&#243;meno de regresi&#243;n a la media&#46; Sin embargo&#44; dado que el uso del porcentaje del posible y del alcanzable resulta poco &#250;til en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; y que otros estudios han demostrado que el porcentaje del te&#243;rico &#40;post-pre&#47;te&#243;rico &#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span> tambi&#233;n minimiza este posible error&#44; siempre que se realice una prueba broncodilatadora en pacientes con EPOC los resultados deber&#237;an expresarse en valores absolutos y estandarizados para edad y talla&#44; como porcentaje del te&#243;rico &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077785tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; En pacientes con EPOC&#44; el incremento en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; tras la administraci&#243;n de un f&#225;rmaco broncodilatador presenta una importante dependencia del valor basal&#44; que se mantiene con diferentes dosis de broncodilatador&#46; Utilizar como criterio de reversibilidad el porcentaje del te&#243;rico este problema y permite valorar mejor el grado de broncodilataci&#243;n con independencia de la obstrucci&#243;n basal&#46; Como puede verse en el ejemplo&#44; un incremento de 200 ml en un paciente con un valor te&#243;rico de 4&#46;000 ml puede interpretarse como positivo o negativo seg&#250;n el criterio utilizado&#46; &#40;Tomado de Fern&#225;ndez Franc&#233;s e Izquierdo Alonso<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">8&#46;</span> La finalidad de un test condiciona en gran medida cu&#225;l debe ser el criterio que debe utilizarse para valorar la respuesta broncodilatadora&#46; Si&#44; en vez de analizar el grado de reversibilidad&#44; lo que se pretende es discriminar entre asma y EPOC&#44; dada la t&#237;pica variabilidad de la funci&#243;n pulmonar en el paciente asm&#225;tico&#44; deber&#237;a elegirse un criterio reproducible e independiente de la funci&#243;n pulmonar&#46; Sin embargo&#44; los mecanismos que condicionan un aumento en el calibre de la v&#237;a a&#233;rea tras la administraci&#243;n de un f&#225;rmaco broncodilatador son complejos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; y no existe una relaci&#243;n lineal entre el incremento de los flujos espiratorios y los cambios en la longitud del m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Por este motivo&#44; la prueba de broncodilataci&#243;n discrimina mal el asma de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; por lo que&#44; salvo que se confirme la desaparici&#243;n de la obstrucci&#243;n&#44; no deber&#237;a utilizarse para establecer el diagn&#243;stico diferencial entre ambas entidades&#46; En ocasiones esta normalizaci&#243;n no se consigue con una &#250;nica prueba broncodilatadora&#44; sino con un tratamiento m&#225;s prolongado&#46; Aunque con frecuencia se ha propuesto un l&#237;mite del 15&#37; para establecer el diagn&#243;stico de asma o &#34;bronquitis asm&#225;tica&#34;&#44; &#233;ste es el valor promedio de mejor&#237;a funcional obtenido por Anthonisen et al en un grupo de pacientes con EPOC en quienes cualquier diagn&#243;stico de asma fue un criterio de exclusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como consecuencia de todas estas limitaciones&#44; cuando se analiza la reversibilidad de la obstrucci&#243;n con broncodilatadores y tratamiento antiinflamatorio es necesario valorar la respuesta con dosis adecuadas de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y de anticolin&#233;rgicos&#44; esperar al menos 30 min para realizar la espirometr&#237;a posbroncodilatador&#44; medir en algunos casos cambios en los vol&#250;menes con maniobras no forzadas &#40;capacidad vital lenta&#44; capacidad inspiratoria&#44; capacidad residual funcional&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">20-22</span> y utilizar un criterio que sea poco dependiente de los valores basales&#46; A pesar de ello&#44; debemos ser conscientes de que la informaci&#243;n que aporta una prueba broncodilatadora tiene una relevancia cl&#237;nica muy limitada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bases te&#243;ricas para el uso de anticolin&#233;rgicos en la EPOC</span></p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con EPOC&#44; los mecanismos que conducen a la limitaci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo son m&#250;ltiples&#46; Algunos est&#225;n relacionados con cambios destructivos y fibr&#243;ticos que&#44; en t&#233;rminos generales&#44; son poco o nada reversibles con tratamiento farmacol&#243;gico&#46; Sin embargo&#44; incluso en estos pacientes con escasa reversibilidad&#44; es posible detectar alg&#250;n grado de broncodilataci&#243;n&#44; que puede ser cl&#237;nicamente relevante&#44; especialmente en pacientes con obstrucci&#243;n grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En sujetos sanos y en pacientes con EPOC&#44; el tono colin&#233;rgico del sistema parasimp&#225;tico ejerce un importante control sobre el calibre de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Este factor puede ser especialmente relevante en los pacientes con mayor obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; ya sea porque&#44; como han sugerido algunos autores<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; el tono colin&#233;rgico aumenta a medida que lo hace la gravedad de la obstrucci&#243;n&#44; o porque la obstrucci&#243;n producida por los cambios estructurales amplifica el efecto de la relajaci&#243;n-contracci&#243;n del m&#250;sculo liso sobre el di&#225;metro de la v&#237;a a&#233;rea<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En pacientes con EPOC&#44; el grado de contracci&#243;n del m&#250;sculo liso ante un est&#237;mulo depender&#225; de la magnitud del est&#237;mulo&#44; de la longitud del m&#250;sculo y su relaci&#243;n con la longitud &#243;ptima&#44; y de la carga que debe superar pero&#44; a diferencia de lo que puede observarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; el aumento del calibre de la v&#237;a a&#233;rea depender&#225; no s&#243;lo del grado de relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso sino tambi&#233;n de factores geom&#233;tricos &#40;obstrucci&#243;n basal&#41; o de las caracter&#237;sticas de la propia v&#237;a a&#233;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que la resistencia al flujo a&#233;reo es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio&#44; peque&#241;os aumentos en el radio de la v&#237;a a&#233;rea condicionan importantes reducciones de la resistencia&#44; de manera que si el radio se duplica&#44; la resistencia se reduce 16 veces&#46; Adem&#225;s&#44; en pacientes con EPOC&#44; el grosor de la pared de la v&#237;a a&#233;rea por dentro de la capa del m&#250;sculo liso ser&#225; decisivo a la hora de amplificar la respuesta broncodilatadora con un f&#225;rmaco o la respuesta broncoconstrictora frente a diversos est&#237;mulos&#46; Cuando el engrosamiento de la pared por dentro de la capa muscular es del 20&#37;&#44; una relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso que condicione un alargamiento del 20&#37; produce un descenso de la resistencia al flujo a&#233;reo del 55&#37;&#46; Este mismo grado de alargamiento produce un descenso del 70&#37; en la resistencia cuando el &#225;rea de la pared de la v&#237;a a&#233;rea en dicha zona es de un 45&#37;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Esto es precisamente lo que ocurre en las v&#237;as a&#233;reas de algunos pacientes con EPOC&#44; en los que&#44; debido a la presencia de un componente inflamatorio cr&#243;nico&#44; el grosor de la pared por dentro de la capa del m&#250;sculo liso est&#225; aumentada&#46; Por otro lado&#44; la presencia de cambios patol&#243;gicos por fuera de la capa muscular podr&#237;a desacoplar la relaci&#243;n entre el m&#250;sculo liso y las fuerzas el&#225;sticas y viscosas que&#44; originadas por el par&#233;nquima pulmonar&#44; act&#250;an como &#34;contrapeso&#34;&#44; impidiendo que el m&#250;sculo liso se contraiga excesivamente &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Por este motivo&#44; aunque tanto en sujetos sanos como en pacientes con EPOC existe un tono vagal colin&#233;rgico&#44; en ausencia de afecci&#243;n apenas tiene repercusi&#243;n funcional&#44; pero puede ser decisivo en pacientes con obstrucci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077785tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; El engrosamiento de la pared bronquial por dentro de la capa muscular y la p&#233;rdida de anclajes parenquimatosos amplificar&#225;n la respuesta broncodilatadora para un mismo est&#237;mulo sobre el m&#250;sculo liso&#46; &#40;V&#233;ase texto&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de lo que ocurre en el asma&#44; la EPOC engloba lesiones muy heterog&#233;neas que afectan a las v&#237;as a&#233;reas y al par&#233;nquima pulmonar&#44; con un elevado grado de solapamiento &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Esto hace que en estos pacientes la valoraci&#243;n de broncodilataci&#243;n sea m&#225;s compleja&#46; De hecho&#44; dada la importancia del tono vagal colin&#233;rgico&#44; la valoraci&#243;n del grado de reversibilidad en pacientes con EPOC deber&#237;a incluir el uso de anticolin&#233;rgicos en todos los casos&#46; Adem&#225;s&#44; hay que tener presente que&#44; con frecuencia&#44; los cuadros de broncoconstricci&#243;n est&#225;n mediados por mecanismos colin&#233;rgicos&#44; por lo que un bloqueo de esta v&#237;a puede evitar su presentaci&#243;n&#46; De este modo&#44; en la EPOC los broncodilatadores pueden producir un efecto terap&#233;utico favorable a trav&#233;s de su efecto broncodilatador&#44; que puede valorarse s&#243;lo parcialmente con una prueba broncodilatadora&#44; pero tambi&#233;n por su efecto protector de la v&#237;a a&#233;rea frente a est&#237;mulos broncoconstrictores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077785tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; La presencia de cambios destructivos en el par&#233;nquima pulmonar &#40;LTF&#41; reduce el grado de reversibilidad en relaci&#243;n con los pacientes con lesi&#243;n fundamentalmente de v&#237;a a&#233;rea &#40;NTF&#41; &#40;A&#41;&#46; Tambi&#233;n se reduce la posibilidad de obtener una prueba broncodilatadora positiva con dosis est&#225;ndar de broncodilatadores &#40;BD&#41;&#44; con dosis m&#225;ximas de broncodilatadores &#40;M&#225;x&#46;&#41; o con corticoides &#40;Cort&#46;&#41; &#40;B&#41;&#46; La presencia de diferentes grados y tipos de lesi&#243;n parenquimatosa y&#47;o sobre la v&#237;a a&#233;rea en diferentes pacientes impide establecer puntos de corte precisos para establecer fenotipos de EPOC en funci&#243;n de la respuesta broncodilatadora&#46; &#40;Tomado de Izquierdo Alonso et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;&#41; LTF&#58; pacientes con test de difusi&#243;n reducido&#59; NTF&#58; pacientes con test de difusi&#243;n normal&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Broncodilataci&#243;n con tiotropio</span></p><p class="elsevierStylePara">Los anticolin&#233;rgicos constituyen un tratamiento de primera l&#237;nea en el tratamiento cl&#237;nico del paciente con EPOC&#46; Su uso no debe estar condicionado por el resultado de una prueba broncodilatadora&#44; ya que este tipo de an&#225;lisis no permite predecir el grado de mejor&#237;a cl&#237;nica que se obtiene en un paciente &#40;disnea&#44; tolerancia al esfuerzo&#44; etc&#46;&#41; o si esta mejor&#237;a se mantiene en el tiempo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En la &#34;vida real&#34;&#44; puede haber pacientes con escasa reversibilidad en una prueba broncodilatadora en los que el uso de un broncodilatador permite mejorar los s&#237;ntomas y la calidad de vida&#44; y reducir las exacerbaciones&#46; Por este motivo&#44; desde un punto de vista asistencial&#44; cualquier evaluaci&#243;n de la eficacia de un f&#225;rmaco en pacientes con EPOC deber&#237;a analizar su impacto en variables cl&#237;nicamente relevantes&#44; independientemente del grado de reversibilidad en la prueba broncodilatadora&#46; Esta aproximaci&#243;n&#44; cada vez m&#225;s utilizada en los ensayos cl&#237;nicos&#44; no cuestiona el estudio del paciente con variables funcionales como el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; pero en la valoraci&#243;n funcional deber&#237;an incluirse otros par&#225;metros espirom&#233;tricos obtenidos en maniobras m&#225;s &#34;fisiol&#243;gicas&#34;&#44; como la capacidad vital lenta o la capacidad inspiratoria&#46; Adem&#225;s&#44; para valorar correctamente un tratamiento es necesario analizar su eficacia durante un tiempo suficiente&#44; determinando su impacto&#44; no s&#243;lo en la funci&#243;n pulmonar sino tambi&#233;n en los s&#237;ntomas&#44; en las actividades de la vida diaria y en la morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente Tashkin et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> observaron que el 51&#37; de los pacientes con criterios bien definidos de EPOC presentaron una respuesta broncodilatadora positiva &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#8805; 12&#37; y &#8805; 200 ml&#41; con una dosis de 18 &#956;g de tiotropio&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento los pacientes tratados con tiotropio presentaron mejores valores de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de FVC que aquellos tratados con placebo&#44; con independencia de la respuesta inicial con la primera dosis de tiotropio&#46; Esta mejor&#237;a se observ&#243; tambi&#233;n en variables cl&#237;nicas como el grado de disnea&#44; la calidad de vida o la necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#46; De hecho&#44; aunque es posible observar una cierta correlaci&#243;n entre la respuesta obtenida en una prueba broncodilatadora y los valores espirom&#233;tricos tras un per&#237;odo prolongado de seguimiento&#44; esta correlaci&#243;n es peque&#241;a con la disnea y con la calidad de vida&#44; lo que sugiere que los valores de funci&#243;n pulmonar obtenidos tras la administraci&#243;n de una dosis de f&#225;rmacos broncodilatadores puede predecir &#40;aunque s&#243;lo en parte&#41; el grado de mejor&#237;a funcional que puede alcanzarse&#44; pero no as&#237; del grado de mejor&#237;a en otras variables cl&#237;nicamente muy relevantes<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los resultados de este estudio son complementarios a los observados por Rennard et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> que&#44; analizando la eficacia de salmeterol &#40;42 &#956;g dos veces al d&#237;a&#41; y bromuro de ipratropio &#40;36 &#181;g cuatro veces al d&#237;a&#41; observaron que la mejor&#237;a con ambos f&#225;rmacos fue superior frente a placebo en los par&#225;metros funcionales &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valorado como &#225;rea bajo la curva&#41;&#44; tolerancia al esfuerzo &#40;test de marcha de 6 min&#41; y tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n&#44; incluso en los pacientes que no hab&#237;an respondido de forma positiva en la prueba broncodilatadora con salbutamol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La principal limitaci&#243;n del bromuro de ipratropio es su corta vida media&#46; Tras la administraci&#243;n de una dosis est&#225;ndar el efecto del f&#225;rmaco empieza a los pocos minutos&#44; el 80&#37; se alcanza a los 30 min y el efecto m&#225;ximo a los 90-120 min&#44; y su duraci&#243;n habitual es de 4-6 h&#46; Por este motivo&#44; es necesaria una administraci&#243;n continuada cada 6 h para mantener una broncodilataci&#243;n sostenida&#46; Adem&#225;s&#44; se comporta como antagonista no selectivo&#44; ya que produce un bloqueo&#44; tanto presin&#225;pti-co &#40;M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; como postsin&#225;ptico &#40;M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#46; As&#237;&#44; la activaci&#243;n de los receptores M<span class="elsevierStyleInf">2</span> hace que sea necesario liberar m&#225;s acetilcolina tras un est&#237;mulo colin&#233;rgico&#44; que puede sobrepasar el bloqueo postsin&#225;ptico&#44; haciendo que el an-tagonismo de los receptores M<span class="elsevierStyleInf">3</span> sea menos eficiente &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077785tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Se conocen 5 subtipos de receptores muscar&#237;nicos&#44; de los cuales al menos 3 participan en el control del calibre de la v&#237;a a&#233;rea<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> Receptores M1&#58; en la v&#237;a a&#233;rea&#44; la transmisi&#243;n pre-posgangli&#243;nica est&#225; mediada por la acetilcolina a trav&#233;s de receptores nicot&#237;nicos&#46; Sin embargo&#44; en este &#225;mbito tambi&#233;n existen receptores muscar&#237;nicos M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; cuyo bloqueo con antagonistas produce una inhibici&#243;n de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso&#46; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> Receptores M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58; se localizan en las fibras presin&#225;pticas posganglionares de las v&#237;as a&#233;reas&#46; La activaci&#243;n de estos receptores inhibe la liberaci&#243;n de acetilcolina&#44; limitando&#44; por lo tanto&#44; la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso y posiblemente la secreci&#243;n de las gl&#225;ndulas mucosas&#46; Los antagonistas colin&#233;rgicos no selectivos pueden&#44; en ocasiones&#44; producir broncoconstricci&#243;n actuando a trav&#233;s de los receptores M<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> Receptores M<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#58; tienen una localizaci&#243;n postsin&#225;ptica en el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea&#44; en las gl&#225;ndulas submucosas y en los vasos sangu&#237;neos&#46; Su activaci&#243;n produce contracci&#243;n del m&#250;sculo liso&#44; vasodilataci&#243;n y secreci&#243;n de mucosa&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El tiotropio es un compuesto antimuscar&#237;nico que tiene una estructura con un amonio cuaternario&#44; lo que le confiere algunas similitudes con el ipratropio&#44; en especial su baja absorci&#243;n sist&#233;mica&#44; pero un efecto broncodilatador que se mantiene durante 24 h y un efecto broncoprotector que es posible confirmar durante m&#225;s de 36-48 h&#46; Su efecto prolongado y las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas est&#225;n relacionadas con su alta selectividad por los receptores M<span class="elsevierStyleInf">3</span> y con su lenta disociaci&#243;n en la uni&#243;n con este receptor&#46; El tiotropio es aproximadamente 10 veces m&#225;s potente que el ipratropio en su uni&#243;n a los receptores muscar&#237;nicos&#44; y esta mayor potencia y duraci&#243;n permite no s&#243;lo alcanzar una mayor broncodilataci&#243;n sino tambi&#233;n mantenerla durante m&#225;s tiempo&#44; como lo confirman los valores obtenidos durante el per&#237;odo valle &#40;fig&#46; 5&#41;&#44; lo que podr&#237;a justificar una mayor eficacia cl&#237;nica en pacientes con s&#237;ntomas persistentes&#46; Noord et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> realizaron&#44; en 288 pacientes con EPOC&#44; un estudio comparativo entre 18 &#956;g de tiotropio en dosis &#250;nica diaria y 40 &#956;g de ipratropio cada 6 h&#46; En este estudio&#44; el tiotropio produjo una mayor mejor&#237;a en el flujo espiratorio m&#225;ximo&#44; tanto matutino como nocturno&#44; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y una menor necesidad de salbutamol de rescate&#44; todo ello con una tasa de efectos secundarios similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077785tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 5&#46; En tratamientos prolongados con broncodilatadores&#44; adem&#225;s de valorar su eficacia en una prueba broncodilatadora est&#225;ndar&#44; el an&#225;lisis del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; valle proporciona informaci&#243;n sobre la duraci&#243;n del efecto del f&#225;rmaco&#46; En pacientes con s&#237;ntomas persistentes&#44; una broncodilataci&#243;n sostenida puede tener una relevancia igual o superior que el pico m&#225;ximo&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En todos los estudios realizados con tiotropio&#44; la respuesta broncodilatadora favorable&#44; valorada como mejor&#237;a en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; se confirm&#243; con todas las dosis&#44; aunque con una clara relaci&#243;n dosis-respuesta&#46; Sin embargo&#44; lo que realmente sit&#250;a a este y otros f&#225;rmacos en el tratamiento de la EPOC&#44; no es s&#243;lo su pico de broncodilataci&#243;n en una prueba est&#225;ndar&#44; sino los beneficios funcionales &#40;tolerancia al esfuerzo&#44; mantenimiento de la reversibilidad en per&#237;odo valle&#44; etc&#46;&#41; y cl&#237;nicos&#44; que se traducen en un mejor control de estos pacientes&#44; y que en el caso del tiotropio alcanzan su efecto m&#225;ximo a los 8 d&#237;as de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La prueba broncodilatadora contin&#250;a siendo una t&#233;cnica ampliamente extendida en el tratamiento del paciente con EPOC&#46; De hecho&#44; muchos m&#233;dicos siguen condicionando el tratamiento en funci&#243;n de sus resultados&#46; Sin embargo&#44; las m&#250;ltiples limitaciones que presenta cuestionan su utilidad en la EPOC&#46; Adem&#225;s de los numerosos interrogantes te&#243;ricos para establecer si un test es positivo o negativo&#44; estudios recientes<span class="elsevierStyleSup">12&#44;31</span> no han demostrado una relaci&#243;n entre el cambio en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en la prueba broncodilatadora y el grado de deterioro funcional&#46; Tampoco se correlaciona con la eficacia del tratamiento con CI ni con broncodilatadores a largo plazo&#44; tanto en las variables espirom&#233;tricas como en otras m&#225;s cl&#237;nicas &#40;calidad de vida&#44; s&#237;ntomas&#44; exacerbaciones&#44; tolerancia al esfuerzo&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todos estos motivos la prueba broncodilatadora puede ser una fuente de confusi&#243;n en el tratamiento cl&#237;nico de la EPOC&#44; como lo ha sido durante muchos a&#241;os a la hora de dise&#241;ar ensayos cl&#237;nicos en estos pacientes&#46; De hecho&#44; actualmente en Estados Unidos el grado de reversibilidad ya no es un criterio de selecci&#243;n para la inclusi&#243;n de pacientes con EPOC en ensayos cl&#237;nicos&#44; pero lo sigue siendo en Europa&#44; donde se genera un sesgo importante a la hora de valorar la eficacia de cualquier medida terap&#233;utica&#46; En la actualidad&#44; la valoraci&#243;n de la broncodilataci&#243;n en la EPOC deber&#237;a centrarse en buscar variables con mayor valor predictivo y en analizar la eficacia del tratamiento sobre variables que tengan un impacto en la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#44; ya que en contra de lo que postula la normativa GOLD<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la prueba broncodilatadora est&#225;ndar tiene una escasa utilidad cl&#237;nica en el paciente con EPOC si se realiza en una sola ocasi&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> no permite establecer el diagn&#243;stico diferencial con el asma &#40;salvo que normalice la funci&#243;n pulmonar&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> no permite establecer la mejor funci&#243;n pulmonar posible &#40;que puede requerir tratamientos m&#225;s prolongados&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> carece de valor pron&#243;stico&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> no debe servir para guiar decisiones cl&#237;nicas&#46;</p>"
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

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2020 May	158	11	169
2020 April	155	9	164
2020 March	90	20	110
2020 February	108	15	123
2020 January	109	22	131
2019 December	85	12	97
2019 November	71	8	79
2019 October	93	5	98
2019 September	113	22	135
2019 August	98	15	113
2019 July	80	13	93
2019 June	77	10	87
2019 May	158	25	183
2019 April	132	20	152
2019 March	127	11	138
2019 February	89	19	108
2019 January	80	19	99
2018 December	71	15	86
2018 November	74	8	82
2018 October	87	17	104
2018 September	95	5	100
2018 July	1	0	1
2018 May	56	1	57
2018 April	84	10	94
2018 March	61	6	67
2018 February	72	7	79
2018 January	56	9	65
2017 December	80	12	92
2017 November	73	7	80
2017 October	89	5	94
2017 September	64	7	71
2017 August	54	7	61
2017 July	33	11	44
2017 June	58	16	74
2017 May	65	6	71
2017 April	54	9	63
2017 March	65	9	74
2017 February	215	6	221
2017 January	75	4	79
2016 December	71	8	79
2016 November	87	12	99
2016 October	114	14	128
2016 September	134	16	150
2016 August	74	9	83
2016 July	85	7	92
2016 June	103	15	118
2016 May	116	13	129
2016 April	85	4	89
2016 March	74	2	76
2016 February	77	8	85
2016 January	64	12	76
2015 December	65	16	81
2015 November	131	14	145
2015 October	97	2	99
2015 September	76	0	76
2015 August	67	0	67
2015 July	63	0	63
2015 June	42	0	42
2015 May	64	0	64
2015 April	50	0	50
2015 March	48	0	48
2015 February	49	0	49
2015 January	45	0	45
2014 December	39	0	39
2014 November	81	0	81
2014 October	110	0	110
2014 September	90	0	90
2014 August	88	0	88
2014 July	47	0	47
2014 June	97	0	97
2014 May	95	0	95
2014 April	98	0	98
2014 March	66	0	66
2014 February	94	0	94
2014 January	75	0	75
2013 December	78	0	78
2013 November	95	0	95
2013 October	100	0	100
2013 September	90	0	90
2013 August	100	0	100
2013 July	63	0	63
2013 June	47	0	47
2013 May	51	0	51
2013 April	35	0	35
2013 March	16	0	16
2000 January	3046	0	3046

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