La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación crónica, progresiva y poco reversible al flujo aéreo asociada a la exposición al humo de tabaco, y en menor proporción a tóxicos inhalados laborales, ambientales o a aquellos productos derivados de la combustión de la biomasa1–3.
La EPOC es una enfermedad compleja y heterogénea con una alta morbimortalidad asociada. La Organización Mundial de la Salud, en una actualización sobre la carga mundial de enfermedades (Globan Burden of Disease Study) publicada en 2010, indica un incremento significativo del número de personas con EPOC que se estima en 328.615.000 en todo el mundo. Actualmente esta enfermedad es la tercera causa de muerte, por debajo de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular4.
Los datos del estudio EPI-SCAN, publicado en 2007, indican que la prevalencia de la EPOC en España es del 10,2% (15,1% en varones y 5,7% en mujeres) de la población entre 40 y 80 años5. La tasa de infradiagnóstico alcanza el 73%, aunque con una importante variabilidad geográfica y una distribución desigual por sexo, ya que es 1,27 veces más frecuente el infradiagnóstico en mujeres que en hombres (fig. 1)6.
Infradiagnóstico de la EPOC en EPI-SCAN, por sexo y área.
Adaptado de Ancochea J, et al.6.
En nuestro país el envejecimiento poblacional, más acusado en las mujeres por su mayor longevidad y su incorporación masiva al hábito tabáquico alrededor de la década de los 70, ha dado lugar a un aumento de las enfermedades respiratorias asociadas al tabaquismo en la mujer, especialmente en las de mediana edad, lo que ha incrementado no solo la prevalencia, sino también la morbimortalidad asociada. Según un estudio estadounidense la tasa de mortalidad asociada a EPOC en mujeres se quintuplicó en ese país entre los años 1971 y 2000, y en este último año, por primera vez, el número de mujeres fallecidas por EPOC (59.936) fue superior al de varones (59.118)7.
A pesar de estos datos, la EPOC aún se considera una enfermedad que afecta fundamentalmente a varones, lo que constituye un sesgo diagnóstico que contribuye al mayor infradiagnóstico en mujeres. Dos estudios de características similares, uno llevado a cabo en EE. UU. y Canadá8 y otro en España9, concluyeron que existe un sesgo en el diagnóstico de EPOC en función del sexo del paciente. Los resultados indicaron que los varones tienen una probabilidad en torno a 1,5 veces mayor de recibir un diagnóstico provisional de EPOC, un sesgo que disminuye significativamente cuando se dispone de los resultados de una espirometría anormal.
Factores de riesgoEl principal factor de riesgo para el desarrollo de EPOC es el hábito tabáquico (fig. 2). Numerosos estudios han evaluado la posible existencia de una mayor susceptibilidad a los efectos nocivos del tabaco en las mujeres frente a los hombres. Un estudio publicado en 1997, que incluía 13.987 sujetos de 2 poblaciones de Dinamarca10, concluyó que el tabaquismo tenía un impacto mayor sobre el deterioro de la función pulmonar en mujeres que en hombres, resultado similar al obtenido en varios estudios previos11,12. Posteriormente, Sorheim et al.13 observaron que en un grupo de pacientes con EPOC menores de 60 años las mujeres que tenían un menor consumo de tabaco (índice paquete-año menor de 20) presentaban niveles de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en valor absoluto y en porcentaje inferiores a los varones, mientras que aquellas con índices superiores a 25-30 tenían cifras similares a las de los hombres (fig. 3).
Relación dosis-respuesta entre el número de paquetes-año (pack-years) y el porcentaje predicho de volumen espiratorio forzado en el primer segundo posbroncodilatación (Post-PBD FEV1% predicted) en mujeres con EPOC (female COPD subjects) y hombres con EPOC (male COPD subjects), expresado mediante regresión lineal con intervalo de confianza del 95%.
Adaptado de Sorheim et al.13.
Esta mayor susceptibilidad al tabaco en mujeres estaría determinada por factores anatómicos (vías aéreas de menor tamaño), genéticos y hormonales y podría manifestarse de forma precoz en la infancia, ya que las niñas experimentan un mayor deterioro de la función pulmonar que los niños cuando están expuestos al humo de tabaco o a la contaminación ambiental14. Foreman et al.15 analizaron los datos de 2.500 personas incluidas en el estudio Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene), que concluyó que las mujeres y los afroamericanos podrían ser más susceptibles a los efectos nocivos del tabaco debido a que experimentan formas de la enfermedad más severas y de inicio temprano. Por otra parte, los resultados del estudio indican que la existencia de una historia materna de tabaquismo o enfermedades respiratorias también se asocia significativamente con el desarrollo de formas más precoces y graves de EPOC.
En cuanto a los factores biológicos, estudios llevados a cabo en animales corroboran que las mujeres pueden tener una susceptibilidad mayor a los efectos deletéreos del tabaco. Los estrógenos y otros compuestos relacionados pueden aumentar la expresión de la enzima citocromo P450 (CYP) que está directamente involucrada en el metabolismo de algunos de los componentes del humo del cigarrillo, como los carburos aromáticos policíclicos. La bioactivación de estos compuestos por parte de CYP da lugar a sustancias reactivas con gran toxicidad pulmonar y potencial carcinogénico16,17.
Otros factores de riesgo para el desarrollo de EPOC, además del tabaquismo, serían la contaminación ambiental creciente en los países desarrollados, así como la exposición laboral a polvos orgánicos, carbón o metales pesados y también a textiles, latón, cerámica o cristalería. Un factor etiológico de importancia creciente sería la exposición al humo producido por la combustión de la biomasa que afecta predominantemente a mujeres de áreas rurales y/o en países en vías de desarrollo, que cocinan en ambientes pobremente ventilados con concentraciones de partículas materiales en el aire ambiente por encima de las recomendaciones establecidas18. Los datos publicados provenientes fundamentalmente de cohortes latinoamericanas de México y Colombia19,20 sugieren que la presentación clínica de la EPOC por esta causa presenta un mayor componente de bronquitis crónica y menor de enfisema, con un perfil de supervivencia similar al de las mujeres que padecen EPOC por humo de tabaco21.
Presentación clínicaLa disnea es uno de los síntomas característicos de la EPOC y uno de los principales factores pronósticos que determinan la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes22.
Según los resultados de varios estudios publicados23,24 las mujeres refieren mayor grado de disnea que los varones, medida por la escala Modified Medical Research Council, para igual grado de obstrucción al flujo aéreo y menor exposición tabáquica. Un estudio publicado por De Torres et al.25 muestra que, a diferencia de lo que ocurre en varones, el mejor predictor de disnea en las mujeres es el impulso del centro respiratorio, por lo que otros factores no fisiológicos, como la ansiedad o la depresión, estarían implicados y deberían ser evaluados de forma sistemática en estas pacientes.
La tos y la expectoración crónica son otros síntomas que también caracterizan a las enfermedades respiratorias y, en concreto, a la EPOC. Un estudio publicado en 2012 sobre 4.500 pacientes con EPOC, 740 de los cuales eran mujeres, concluyó que ellas referían un mayor grado de disnea que los varones, pero menor tos y expectoración26. Los resultados de EPI-SCAN también reflejaron que las mujeres con EPOC presentaban comparativamente menor producción de esputo que los hombres, pudiendo influir en ello factores sociales6.
En cuanto a las sibilancias, estas son un síntoma más frecuente en mujeres con EPOC que en varones27, debido probablemente a que presentan mayor afectación de la vía aérea y mayor hiperreactividad bronquial, que puede ser un indicador de la alta incidencia de fenotipo mixto EPOC-asma en mujeres fumadoras28,29.
La capacidad de ejercicio es también, al igual que la disnea, un factor predictor de mortalidad en pacientes con EPOC y se determina mediante la realización de un test de esfuerzo submáximo, la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). Varios estudios han objetivado que tanto las mujeres como los hombres con EPOC tienen una capacidad de ejercicio inferior a la esperada, siendo más importante como factor predictor pronóstico en los varones30. Inicialmente se consideraba que esta limitación se debía a la disfunción respiratoria (resistencia al flujo aéreo e hiperinsuflación pulmonar como factor independiente de mortalidad, tanto en varones como en mujeres31), si bien sabemos que se debe en gran parte al desequilibrio en la utilización de oxígeno por parte de la musculatura esquelética32. En un estudio realizado mediante prueba de esfuerzo cardiorrespiratoria en cicloergómetro se observó que las mujeres con EPOC presentaban un menor pico de potencia anaerobio y una menor velocidad óptima que los hombres en probable relación con la pérdida de masa magra en los músculos de las extremidades inferiores33.
En cuanto a la presencia y distribución del enfisema existen varios estudios que objetivan las importantes diferencias entre hombres y mujeres con EPOC en cuanto a la prevalencia y distribución del enfisema. En el estudio de Martínez et al.34, del National Emphysema Treatment Trial Research Group, se incluyeron 1.053 pacientes, entre ellos 409 mujeres, que fueron evaluados para un programa de cirugía de reducción de volumen pulmonar comparándose datos clínicos, fisiológicos, radiológicos e histológicos en un pequeño subgrupo de pacientes. Comparativamente las mujeres tenían vías aéreas de diámetro más pequeño con paredes proporcionalmente más gruesas, siendo el enfisema menos extenso que en varones y de distribución predominantemente central. Dransfield et al.35 objetivaron que, independientemente de la severidad de la enfermedad, los varones fumadores y exfumadores con EPOC presentaban áreas más extensas de enfisema en el estudio radiológico que las mujeres con esta enfermedad. Sin embargo, un estudio publicado por Hardin et al. en 2016 concluye que las mujeres en 3 subgrupos fenotípicos (EPOC de inicio temprano, enfisema grave y EPOC grado iv de la Global Initiative for Obstructive Lung Diseases) presentan un grado de enfisema radiológico comparable al de los varones, a pesar de tener un índice paquete-año menor36.
El estado nutricional es un parámetro clínico fundamental a evaluar en los pacientes con EPOC mediante el índice de masa corporal (IMC) o el índice de masa magra medido mediante bioimpedancia. Un estudio publicado en 1999 mostró que la mortalidad asociada a EPOC aumentaba considerablemente cuando el IMC es inferior a 2137. Varios trabajos posteriores indican que es más prevalente la existencia de una alteración nutricional en mujeres con EPOC que en varones24,30. Según un estudio publicado en 2006, una circunstancia altamente ligada al sexo femenino es la existencia de un índice de masa magra disminuido en pacientes con IMC normal, por lo que se recomienda la valoración completa y sistemática del estado nutricional en mujeres por su potencial como predictor pronóstico38.
Las agudizaciones son episodios de inestabilidad clínica que producen un deterioro significativo en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con EPOC, lo que afecta a la progresión de la enfermedad y aumenta el riesgo de muerte39. Según los datos disponibles las mujeres presentan un mayor número de exacerbaciones24,40,41, pero las tasas de hospitalización son similares a las de los varones, y las de rehospitalización y supervivencia tras agudización son mejores en el género femenino42.
ComorbilidadesLa EPOC es una enfermedad compleja con manifestaciones multisistémicas, que se asocia a lo largo de su evolución con otras enfermedades o comorbilidades, que interfieren en el estado de salud y pronóstico de estos pacientes. Entre las más frecuentes se encuentran las cardiovasculares, el cáncer de pulmón, la osteoporosis, la diabetes mellitus y los trastornos de la esfera afectiva (ansiedad y depresión).
Según el estudio ECLIPSE41 las enfermedades cardiovasculares son menos prevalentes en las mujeres con EPOC, mientras que la osteoporosis y los trastornos de la esfera afectiva son más frecuentes que en los hombres. Los resultados del estudio ECCO43 indican que existen importantes diferencias por sexo en las comorbilidades de estos pacientes, y que estas pueden ser infravaloradas si se utiliza como único método de cuantificación el índice de Charlson. Según este estudio las mujeres con EPOC tienen una prevalencia inferior de cardiopatía isquémica que los varones, pero superior de insuficiencia cardiaca, osteoporosis y diabetes, entre otros.
Los síntomas de ansiedad y depresión en los pacientes con EPOC son muy frecuentes y causan un importante impacto en la enfermedad, tanto por su influencia en el control de los síntomas y en la calidad de vida, como por su relación con el pronóstico. Los estudios al respecto indican que las mujeres presentan niveles muy superiores de ansiedad y depresión, incluso cuando la afectación de la enfermedad es moderada en términos de obstrucción al flujo aéreo y de síntomas respiratorios44. La presencia de ansiedad y depresión en las mujeres con EPOC se asocia a un mayor riesgo de exacerbación, estancias hospitalarias más largas, persistencia del hábito tabáquico, menor actividad física, mayor mortalidad y, posiblemente, menor adherencia al tratamiento26.
La osteoporosis es una de las comorbilidades más importantes asociadas a la EPOC con una prevalencia cercana al 35%, afectando de forma predominante a mujeres, especialmente en la posmenopausia. Factores como la edad, el tabaquismo o el uso de corticoides sistémicos están implicados en el desarrollo de osteoporosis en estos pacientes, y se correlaciona con formas más graves de la enfermedad y con un bajo estado nutricional. Por todo ello, en el abordaje clínico de los pacientes con EPOC es fundamental realizar una densitometría ósea y una medición de marcadores analíticos de mineralización ósea para iniciar el tratamiento de forma precoz con bifosfonatos, calcio (si la ingesta dietética es insuficiente) y suplementos de vitamina D en los casos en los que exista deficiencia45.
PronósticoLa calidad de vida relacionada con la salud es un parámetro directamente relacionado con las hospitalizaciones, la utilización de recursos sanitarios, la respuesta al tratamiento o la mortalidad en pacientes con EPOC, y puede evaluarse mediante el cuestionario respiratorio de calidad de vida Saint George's. Las mujeres con EPOC, en comparación con los varones, tienen una mayor afectación de la calidad de vida relacionada con la salud y comienzan a experimentar síntomas a una edad más precoz y con un grado de obstrucción al flujo aéreo menor. En los varones, parámetros como la disnea, la capacidad de ejercicio, el grado de hiperinsuflación o la presencia de comorbilidades se correlacionan significativamente con la puntuación total en el cuestionario respiratorio de calidad de vida Saint George's. Sin embargo, en las mujeres, solo la disnea y la presión arterial de oxígeno obtienen una correlación significativa, lo que sugiere la necesidad de encontrar otros posibles factores que evaluar, como la ansiedad o la depresión, que expliquen el deterioro mayor y más precoz de la calidad de vida en las mujeres46.
En la valoración pronóstica de la enfermedad tradicionalmente se había utilizado únicamente la afectación de la función pulmonar medida por el porcentaje predicho de FEV1. La aproximación pronóstica dio un giro de 180° con la aparición de índices multidimensionales como el BODE: Body mass index (IMC), Airflow obstruction (grado de obstrucción al flujo aéreo), Dyspnea (grado de disnea), Exercise capacity (capacidad de ejercicio) que tienen un mejor valor pronóstico y representan mejor la naturaleza heterogénea de la enfermedad47. Un estudio publicado en 2007 indica que el peso proporcional de cada uno de los componentes del índice BODE varía entre hombres y mujeres, de forma que en ellas es más importante el grado de disnea según escala Modified Medical Research Council y el IMC30. A pesar de estas variaciones, su valor como predictor de mortalidad (respiratoria y por todas las causas) es excelente en ambos sexos31.
TratamientoEl tabaquismo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de EPOC en el mundo desarrollado, por lo que el abandono del hábito tabáquico es la principal medida a llevar a cabo para enlentecer el declive progresivo de la función pulmonar que acontece en esta enfermedad2. Como hemos expuesto con anterioridad, las mujeres parecen ser más susceptibles que los varones a los efectos nocivos del tabaco, y algunos estudios muestran que tienden a dejar de fumar con menor frecuencia y que su tasa de éxito en la deshabituación tabáquica a largo plazo es inferior a la de los hombres, probablemente debido a que experimentan menor beneficio sintomático tras el cese del hábito. Sin embargo, según los resultados del Lung Health Study, las mujeres que dejan de fumar de forma definitiva experimentan una mejoría en la función pulmonar (FEV1) 2,5 veces mayor que el incremento que se produce en varones48. Algunos de los fármacos más utilizados en deshabituación tabáquica, como el bupropion o la vareniciclina, parecen ser igualmente eficaces en mujeres que en varones, mientras que la terapia sustitutiva con nicotina obtiene mejores resultados en hombres49.
La base del tratamiento farmacológico de la EPOC son los broncodilatadores de larga duración administrados mediante dispositivos de inhalación, siendo la técnica inhalatoria fundamental para garantizar la eficacia de los mismos. Un estudio publicado en 1994 objetivó que las mujeres, en comparación con los varones, y sin diferencias según la edad, realizaban la técnica inhalatoria de forma más incorrecta presentando fallos en cada uno de los pasos a realizar, por lo que una correcta educación sobre la utilización de los dispositivos es imprescindible para optimizar el tratamiento50. Tradicionalmente, pocos estudios sobre agentes farmacológicos en la EPOC han sido diseñados para valorar su eficacia según el sexo, por lo que la información de la que disponemos sobre las particularidades del tratamiento inhalado en mujeres es escasa, y en ocasiones contradictoria. Vestbo et al.51 reanalizaron en el ensayo TRISTAN la eficacia de la combinación salmeterol/fluticasona sobre la función pulmonar (FEV1), la tasa de exacerbaciones y la calidad de vida de los pacientes con EPOC, sin encontrar diferencias significativas entre géneros. Sin embargo, un metaanálisis más reciente publicado por Soriano et al.52 objetivó una mejoría de la función pulmonar en pacientes con EPOC en los 6 primeros meses de tratamiento con corticoides inhalados, siendo superior en mujeres (una vez más reforzando la idea de una mayor hiperreactividad bronquial en estas pacientes) y en aquellos que habían abandonado el hábito tabáquico. Los resultados del estudio UPLIFT, que evaluaba los efectos de bromuro de tiotropio sobre la función pulmonar, la calidad de vida de los pacientes y las exacerbaciones, no mostraron diferencias significativas en cuanto a género53. Aunque estos trabajos aportan información relevante que puede tener implicaciones terapéuticas, son necesarios nuevos estudios para perfilar de forma más precisa el correcto tratamiento farmacológico de las mujeres con EPOC.
La rehabilitación respiratoria ha demostrado ser un pilar fundamental del tratamiento de la EPOC, ya que mejora la disnea, la calidad de vida, la capacidad de ejercicio y disminuye las exacerbaciones y el consumo de recursos sanitarios. Los programas de rehabilitación deben integrar el entrenamiento de la musculatura periférica con el entrenamiento muscular respiratorio específico, la educación psicosocial/conductual y la intervención nutricional, entre otros. Se recomienda que la duración mínima de los programas sea de 8 semanas o 20 sesiones, con una frecuencia de 2 a 5 sesiones por semana39,54. Los estudios que evalúan la respuesta de los pacientes con EPOC a los programas de rehabilitación pulmonar no han mostrado diferencias significativas de género en cuanto al beneficio obtenido, si bien cabe recalcar que las mujeres obtienen un beneficio muy superior en los primeros meses de entrenamiento físico, aproximándose el efecto a largo plazo55.
El tratamiento con oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) está indicado en pacientes con EPOC e hipoxemia grave en reposo, ya que mejora su calidad de vida y supervivencia, pero el efecto diferencial de esta terapia según el género no está claramente definido. Estudios como el de Miyamoto et al.56 objetivaron que las mujeres en tratamiento con OCD tenían una supervivencia mejor que la de los varones, con independencia de la etiología de la insuficiencia respiratoria. Los estudios posteriores llevados a cabo por Crockett et al.57 y Franklin et al.58 también confirmaron estos datos. Por el contrario, un estudio reciente publicado por Machado et al.59 mostró que en pacientes con EPOC en tratamiento con OCD la supervivencia es significativamente inferior en las mujeres, en las personas con menor IMC y en aquellos con mayor grado de insuficiencia respiratoria. Estas discrepancias en los resultados hacen necesaria la realización de nuevos estudios que evalúen la posible existencia de una diferencia entre ambos sexos en la respuesta al tratamiento con OCD.
Lamentablemente no contamos con información específica sobre el efecto del género en los resultados del tratamiento quirúrgico (cirugía de reducción de volumen pulmonar) o endoscópico (válvulas o coils) para reducción de volumen pulmonar en pacientes con enfisema. Es de esperar que dadas las características singulares de la presentación clínica de la enfermedad en las pacientes con EPOC también encontremos diferencias en la respuesta a estos tratamientos.
ConclusionesLa EPOC constituye un problema de salud creciente en las mujeres. Por ello, resulta prioritario establecer estrategias divulgativas y formativas que incidan sobre la importancia de la EPOC en este género, lo que permitiría mejorar la sospecha clínica y reducir el infradiagnóstico. Del mismo modo, es fundamental lograr una mejor caracterización diferencial, con especial atención a la presencia de comorbilidades como la osteoporosis, la ansiedad o la depresión, que optimice el abordaje terapéutico de estas pacientes.
En nuestros agradecimientos nos gustaría poder incluir por su importante contribución en la redacción de este manuscrito a María Pilar Ausín (Servicio de Neumología, Hospital del Mar, Barcelona), J.B. Soriano (Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa [IP], Madrid) y Julio Ancochea (Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, IP, Madrid).
