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siendo dif&#237;cil que un &#250;nico par&#225;metro pueda capturar toda la heterogeneidad de la enfermedad&#46; Surge as&#237; la necesidad de aplicar la medicina de precisi&#243;n en el SAHS&#46; As&#237; como se han descrito fenotipos en otras enfermedades cr&#243;nicas como el asma y la EPOC&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se ha intentado identificar fenotipos de SAHS para caracterizar a los pacientes con mayor riesgo de morbimortalidad y mayor probabilidad de respuesta al tratamiento&#46; Dentro de las t&#233;cnicas estad&#237;sticas usadas para el an&#225;lisis de datos multifactoriales destaca el an&#225;lisis de cl&#250;ster&#44; una t&#233;cnica estad&#237;stica multivariante que busca agrupar elementos &#40;o variables&#41; tratando de lograr la m&#225;xima homogeneidad en cada grupo y la mayor diferencia entre los grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validez de la identificaci&#243;n de fenotipos depender&#225; de la homogeneidad de las variables analizadas&#44; de su comportamiento evolutivo y de su reproducibilidad&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los primeros an&#225;lisis de cl&#250;ster en SAHS fue la cohorte de Islandia &#40;ISAC&#41; en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde entonces se han publicado otros estudios&#44; muchos de los cuales se han focalizado en SAHS moderado-grave&#44; y algunos incluyen leves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#44; pero difieren ampliamente en las variables estudiadas&#44; los m&#233;todos de cl&#250;ster aplicados y en el seguimiento o no en el tiempo&#46; Por ello&#44; se han identificado muchos fenotipos diferentes y pocos de ellos se han asociado a resultados cl&#237;nicos relevantes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ISAC identific&#243; tres fenotipos&#58; pacientes con &#171;sue&#241;o alterado&#187; &#40;32&#44;7&#37;&#41;&#44; &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;ticos&#187; &#40;24&#44;7&#37;&#41; y &#171;somnolientos&#187; &#40;42&#44;6&#37;&#41;&#46; Este estudio tuvo el inter&#233;s de objetivar una mayor probabilidad de comorbilidades &#40;hipertensi&#243;n arterial &#91;HTA&#93;&#44; diabetes&#44; ECV&#41; en el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187;&#46; Vavougios et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> identificaron 6 grupos&#44; de los cuales 2 presentaban SAHS grave y 2 SAHS moderado&#44; diferenciados entre s&#237; por la presencia de comorbilidades&#46; Con un IAH similar&#44; las variables asociadas a los fenotipos &#171;enfermos&#187; eran edad&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; presencia de HTA y menor saturaci&#243;n de ox&#237;geno en vigilia&#46; En esta l&#237;nea&#44; Lacedonia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> identificaron un fenotipo con m&#225;s comorbilidades que se asociaba a una mayor hipoxemia en sue&#241;o y en vigilia y a mayor IMC&#46; Turino et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron&#44; en una cohorte de pacientes en tratamiento con CPAP&#44; dos fenotipos asociados a mayor mortalidad&#58; el &#171;neopl&#225;sico&#187; &#40;con alta prevalencia de neoplasias malignas&#41; y el de los &#171;mayores &#40;edad media 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; con ECV&#187;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la variabilidad de los par&#225;metros analizados&#44; otra limitaci&#243;n de la mayor&#237;a de estos estudios es su dise&#241;o transversal&#44; sin poder predecirse la evoluci&#243;n de los fenotipos en el tiempo respecto a hallazgos cl&#237;nicos relevantes&#46; El primer estudio en analizar la evoluci&#243;n cl&#237;nica de fenotipos fue el de Zinchuk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#58; identificaron 7 fenotipos de acuerdo a 65 variables polisomnogr&#225;ficas&#46; Los grupos que se asociaron de forma significativa con el resultado primario &#40;combinaci&#243;n de ictus&#44; accidente isqu&#233;mico transitorio&#44; s&#237;ndrome coronario agudo o muerte&#41; a 4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os fueron los descritos como &#171;movimientos peri&#243;dicos de las piernas&#187;&#44; &#171;hipopnea e hipoxia&#187; y &#171;combinado severo&#187;&#44; sin encontrarse asociaci&#243;n con el IAH&#46; Un segundo estudio de la cohorte ISAC original describe el seguimiento a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de los fenotipos originales en los sujetos tratados con CPAP&#58; se observ&#243; una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas en los tres grupos&#46; Aunque la adherencia a la CPAP y la mejor&#237;a sintom&#225;tica fueron mayores en el grupo &#171;somnoliento&#187;&#44; no hubo diferencias en la prevalencia de comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ISAC es el &#250;nico estudio que se ha intentado reproducir en otras cohortes&#44; en las que adem&#225;s de encontrarse algunas diferencias en el n&#250;mero de cl&#250;steres y sus caracter&#237;sticas&#44; la asociaci&#243;n con comorbilidades tambi&#233;n result&#243; diferente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> identificaron 3 cl&#250;steres similares a los descritos en ISAC&#58; en este caso fue el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; el m&#225;s prevalente y no se encontr&#243; un fenotipo con m&#225;s comorbilidades&#44; excepto una mayor prevalencia HTA en el &#171;sue&#241;o alterado&#187;&#46; A diferencia de ISAC&#44; la cohorte era una poblaci&#243;n general en Corea&#44; y las diferencias culturales pueden implicar una distinta manifestaci&#243;n de los s&#237;ntomas y justificar&#44; en parte&#44; los resultados distintos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> reprodujeron el ISAC en una nueva cohorte cl&#237;nica en Islandia y en otra multi&#233;tnica&#46; Encontraron 5 cl&#250;steres &#40;el 80&#37; de los pacientes se ubicaron en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cl&#250;steres originales&#41; con prevalencias similares respecto a ISAC&#44; pero el grupo &#171;sue&#241;o alterado&#187; fue el que present&#243; mayor prevalencia de comorbilidades&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte del <span class="elsevierStyleItalic">Sleep Heart Health Study</span> se fue un paso m&#225;s all&#225;&#44; con un seguimiento de hasta 11&#44;8 a&#241;os y analizando la incidencia de ECV&#46; Adem&#225;s de los tres grupos de ISAC identificaron uno nuevo&#58; &#171;somnoliento moderado&#187;&#46; En el grupo &#171;somnoliento excesivo&#187; &#40;16&#44;7&#37;&#41; se observ&#243; una mayor prevalencia e incidencia de ECV&#44; pero&#44; sorprendentemente&#44; no se discute el mayor IAH en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de cierta reproducibilidad de los 3 fenotipos cl&#237;nicos de ISAC en distintas cohortes resulta interesante&#46; Sin embargo&#44; el fenotipo m&#225;s asociado a comorbilidades es diferente &#40;&#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; en el original&#44; &#171;sue&#241;o alterado&#187; en el de Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; ninguno en la cohorte de Islandia de Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#59; por lo tanto&#44; &#191;est&#225;n identificando realmente los mismos fenotipos&#63;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; los estudios de cl&#250;ster en SAHS reflejan los sesgos derivados de las variables incluidas de forma premeditada en el an&#225;lisis&#46; As&#237; pues&#44; la generalizaci&#243;n de los fenotipos descritos est&#225; limitada por las diferencias metodol&#243;gicas y ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios con enfoque multifactorial &#40;par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; fisiol&#243;gicos&#44; biol&#243;gicos&#44; polisomnogr&#225;ficos&#44; consecuencias cl&#237;nicas&#41;&#44; con una definici&#243;n consensuada de las variables analizadas y que eval&#250;en las t&#233;cnicas de agrupaci&#243;n m&#225;s adecuadas&#46; La incorporaci&#243;n de un gran volumen de datos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;big data&#187;&#41;</span> a partir de las historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas constituye una estrategia prometedora para conseguir avances en la medicina de precisi&#243;n en la apnea del sue&#241;o&#46;</p></span>"
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Journal Information
Vol. 56. Issue 11.
Pages 689-690 (November 2020)
Vol. 56. Issue 11.
Pages 689-690 (November 2020)
Editorial
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Análisis de clúster para identificar fenotipos de síndrome de apneas-hipopneas del sueño: ¿hacia dónde vamos?
Cluster Analysis to Identify Apnea-Hypopnea Syndrome Phenotypes: Where Are We Heading?
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María Guadalupe Silveiraa,
Corresponding author
mgsilveira@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Patricia Lloberesb
a Servicio de Neumología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España
b Servicio de Neumología, Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Ciber Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Barcelona, España
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El síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) es un trastorno complejo, heterogéneo y de etiología multifactorial cuya presentación clínica es variada1. El tratamiento con presión positiva continua (CPAP) es eficaz en los pacientes sintomáticos. Sin embargo, si bien existe una robusta evidencia sobre la asociación entre SAHS grave, enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad en estudios observacionales, los ensayos clínicos aleatorizados no han demostrado un efecto de la CPAP sobre estas consecuencias2. Una posible explicación para estos resultados es que, actualmente, el manejo de la patología se basa principalmente en el índice de apneas-hipopneas (IAH), siendo difícil que un único parámetro pueda capturar toda la heterogeneidad de la enfermedad. Surge así la necesidad de aplicar la medicina de precisión en el SAHS. Así como se han descrito fenotipos en otras enfermedades crónicas como el asma y la EPOC, en la última década se ha intentado identificar fenotipos de SAHS para caracterizar a los pacientes con mayor riesgo de morbimortalidad y mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. Dentro de las técnicas estadísticas usadas para el análisis de datos multifactoriales destaca el análisis de clúster, una técnica estadística multivariante que busca agrupar elementos (o variables) tratando de lograr la máxima homogeneidad en cada grupo y la mayor diferencia entre los grupos3.

La validez de la identificación de fenotipos dependerá de la homogeneidad de las variables analizadas, de su comportamiento evolutivo y de su reproducibilidad.

Uno de los primeros análisis de clúster en SAHS fue la cohorte de Islandia (ISAC) en 20144. Desde entonces se han publicado otros estudios, muchos de los cuales se han focalizado en SAHS moderado-grave, y algunos incluyen leves5-8, pero difieren ampliamente en las variables estudiadas, los métodos de clúster aplicados y en el seguimiento o no en el tiempo. Por ello, se han identificado muchos fenotipos diferentes y pocos de ellos se han asociado a resultados clínicos relevantes.

El estudio ISAC identificó tres fenotipos: pacientes con «sueño alterado» (32,7%), «mínimamente sintomáticos» (24,7%) y «somnolientos» (42,6%). Este estudio tuvo el interés de objetivar una mayor probabilidad de comorbilidades (hipertensión arterial [HTA], diabetes, ECV) en el grupo «mínimamente sintomático». Vavougios et al.6 identificaron 6 grupos, de los cuales 2 presentaban SAHS grave y 2 SAHS moderado, diferenciados entre sí por la presencia de comorbilidades. Con un IAH similar, las variables asociadas a los fenotipos «enfermos» eran edad, índice de masa corporal (IMC), presencia de HTA y menor saturación de oxígeno en vigilia. En esta línea, Lacedonia et al.9 identificaron un fenotipo con más comorbilidades que se asociaba a una mayor hipoxemia en sueño y en vigilia y a mayor IMC. Turino et al.10 hallaron, en una cohorte de pacientes en tratamiento con CPAP, dos fenotipos asociados a mayor mortalidad: el «neoplásico» (con alta prevalencia de neoplasias malignas) y el de los «mayores (edad media 72años) con ECV».

Además de la variabilidad de los parámetros analizados, otra limitación de la mayoría de estos estudios es su diseño transversal, sin poder predecirse la evolución de los fenotipos en el tiempo respecto a hallazgos clínicos relevantes. El primer estudio en analizar la evolución clínica de fenotipos fue el de Zinchuk et al.8: identificaron 7 fenotipos de acuerdo a 65 variables polisomnográficas. Los grupos que se asociaron de forma significativa con el resultado primario (combinación de ictus, accidente isquémico transitorio, síndrome coronario agudo o muerte) a 4,9años fueron los descritos como «movimientos periódicos de las piernas», «hipopnea e hipoxia» y «combinado severo», sin encontrarse asociación con el IAH. Un segundo estudio de la cohorte ISAC original describe el seguimiento a 2años de los fenotipos originales en los sujetos tratados con CPAP: se observó una mejoría de los síntomas en los tres grupos. Aunque la adherencia a la CPAP y la mejoría sintomática fueron mayores en el grupo «somnoliento», no hubo diferencias en la prevalencia de comorbilidades11.

ISAC es el único estudio que se ha intentado reproducir en otras cohortes, en las que además de encontrarse algunas diferencias en el número de clústeres y sus características, la asociación con comorbilidades también resultó diferente:

  • Kim et al.12 identificaron 3 clústeres similares a los descritos en ISAC: en este caso fue el grupo «mínimamente sintomático» el más prevalente y no se encontró un fenotipo con más comorbilidades, excepto una mayor prevalencia HTA en el «sueño alterado». A diferencia de ISAC, la cohorte era una población general en Corea, y las diferencias culturales pueden implicar una distinta manifestación de los síntomas y justificar, en parte, los resultados distintos.

  • Keenan et al.13 reprodujeron el ISAC en una nueva cohorte clínica en Islandia y en otra multiétnica. Encontraron 5 clústeres (el 80% de los pacientes se ubicaron en los 3clústeres originales) con prevalencias similares respecto a ISAC, pero el grupo «sueño alterado» fue el que presentó mayor prevalencia de comorbilidades.

  • En la cohorte del Sleep Heart Health Study se fue un paso más allá, con un seguimiento de hasta 11,8 años y analizando la incidencia de ECV. Además de los tres grupos de ISAC identificaron uno nuevo: «somnoliento moderado». En el grupo «somnoliento excesivo» (16,7%) se observó una mayor prevalencia e incidencia de ECV, pero, sorprendentemente, no se discute el mayor IAH en este grupo14.

El hallazgo de cierta reproducibilidad de los 3 fenotipos clínicos de ISAC en distintas cohortes resulta interesante. Sin embargo, el fenotipo más asociado a comorbilidades es diferente («mínimamente sintomático» en el original, «sueño alterado» en el de Kim et al.12, ninguno en la cohorte de Islandia de Keenan et al.13); por lo tanto, ¿están identificando realmente los mismos fenotipos?

Hasta ahora, los estudios de clúster en SAHS reflejan los sesgos derivados de las variables incluidas de forma premeditada en el análisis. Así pues, la generalización de los fenotipos descritos está limitada por las diferencias metodológicas y serán necesarios más estudios con enfoque multifactorial (parámetros clínicos, fisiológicos, biológicos, polisomnográficos, consecuencias clínicas), con una definición consensuada de las variables analizadas y que evalúen las técnicas de agrupación más adecuadas. La incorporación de un gran volumen de datos («big data») a partir de las historias clínicas electrónicas constituye una estrategia prometedora para conseguir avances en la medicina de precisión en la apnea del sueño.

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