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siendo dif&#237;cil que un &#250;nico par&#225;metro pueda capturar toda la heterogeneidad de la enfermedad&#46; Surge as&#237; la necesidad de aplicar la medicina de precisi&#243;n en el SAHS&#46; As&#237; como se han descrito fenotipos en otras enfermedades cr&#243;nicas como el asma y la EPOC&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se ha intentado identificar fenotipos de SAHS para caracterizar a los pacientes con mayor riesgo de morbimortalidad y mayor probabilidad de respuesta al tratamiento&#46; Dentro de las t&#233;cnicas estad&#237;sticas usadas para el an&#225;lisis de datos multifactoriales destaca el an&#225;lisis de cl&#250;ster&#44; una t&#233;cnica estad&#237;stica multivariante que busca agrupar elementos &#40;o variables&#41; tratando de lograr la m&#225;xima homogeneidad en cada grupo y la mayor diferencia entre los grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validez de la identificaci&#243;n de fenotipos depender&#225; de la homogeneidad de las variables analizadas&#44; de su comportamiento evolutivo y de su reproducibilidad&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los primeros an&#225;lisis de cl&#250;ster en SAHS fue la cohorte de Islandia &#40;ISAC&#41; en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde entonces se han publicado otros estudios&#44; muchos de los cuales se han focalizado en SAHS moderado-grave&#44; y algunos incluyen leves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#44; pero difieren ampliamente en las variables estudiadas&#44; los m&#233;todos de cl&#250;ster aplicados y en el seguimiento o no en el tiempo&#46; Por ello&#44; se han identificado muchos fenotipos diferentes y pocos de ellos se han asociado a resultados cl&#237;nicos relevantes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ISAC identific&#243; tres fenotipos&#58; pacientes con &#171;sue&#241;o alterado&#187; &#40;32&#44;7&#37;&#41;&#44; &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;ticos&#187; &#40;24&#44;7&#37;&#41; y &#171;somnolientos&#187; &#40;42&#44;6&#37;&#41;&#46; Este estudio tuvo el inter&#233;s de objetivar una mayor probabilidad de comorbilidades &#40;hipertensi&#243;n arterial &#91;HTA&#93;&#44; diabetes&#44; ECV&#41; en el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187;&#46; Vavougios et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> identificaron 6 grupos&#44; de los cuales 2 presentaban SAHS grave y 2 SAHS moderado&#44; diferenciados entre s&#237; por la presencia de comorbilidades&#46; Con un IAH similar&#44; las variables asociadas a los fenotipos &#171;enfermos&#187; eran edad&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; presencia de HTA y menor saturaci&#243;n de ox&#237;geno en vigilia&#46; En esta l&#237;nea&#44; Lacedonia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> identificaron un fenotipo con m&#225;s comorbilidades que se asociaba a una mayor hipoxemia en sue&#241;o y en vigilia y a mayor IMC&#46; Turino et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron&#44; en una cohorte de pacientes en tratamiento con CPAP&#44; dos fenotipos asociados a mayor mortalidad&#58; el &#171;neopl&#225;sico&#187; &#40;con alta prevalencia de neoplasias malignas&#41; y el de los &#171;mayores &#40;edad media 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; con ECV&#187;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la variabilidad de los par&#225;metros analizados&#44; otra limitaci&#243;n de la mayor&#237;a de estos estudios es su dise&#241;o transversal&#44; sin poder predecirse la evoluci&#243;n de los fenotipos en el tiempo respecto a hallazgos cl&#237;nicos relevantes&#46; El primer estudio en analizar la evoluci&#243;n cl&#237;nica de fenotipos fue el de Zinchuk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#58; identificaron 7 fenotipos de acuerdo a 65 variables polisomnogr&#225;ficas&#46; Los grupos que se asociaron de forma significativa con el resultado primario &#40;combinaci&#243;n de ictus&#44; accidente isqu&#233;mico transitorio&#44; s&#237;ndrome coronario agudo o muerte&#41; a 4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os fueron los descritos como &#171;movimientos peri&#243;dicos de las piernas&#187;&#44; &#171;hipopnea e hipoxia&#187; y &#171;combinado severo&#187;&#44; sin encontrarse asociaci&#243;n con el IAH&#46; Un segundo estudio de la cohorte ISAC original describe el seguimiento a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de los fenotipos originales en los sujetos tratados con CPAP&#58; se observ&#243; una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas en los tres grupos&#46; Aunque la adherencia a la CPAP y la mejor&#237;a sintom&#225;tica fueron mayores en el grupo &#171;somnoliento&#187;&#44; no hubo diferencias en la prevalencia de comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ISAC es el &#250;nico estudio que se ha intentado reproducir en otras cohortes&#44; en las que adem&#225;s de encontrarse algunas diferencias en el n&#250;mero de cl&#250;steres y sus caracter&#237;sticas&#44; la asociaci&#243;n con comorbilidades tambi&#233;n result&#243; diferente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> identificaron 3 cl&#250;steres similares a los descritos en ISAC&#58; en este caso fue el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; el m&#225;s prevalente y no se encontr&#243; un fenotipo con m&#225;s comorbilidades&#44; excepto una mayor prevalencia HTA en el &#171;sue&#241;o alterado&#187;&#46; A diferencia de ISAC&#44; la cohorte era una poblaci&#243;n general en Corea&#44; y las diferencias culturales pueden implicar una distinta manifestaci&#243;n de los s&#237;ntomas y justificar&#44; en parte&#44; los resultados distintos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> reprodujeron el ISAC en una nueva cohorte cl&#237;nica en Islandia y en otra multi&#233;tnica&#46; Encontraron 5 cl&#250;steres &#40;el 80&#37; de los pacientes se ubicaron en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cl&#250;steres originales&#41; con prevalencias similares respecto a ISAC&#44; pero el grupo &#171;sue&#241;o alterado&#187; fue el que present&#243; mayor prevalencia de comorbilidades&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte del <span class="elsevierStyleItalic">Sleep Heart Health Study</span> se fue un paso m&#225;s all&#225;&#44; con un seguimiento de hasta 11&#44;8 a&#241;os y analizando la incidencia de ECV&#46; Adem&#225;s de los tres grupos de ISAC identificaron uno nuevo&#58; &#171;somnoliento moderado&#187;&#46; En el grupo &#171;somnoliento excesivo&#187; &#40;16&#44;7&#37;&#41; se observ&#243; una mayor prevalencia e incidencia de ECV&#44; pero&#44; sorprendentemente&#44; no se discute el mayor IAH en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de cierta reproducibilidad de los 3 fenotipos cl&#237;nicos de ISAC en distintas cohortes resulta interesante&#46; Sin embargo&#44; el fenotipo m&#225;s asociado a comorbilidades es diferente &#40;&#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; en el original&#44; &#171;sue&#241;o alterado&#187; en el de Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; ninguno en la cohorte de Islandia de Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#59; por lo tanto&#44; &#191;est&#225;n identificando realmente los mismos fenotipos&#63;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; los estudios de cl&#250;ster en SAHS reflejan los sesgos derivados de las variables incluidas de forma premeditada en el an&#225;lisis&#46; As&#237; pues&#44; la generalizaci&#243;n de los fenotipos descritos est&#225; limitada por las diferencias metodol&#243;gicas y ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios con enfoque multifactorial &#40;par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; fisiol&#243;gicos&#44; biol&#243;gicos&#44; polisomnogr&#225;ficos&#44; consecuencias cl&#237;nicas&#41;&#44; con una definici&#243;n consensuada de las variables analizadas y que eval&#250;en las t&#233;cnicas de agrupaci&#243;n m&#225;s adecuadas&#46; La incorporaci&#243;n de un gran volumen de datos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;big data&#187;&#41;</span> a partir de las historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas constituye una estrategia prometedora para conseguir avances en la medicina de precisi&#243;n en la apnea del sue&#241;o&#46;</p></span>"
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Editorial
Análisis de clúster para identificar fenotipos de síndrome de apneas-hipopneas del sueño: ¿hacia dónde vamos?
Cluster Analysis to Identify Apnea-Hypopnea Syndrome Phenotypes: Where Are We Heading?
María Guadalupe Silveiraa,
Corresponding author
mgsilveira@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Patricia Lloberesb
a Servicio de Neumología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España
b Servicio de Neumología, Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Ciber Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Barcelona, España
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siendo dif&#237;cil que un &#250;nico par&#225;metro pueda capturar toda la heterogeneidad de la enfermedad&#46; Surge as&#237; la necesidad de aplicar la medicina de precisi&#243;n en el SAHS&#46; As&#237; como se han descrito fenotipos en otras enfermedades cr&#243;nicas como el asma y la EPOC&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se ha intentado identificar fenotipos de SAHS para caracterizar a los pacientes con mayor riesgo de morbimortalidad y mayor probabilidad de respuesta al tratamiento&#46; Dentro de las t&#233;cnicas estad&#237;sticas usadas para el an&#225;lisis de datos multifactoriales destaca el an&#225;lisis de cl&#250;ster&#44; una t&#233;cnica estad&#237;stica multivariante que busca agrupar elementos &#40;o variables&#41; tratando de lograr la m&#225;xima homogeneidad en cada grupo y la mayor diferencia entre los grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La validez de la identificaci&#243;n de fenotipos depender&#225; de la homogeneidad de las variables analizadas&#44; de su comportamiento evolutivo y de su reproducibilidad&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los primeros an&#225;lisis de cl&#250;ster en SAHS fue la cohorte de Islandia &#40;ISAC&#41; en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Desde entonces se han publicado otros estudios&#44; muchos de los cuales se han focalizado en SAHS moderado-grave&#44; y algunos incluyen leves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#44; pero difieren ampliamente en las variables estudiadas&#44; los m&#233;todos de cl&#250;ster aplicados y en el seguimiento o no en el tiempo&#46; Por ello&#44; se han identificado muchos fenotipos diferentes y pocos de ellos se han asociado a resultados cl&#237;nicos relevantes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ISAC identific&#243; tres fenotipos&#58; pacientes con &#171;sue&#241;o alterado&#187; &#40;32&#44;7&#37;&#41;&#44; &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;ticos&#187; &#40;24&#44;7&#37;&#41; y &#171;somnolientos&#187; &#40;42&#44;6&#37;&#41;&#46; Este estudio tuvo el inter&#233;s de objetivar una mayor probabilidad de comorbilidades &#40;hipertensi&#243;n arterial &#91;HTA&#93;&#44; diabetes&#44; ECV&#41; en el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187;&#46; Vavougios et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> identificaron 6 grupos&#44; de los cuales 2 presentaban SAHS grave y 2 SAHS moderado&#44; diferenciados entre s&#237; por la presencia de comorbilidades&#46; Con un IAH similar&#44; las variables asociadas a los fenotipos &#171;enfermos&#187; eran edad&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; presencia de HTA y menor saturaci&#243;n de ox&#237;geno en vigilia&#46; En esta l&#237;nea&#44; Lacedonia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> identificaron un fenotipo con m&#225;s comorbilidades que se asociaba a una mayor hipoxemia en sue&#241;o y en vigilia y a mayor IMC&#46; Turino et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> hallaron&#44; en una cohorte de pacientes en tratamiento con CPAP&#44; dos fenotipos asociados a mayor mortalidad&#58; el &#171;neopl&#225;sico&#187; &#40;con alta prevalencia de neoplasias malignas&#41; y el de los &#171;mayores &#40;edad media 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; con ECV&#187;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la variabilidad de los par&#225;metros analizados&#44; otra limitaci&#243;n de la mayor&#237;a de estos estudios es su dise&#241;o transversal&#44; sin poder predecirse la evoluci&#243;n de los fenotipos en el tiempo respecto a hallazgos cl&#237;nicos relevantes&#46; El primer estudio en analizar la evoluci&#243;n cl&#237;nica de fenotipos fue el de Zinchuk et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#58; identificaron 7 fenotipos de acuerdo a 65 variables polisomnogr&#225;ficas&#46; Los grupos que se asociaron de forma significativa con el resultado primario &#40;combinaci&#243;n de ictus&#44; accidente isqu&#233;mico transitorio&#44; s&#237;ndrome coronario agudo o muerte&#41; a 4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os fueron los descritos como &#171;movimientos peri&#243;dicos de las piernas&#187;&#44; &#171;hipopnea e hipoxia&#187; y &#171;combinado severo&#187;&#44; sin encontrarse asociaci&#243;n con el IAH&#46; Un segundo estudio de la cohorte ISAC original describe el seguimiento a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de los fenotipos originales en los sujetos tratados con CPAP&#58; se observ&#243; una mejor&#237;a de los s&#237;ntomas en los tres grupos&#46; Aunque la adherencia a la CPAP y la mejor&#237;a sintom&#225;tica fueron mayores en el grupo &#171;somnoliento&#187;&#44; no hubo diferencias en la prevalencia de comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ISAC es el &#250;nico estudio que se ha intentado reproducir en otras cohortes&#44; en las que adem&#225;s de encontrarse algunas diferencias en el n&#250;mero de cl&#250;steres y sus caracter&#237;sticas&#44; la asociaci&#243;n con comorbilidades tambi&#233;n result&#243; diferente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> identificaron 3 cl&#250;steres similares a los descritos en ISAC&#58; en este caso fue el grupo &#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; el m&#225;s prevalente y no se encontr&#243; un fenotipo con m&#225;s comorbilidades&#44; excepto una mayor prevalencia HTA en el &#171;sue&#241;o alterado&#187;&#46; A diferencia de ISAC&#44; la cohorte era una poblaci&#243;n general en Corea&#44; y las diferencias culturales pueden implicar una distinta manifestaci&#243;n de los s&#237;ntomas y justificar&#44; en parte&#44; los resultados distintos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> reprodujeron el ISAC en una nueva cohorte cl&#237;nica en Islandia y en otra multi&#233;tnica&#46; Encontraron 5 cl&#250;steres &#40;el 80&#37; de los pacientes se ubicaron en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cl&#250;steres originales&#41; con prevalencias similares respecto a ISAC&#44; pero el grupo &#171;sue&#241;o alterado&#187; fue el que present&#243; mayor prevalencia de comorbilidades&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte del <span class="elsevierStyleItalic">Sleep Heart Health Study</span> se fue un paso m&#225;s all&#225;&#44; con un seguimiento de hasta 11&#44;8 a&#241;os y analizando la incidencia de ECV&#46; Adem&#225;s de los tres grupos de ISAC identificaron uno nuevo&#58; &#171;somnoliento moderado&#187;&#46; En el grupo &#171;somnoliento excesivo&#187; &#40;16&#44;7&#37;&#41; se observ&#243; una mayor prevalencia e incidencia de ECV&#44; pero&#44; sorprendentemente&#44; no se discute el mayor IAH en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de cierta reproducibilidad de los 3 fenotipos cl&#237;nicos de ISAC en distintas cohortes resulta interesante&#46; Sin embargo&#44; el fenotipo m&#225;s asociado a comorbilidades es diferente &#40;&#171;m&#237;nimamente sintom&#225;tico&#187; en el original&#44; &#171;sue&#241;o alterado&#187; en el de Kim et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; ninguno en la cohorte de Islandia de Keenan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#59; por lo tanto&#44; &#191;est&#225;n identificando realmente los mismos fenotipos&#63;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; los estudios de cl&#250;ster en SAHS reflejan los sesgos derivados de las variables incluidas de forma premeditada en el an&#225;lisis&#46; As&#237; pues&#44; la generalizaci&#243;n de los fenotipos descritos est&#225; limitada por las diferencias metodol&#243;gicas y ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios con enfoque multifactorial &#40;par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; fisiol&#243;gicos&#44; biol&#243;gicos&#44; polisomnogr&#225;ficos&#44; consecuencias cl&#237;nicas&#41;&#44; con una definici&#243;n consensuada de las variables analizadas y que eval&#250;en las t&#233;cnicas de agrupaci&#243;n m&#225;s adecuadas&#46; La incorporaci&#243;n de un gran volumen de datos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;big data&#187;&#41;</span> a partir de las historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas constituye una estrategia prometedora para conseguir avances en la medicina de precisi&#243;n en la apnea del sue&#241;o&#46;</p></span>"
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ISSN: 03002896
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2022 April 99 43 142
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