Se ha llevado a cabo un análisis retrospectivo de todos los pacientes con ES y EPI que han realizado tratamiento con pulsos endovenosos de CFM en el Servicio de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Clinic (HCB), y en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Vall d’Hebron (HVH) de Barcelona durante el periodo comprendido entre diciembre de 1996 y febrero de 2007. Se excluyeron los pacientes que presentaron otras lesiones pulmonares y aquellos que no pudieron ser controlados durante el seguimiento. Todos los pacientes incluidos estaban afectos de ES según los criterios clasificatorios aceptados18. La presencia de EPI asociada se confirmó ante un cuadro clínico compatible y/o la existencia de un patrón restrictivo en el EFR y hallazgos compatibles con EPI en la tomografía computarizada torácica de alta resolución19. En los casos dudosos se descartaron otros diagnósticos como infección o neoplasia mediante las exploraciones complementarias correspondientes. Además se descartó la coexistencia de HTAP mediante ecocardiografía y cateterismo derecho en aquellos casos en que estuvo indicado.

Se recogieron otros datos epidemiológicos y clínicos que no se incluyeron en los objetivos del estudio como son la edad, el sexo, el tipo de esclerodermia y el grado de disnea según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)20, previo al inicio del tratamiento. El proyecto fue aprobado por los comités éticos de los dos hospitales participantes en el estudio.

El esquema del tratamiento consistió en pulsos endovenosos de CFM previa pauta establecida de hidratación. En el caso de los pacientes tratados en el HVH la dosis de CFM fue de 600mg/ m2, con una periodicidad mensual durante los primeros 6 meses, bimensual hasta cumplir 12 meses y trimestral hasta los 24 meses de tratamiento. La pauta utilizada en el HCB fue de 750mg/ m2 de superficie corporal, los primeros 6 pulsos se administraron de forma mensual seguidos de un régimen trimestral hasta completar los 24 meses de tratamiento. A este se asoció en todos los casos una pauta de glucocorticoides a dosis descendente. Para los pacientes tratados en el HVH la dosis de prednisona inicial fue de 50mg/ día y se continuó con una pauta descendente de 5mg/ semana hasta alcanzar una dosis de 5-7,5mg/ día que se mantuvo durante todo el tratamiento. Para los pacientes tratados en el HCB la dosis inicial fue de 1mg/ kg/ día con dosis máxima de 60mg/ día y pauta descendente de 10mg/ mes hasta una dosis de 5mg/ día que se mantuvo hasta los dos años. Todos los pacientes recibieron tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D con el fin de prevenir la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Los EFR se realizaron en el periodo comprendido entre octubre de 1996 y septiembre de 2008. En todos los pacientes se realizaron determinaciones de espirometría forzada, volúmenes pulmonares por pletismografía y DLCO. Los resultados se expresaron en un porcentaje con respecto al esperado para cada paciente. Según los valores de la FVC y DLCO se clasificó la gravedad de la EPI en leve (entre 70 y 79%), moderada (entre 50 y 69%) y grave (por debajo del 50% de los valores teóricos)21. Para valorar la respuesta al tratamiento mediante los valores del EFR se siguieron las recomendaciones de la American Thoracic Society (ATS) y de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)22,23. Según estas recomendaciones se considera que existe mejoría si se da un aumento de la FVC ≥ 10% o la DLCO ≥ 15%, estabilización si los cambios en la FVC son menores al 10 o al 15% en la DLCO y empeoramiento si la FVC disminuye ≥ 10% o la DLCO ≥ 15%. En todos los enfermos se realizó un EFR antes de iniciar el tratamiento (en el momento del diagnóstico de la EPI) y se repitieron a los 6, 12 y 24 meses de iniciado el tratamiento (el último correspondió al momento en el que se completaban los pulsos de CFM).

Para el análisis estadístico de la comparación de los parámetros del EFR al inicio y a los 6, 12 y 24 meses se seleccionaron los pacientes que en cada punto temporal hubieran completado el tratamiento y se les hubiera realizado el EFR correspondiente. Para la comparación de variables categóricas entre los diferentes grupos se utilizó el test exacto de Fisher. El test de McNemar (entre dos grupos) y el Q de Cochran (más de dos grupos) se utilizaron para la comparación de variables intragrupales. Para variables continuas con dos grupos se utilizó la “t” de Student y la ANOVA para más de dos grupos.

Se incluyeron en el estudio 37 pacientes (21 en el HCB y 16 en el HVH) cuyas características generales aparecen reflejadas en la tabla 1. Todos los pacientes recibieron al menos 6 pulsos mensuales de CFM, 32 (86%) completaron el tratamiento de un año y 26 (70%) pacientes recibieron tratamiento hasta completar los dos años.

De los 21 pacientes tratados en el HCB, 12 (57%) completaron los dos años de tratamiento, mientras 19 (91%) completaron el tratamiento hasta el año por indicación del médico responsable. Los dos pacientes restantes sólo recibieron 6 pulsos mensuales de CFM. Una de las pacientes prefirió seguir el tratamiento de mantenimiento con ácido micofenólico, y en el otro caso se decidió no proseguir el tratamiento inmunodepresor debido a su avanzada edad. De los 16 pacientes tratados en el HVH, 11 (69%) completaron el tratamiento de dos años. Trece (81%) completaron el tratamiento bimensual hasta el año. Las causas de su suspensión fueron en un caso por linfopenia, hipogammaglobulinemia e infecciones respiratorias de repetición, y en el otro por cambio de domicilio de la enferma, respectivamente. Los 3 (19%) restantes sólo realizaron el tratamiento con 6 pulsos mensuales debido al resultado de la FVC superior al 80% en el EFR, a un fallecimiento por insuficiencia respiratoria secundaria a HTAP y al desarrollo de linfopenia, respectivamente.

No existieron diferencias en la distribución por sexos, en el tipo de ES ni en la distribución de los anticuerpos entre los pacientes según el hospital de procedencia (tabla 1). Es destacable que los pacientes tratados en el HCB presentaban un menor tiempo de evolución de su ES (38,6±54,8 meses vs 91,0±62,1 meses; p=0,011) en el momento del diagnóstico de la EPI. Además, también presentaban un menor tiempo de evolución de su EPI al inicio del tratamiento (12,7±17,6 meses vs 38,8±41,4 meses; p=0,015). En cuanto a la disnea al inicio del tratamiento 10 (27%) pacientes presentaban disnea de clase III, 15 (41%) de clase II y 12 (32%) estaban en clase funcional I.

Seis pacientes presentaban HTAP en el momento del inicio del tratamiento con CFM, aunque las cifras de presión arterial pulmonar media fueron menores de 35mm Hg.

La dosis media de glucocorticoides al inicio del tratamiento fue de 52,1±18,9mg/ día, a los 6 meses de 13,3±10,3mg/ día, a los 12 meses de 8,3±4,6mg/día y a los 24 meses de 7,2±4,4mg/ día, respectivamente, sin diferencias entre los dos hospitales. La dosis acumulada de CFM en el global de la serie fue de 10,1±3,7g sin diferencias entre los dos hospitales.

En la serie global los pacientes presentaron una EPI moderada-leve con FVC y DLCO de 64,9%±17,4% y 69,1%±17,1%, respectivamente. Como se ha indicado en el apartado del análisis estadístico, para realizar la valoración de la respuesta al tratamiento se seleccionaron los pacientes que en cada punto temporal (6, 12 y 24 meses) hubieran recibido el tratamiento y en los que se había realizado el correspondiente EFR. Con esta premisa 31 (84%) pacientes completaron los 6 meses de tratamiento con EFR posterior, 21 (57%) completaron el año de tratamiento con el EFR correspondiente y 17 (46%) pacientes recibieron tratamiento durante dos años con EFR al final de este. En la serie global el EFR correspondiente a los 6 meses se realizó a los 6,1±1,6 meses, el correspondiente al año a los 13,6±3,6 meses y el de los dos años a los 23,6±4,4 meses, sin detectarse diferencias entre los dos hospitales.

Las determinaciones de FVC y de DLCO en las diferentes mediciones temporales están reflejadas en las tablas 2, 3 y 4. En la serie global no hubo diferencias significativas en ninguno de los parámetros funcionales en los diferentes puntos temporales (6, 12 y 24 meses). De hecho, las diferencias entre la FVC y la DLCO al inicio y al final de cada tratamiento fueron inferiores al 5% en todas las determinaciones.

En los pacientes tratados durante 6 meses se detectó una diferencia significativa, tanto en la FVC como en la DLCO según el hospital de procedencia (FVC: -2,0% para los pacientes del HCB versus 3,0% para aquellos del HVH; p=0,001 y DLCO: -0,9% para los pacientes del HCB versus 2,7% para los del HVH; p=0,032) (tabla 2). En los pacientes tratados 12 meses no existieron diferencias entre los dos hospitales (tabla 3). Finalmente, en los tratados 24 meses se detectó una diferencia significativa en la FVC (-2,7% en los pacientes del HCB versus 3,5% en los del HVH; p=0,019) y en la DLCO (0,4% en los pacientes del HCB versus -6,1% para los del HVH; p=0,048) (tabla 4). Sin embargo, y tal como se ha indicado, los valores finales para cada parámetro funcional en los diferentes puntos temporales fueron similares.

Con la intención de evaluar la respuesta al tratamiento de acuerdo a la gravedad inicial de la EPI medida por la FVC, se dividió a los pacientes en dos grupos: con una restricción grave antes de iniciar el tratamiento (FVC<70%) y aquellos con una restricción moderada o leve (FVC ≥ 70%). Se eligió este rango al tomar como ejemplo el estudio prospectivo de Tashkin et al9. Los pacientes con FVC<70% al inicio del tratamiento experimentaron una mejoría significativa con respecto a aquellos con FVC ≥ 70%, tanto en los tratados durante 6, 12 como 24 meses (tabla 5) . De hecho, en los enfermos con restricción leve o moderada la tendencia es al empeoramiento en los tres puntos temporales evaluados. De todas maneras, y a pesar de esta significación, las diferencias no superaron el 10% en ninguno de los casos.

No se detectaron diferencias significativas en la FVC ni en la DLCO al inicio ni a los 6 meses entre los pacientes con o sin HTAP añadida. No se detectaron diferencias en la FVC ni en la DLCO cuando se valoró a los pacientes tratados durante 6 meses de acuerdo al tipo de afectación cutánea de la ES (difusa o limitada). Finalmente, tampoco existieron diferencias según el tiempo de evolución de la EPI antes del inicio del tratamiento, ni cuando se consideró aquellos pacientes con una evolución menor o igual a un año frente a los que tenían una evolución superior al año (tabla 6), ni cuando el punto de corte fueron los dos años de evolución (no se muestran estos datos).

Diecinueve (51%) pacientes presentaron algún efecto adverso durante el tratamiento. Por orden de frecuencia 14 (38%) tuvieron alguna infección y en sólo una paciente fue el motivo de la suspensión del tratamiento. Tres (8%) pacientes presentaron leucopenia, tres (8%) linfopenia y tres (8%) presentaron amenorrea. Sólo una paciente murió durante el tratamiento, concretamente, a los 6 meses de iniciado debido a HTAP.