La prueba de provocación bronquial con histamina o metacolina se estandarizó por vez primera en los años setenta del siglo pasado1,2. Sin embargo, el método propuesto inicialmente resultaba demasiado largo y tedioso, y por ello se introdujeron con posterioridad cambios para acortar su duración. Estas modificaciones permiten comenzar la prueba de provocación bronquial con dosis de agente broncoconstrictor superiores a las recomendadas en el protocolo original, de modo que la primera concentración que ha de administrarse se decide considerando la cifra basal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), la medicación antiasmática que toma el paciente y la presencia o no de clínica respiratoria3,4. Por otro lado, aunque la prueba de provocación bronquial ha demostrado ser bastante segura en la práctica5,6, algunos trabajos han indicado que la aplicación del método abreviado puede acompañarse en ocasiones de broncoconstricción excesiva (BE), con caídas exageradas del FEV17–10. Se ha intentado identificar los determinantes de esta BE, pero ninguna de las variables consideradas hasta la fecha (función pulmonar, historia de atopia o rinitis, edad, síntomas previos de asma, etc.) ha demostrado su relación inequívoca con el fenómeno8,9. Que nosotros sepamos, nunca se ha estudiado la importancia que al respecto tiene la magnitud de la inflamación bronquial en el momento de efectuar la prueba. Creemos que este factor debe tenerse en cuenta, dada su implicación en la patogenia de la hiperrespuesta bronquial11.

El propósito del presente trabajo ha sido doble: a) determinar la frecuencia de BE en asmáticos tras la aplicación del protocolo abreviado de la prueba de provocación bronquial con histamina que propone la European Respiratory Society (ERS)3, y b) cuantificar hasta qué punto la concentración de óxido nítrico en el aire espirado (ONE), un marcador de la inflamación de la vía aérea12, puede predecir la aparición de BE.

Todos los pacientes presentaron una PC20 por debajo de 8mg/ml, lo que permitió establecer el diagnóstico de asma en aquellos que habían acudido al Laboratorio de Función Pulmonar para confirmar la sospecha clínica de enfermedad. En el momento del estudio, de acuerdo con los criterios de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA)15, en 79 pacientes el asma era intermitente, en 81 persistente leve, en 45 persistente moderada y en 5 persistente grave.

Las dosis iniciales de histamina más frecuentemente utilizadas fueron 2; 0,125, y 0,5mg/ml (83; 71, y 33 pacientes, respectivamente). Comenzaron la prueba con 1mg/ml 12 pacientes; con 0,25mg/ml, 7, y con 0,03mg/ml, 4. En el 38,5% de los casos (n = 71) se omitió alguna de las dosis de histamina durante la realización de la prueba de provocación bronquial, siguiendo las indicaciones del protocolo aplicado.

Ningún paciente experimentó BE por el diluyente, pero el 30,5% (n = 64) presentó este fenómeno con la administración del agente broncoconstrictor. En 52 apareció tras la primera concentración de histamina y los 12 restantes presentaron el episodio al suprimir alguna de las dosis. Las caídas del FEV1 observadas fueron mayores del 30% en 30 casos (14,2%) y estuvieron por encima del 40% en 14 (6,6%), de los que en 7 el descenso fue superior al 60%.

La proporción de pacientes que desarrollaron BE fue menor entre los que estaban recibiendo CI (20%) que en los no tratados con dicho fármaco (39%) (p < 0,01). Asimismo, el valor de ONE de los pacientes con BE fue significativamente mayor que el de los que no la presentaron (32,7 ± 23,5 frente a 16,2 ± 21,5ppb, respectivamente; p < 0,0001), los valores de PC20 también fueron diferentes para ambos grupos (0,45 ± 0,66 frente a 3,09 ± 2,19mg/ml, respectivamente; p < 0,0001) (tabla II), y en el conjunto de la muestra se detectó una correlación negativa entre las cifras de ONE y PC20 (r = −0,54; p < 0,0001) (fig. 1). Del resto de parámetros considerados, entre el grupo que presentó BE y el que no la presentó únicamente se encontraron diferencias en los valores de FEV1/FVC, la gravedad del asma y el tratamiento con CI.

Fig. 1.

Correlación entre los valores de PC20 (concentración de histamina capaz de ocasionar un descenso del volumen espiratorio forzado en el primer segundo del 20%) y los valores de óxido nítrico exhalado en la muestra total de pacientes estudiados (r de Pearson: ¿0,54; p < 0,0001).

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En la figura 2 se muestra la curva de eficacia diagnóstica construida para predecir la aparición de BE a partir de los valores de ONE (área bajo la curva = 0,83; IC del 95%, 0,77-0,89). El punto de corte más adecuado se obtuvo con 19,5ppb -sensibilidad: 0,8 (IC del 95%, 0,7-0,9); especificidad: 0,77 (IC del 95%, 0,7-0,84); VPP: 0,58; VPN: 0,88-. Finalmente, en la figura 3 se muestra cómo utilizando dicho punto corte varían las probabilidades posprueba de presentar o no una BE tras un resultado positivo (cifras de ONE ≥ 19,5ppb) o negativo (cifras de ONE < 19,5ppb). En nuestro caso, el mejor resultado se alcanza cuando la PPP está alrededor del 51%, con un intervalo de seguridad entre el 22 y el 79%.

Fig. 2.

Curva de eficacia diagnóstica del óxido nítrico exhalado para predecir la aparición de broncoconstricción excesiva. El punto de corte seleccionado es el que presenta mayor sensibilidad (0,8) y especificidad (0,77). En la figura también se representan numéricamente algunos de los valores intermedios.

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Fig. 3.

Curvas de probabilidad posprueba de presentar bronconstricción excesiva tras un resultado positivo (línea continua con círculos) o de no presentarla tras un resultado negativo (línea intermitente con triángulos) utilizando una cifra de óxido nítrico exhalado de 19,5ppb como valor de corte. El punto donde se cruzan ambas líneas se corresponde con la probabilidad preprueba para ese valor de óxido nítrico exhalado (0,51).

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Los resultados obtenidos en el presente estudio vienen a señalar: a) que la práctica de una prueba de provocación bronquial aplicando el protocolo abreviado de la ERS3 ocasiona entre los asmáticos una proporción de episodios de BE nada despreciable, y b) que la aparición del fenómeno puede descartarse con razonable certeza si, antes de ejecutar la prueba, se determina la concentración de ONE.

La seguridad de los métodos abreviados ya se ha evaluado en la literatura médica y, aunque hay consenso en que éstos tienen un escaso riesgo, todas las publicaciones señalan que hay pacientes a quienes su realización provoca descensos exagerados del FEV17–9,16. En la serie aquí expuesta, el porcentaje de BE se encuentra en torno al 30% y es superior a lo comunicado previamente (< 10%). A nuestro entender, esta discrepancia de cifras se debe a 2 razones:

1. La gran mayoría de los trabajos previos incluían en sus series no sólo a asmáticos, sino también a población general. Nosotros hemos evaluado únicamente a pacientes con asma, en algunos de los cuales ésta era ya conocida y estaba en tratamiento, y en otros en que el diagnóstico se confirmó más tarde.

2. Los criterios aplicados para definir la BE varían de unos trabajos a otros. Por ejemplo, en el estudio de Kremer et al7 se clasifica como tal toda caída del FEV1 igual o superior al 40%, se modifica la concentración inicial de histamina en función de los síntomas existentes y se termina la prueba de provocación bronquial cuando el FEV1 desciende al menos un 18% a fin de evitar que una dosis ulterior produzca un deterioro excesivo de la función pulmonar. De esta forma los autores detectan un 3,1% de BE, porcentaje similar al encontrado por nosotros para descensos iguales o superiores al 40% (6,6%). Por su parte, Troyanov et al8 consideran BE a toda caída del FEV1 mayor del 20% tras el diluyente o del 30% tras la primera dosis de metacolina inhalada. Con estos criterios encontraron un 10% de BE, lo que concuerda bastante con nuestros resultados (un 14% de BE para descensos del FEV1 > 30%). La cohorte es en parte comparable con la que nosotros hemos evaluado, ya que casi la mitad de sus pacientes también estaba en tratamiento con CI. De la lectura cuidadosa de los datos de Troyanov et al8 se desprende, además, que si tuviéramos en cuenta únicamente a los pacientes de esa muestra con PC20 inferior a 32mg/ml el porcentaje de BE, según sus criterios, aumentaría hasta el 21%. Finalmente, Cockcroft et al16, en un trabajo retrospectivo sobre 1.000 pruebas de provocación bronquial en que se utilizan los mismos criterios que en nuestro estudio, detectaron un 3% de BE, cifra que se incrementa hasta el 5,7% cuando centran el análisis en los pacientes con PC20 menor de 8mg/ml. La dosis con la que más frecuentemente empezaban la prueba fue la de 1mg/ml (en nuestro caso, 2mg/ml). Desconocemos si en el subgrupo de sujetos con PC20 inferior a 8mg/ml, más comparable a la serie que hemos estudiado, la dosis de inicio era la misma que para el resto de individuos o inferior. En este último caso, podríamos explicar por qué su porcentaje de BE es inferior al encontrado en el presente estudio.

A la vista de estas consideraciones, creemos que la aparición de BE al aplicar un método abreviado en la prueba de provocación bronquial es una circunstancia que ocurre con una frecuencia mayor de lo que inicialmente se suponía, y que nuestros resultados se acercan más a la realidad de lo que sucede en el laboratorio de exploración funcional. Por tanto, sería conveniente disponer de alguna herramienta que identifique a los individuos con asma o sospecha de asma en los que puede utilizarse el protocolo corto y a aquellos en quienes se corre el riesgo de causar una BE. Nuestros datos indican que la determinación del ONE podría ser útil en ese sentido. Se trata de una prueba no invasiva, sencilla, reproducible y bien estandarizada, que refleja la magnitud de la inflamación eosinofílica presente en el árbol respiratorio y que se relaciona con otros marcadores de la misma y el grado de hiperrespuesta bronquial12,13,17,18. En los pacientes con asma se ha propuesto su empleo para diagnosticar la enfermedad, comprobar la eficacia y necesidad de tratamiento antiinflamatorio o predecir la aparición de exacerbaciones19. Los resultados de este estudio ampliarían su campo de aplicación. De acuerdo con los datos obtenidos, cifras de ONE inferiores a 19,5ppb implican que el paciente presenta un riesgo bajo de desarrollar BE cuando realiza una prueba de provocación bronquial de protocolo abreviado.

Para obtener este valor hemos utilizado la curva de eficacia diagnóstica, que ha permitido establecer como mejor punto de corte el que presenta una alta sensibilidad (0,8) y especificidad (0,7). De haber escogido cifras de ONE más elevadas, hubiera aumentado la sensibilidad, pero a costa de perder especificidad, de modo que se dejaría de identificar a pacientes a los que podría aplicarse sin riesgo el método abreviado. Asimismo se han calculado la probabilidad posprueba de desarrollar BE tras un resultado positivo (ONE > 19,5ppb) y la probabilidad posprueba tras un resultado negativo (ONE < 19,5ppb). En el presente trabajo, el mejor resultado se obtiene cuando la PPP es del 51,2%. Dicho con otras palabras: la situación en que resulta más útil medir el ONE antes de realizar una prueba de provocación bronquial con el protocolo abreviado es aquella en la que el clínico prevé que el paciente tiene aproximadamente el 50% de probabilidades de desarrollar BE y el 50% de no desarrollarla.

Los resultados, en definitiva, vienen a confirmar la hipótesis inicial del trabajo, según la cual el empleo de un marcador de inflamación podría ser útil para predecir episodios de BE, ya que la inflamación eosinofílica de la vía aérea está implicada en la patogenia de la hiperrespuesta bronquial. En la muestra estudiada se observó una correlación negativa y significativa entre los valores de ONE y la PC20, y además comprobamos que la frecuencia de BE era inferior entre los pacientes que estaban en tratamiento con corticoides. Cabría plantearse si tal asociación es motivo suficiente para llegar a sustituir la prueba de provocación bronquial por la simple medición de ONE. Nosotros pensamos que no, al menos por 2 razones: a) la hiperrespuesta bronquial es algo más que inflamación20, y b) en el asma no toda inflamación tiene una base eosinofílica21. Lo que planteamos es que la realización de una prueba de provocación bronquial mediante protocolo abreviado puede verse beneficiada en términos de seguridad si antes se mide el ONE del paciente. Nosotros no tuvimos en cuenta cuántos pacientes presentaban o no asma eosinofílica, y sería interesante volver a realizar el estudio tomando en consideración esta variable particular. En cuanto al supuesto papel protector de los CI, conviene recordar que, según protocolo, en los pacientes en tratamiento con dichos fármacos la dosis inicial es menor que en los que no reciben CI. A nuestro entender, es lógico pensar que con una concentración de histamina inferior la probabilidad de presentar una caída exagerada del FEV1 es también mucho menor.

En conclusión, en pacientes con asma la prueba de provocación bronquial mediante el procedimiento abreviado propuesto por la ERS3 provoca episodios de BE en un tercio de los casos. La medida del ONE antes de efectuar dicha prueba permite identificar con razonable eficacia a los que potencialmente pueden presentar BE. Un valor de ONE inferior a 19,5ppb indicaría que puede realizarse la prueba con seguridad; con valores superiores se debería comenzar la prueba de provocación bronquial utilizando dosis bajas de agente broncoconstrictor para evitar la aparición de BE.