Una de las funciones esenciales para la vida de los animales superiores es la contráctil, ya que permite su desplazamiento, así como los procesos de ventilación y perfusión, necesarios para el metabolismo tisular. La función contráctil es tan esencial que las proteínas implicadas directamente en ella (la actina y la miosina) son muy antiguas filogenéticamente y, con pequeñas variaciones, se hallan presentes en muchos de los seres vivos. En los humanos existen diferentes elementos contráctiles, que, atendiendo a su función y estructura específicas, podríamos agrupar en músculos lisos, músculos estriados y músculo cardíaco. Esta revisión se centra en el músculo estriado, denominado así por las marcas o estrías que presenta de forma característica. Estas marcas corresponden a su unidad contráctil, la sarcómera, formada precisamente por filamentos de actina y miosina. El desplazamiento de las cabezas de la molécula de miosina (filamentos gruesos) sobre las moléculas de actina (filamentos delgados) provoca el acortamiento de las sarcómeras y la contracción muscular. En algunos casos dicha contracción acercará los elementos óseos en que el músculo se fija por sus extremos, lo que permitirá el desplazamiento del individuo o la manipulación de objetos. Estos músculos suelen denominarse también "esqueléticos periféricos". En otras ocasiones, la contracción mantendrá las diferentes estructuras en su lugar, a pesar de los desplazamientos corporales o la presencia de fuerzas como la gravedad (músculos esqueléticos posicionales). Finalmente, habrá contracciones cuyo resultado sea modificar las presiones intratorácica y abdominal para permitir cambios de volumen en estos compartimientos corporales y la entrada y salida de aire de los pulmones. Son los músculos respiratorios.

Cuando en el curso del envejecimiento o alguna entidad nosológica los músculos pierden su capacidad contráctil, los seres humanos nos tornamos frágiles y de pendientes, y podemos incluso llegar a morir. Entre los procesos que se asocian a una contracción muscular funcionalmente deficiente (disfunción) se halla la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Ésta se caracteriza por una obstrucción no reversible al flujo aéreo, resultado de cambios estructurales en el parénquima pulmonar y la vía aérea como consecuencia principalmente del hábito tabáquico1. Sin embargo, en los últimos años se viene concediendo una progresiva importancia a los aspectos inflamatorios de la enfermedad, así como a sus manifestaciones sistémicas1,2. Respecto de estas últimas, se cree que tanto la noxa inicial como los elementos que permiten la perpetuación del proceso provocarían la afectación de diversos órganos. Entre las manifestaciones sistémicas más estudiadas de la EPOC se encuentra la disfunción muscular3-5, que se evidencia sobre todo en la limitación al ejercicio y condiciona la calidad de vida e incluso la supervivencia de los pacientes6. La disfunción muscular afecta tanto a los músculos respiratorios como a los periféricos, y en los últimos años se ha avanzado notablemente en el conocimiento de sus causas. La presente revisión se propone actualizar el conocimiento sobre los mecanismos de disfunción muscular en pacientes con EPOC. Pero antes se analizarán de forma breve las acciones de los diferentes grupos musculares, así como las propiedades funcionales de todo músculo.

Como se ha mencionado, esta expresión engloba los músculos estriados situados en las 2 cinturas y en las extremidades. Los situados en la cintura escapular y en las extremidades superiores son esenciales para la manipulación de objetos y para muchas de las tareas de autocuidado del individuo7,8. A su vez, los músculos localizados en la cintura pélvica y las piernas son los responsables de la deambulación y, por tanto, son esenciales en nuestra vida de relación. La inmensa mayoría de los trabajos sobre la disfunción muscular periférica y sus eventuales mecanismos causales se han realizado sobre el cuádriceps, situado en la parte anterior del muslo. Más específicamente, los estudios sobre estructura y biología musculares se han basado en los hallazgos en la porción externa de este músculo, denominada "vastus lateralis". Esto tiene indudables ventajas a la hora de comparar resultados, pero también presenta inconvenientes. En efecto, se sabe que algunas de las características del fenotipo del cuádriceps varían considerablemente según el lugar de obtención de la muestra9, y las conclusiones se han generalizado a menudo a los músculos de otros territorios, lo cual se ha demostrado incorrecto4,5,10.

Su misión es proporcionar al pulmón la ventilación necesaria para un adecuado intercambio de gases. Unos músculos se hallan especializados en la inspiración, otros en la espiración, y unos pocos en ambas funciones consecutivamente. Los músculos inspiratorios son fundamentalmente el diafragma (el más importante, sobre todo en personas sanas y en situación de reposo), los paraesternales y los intercostales externos11-13. Sin embargo, cuando las cargas del sistema ventilatorio se incrementan, otros músculos participan de forma progresiva en el proceso inspiratorio (escalenos, esternocleidomastoideo, dorsal ancho, serratos y pectorales)14-16. Todos ellos contribuyen a expandir el tórax, lo que, unido a la retracción elástica del propio pulmón, provoca un incremento de la presión intrapleural. Este incremento se transmite algo atenuado al alvéolo, y es la diferencia entre la presión alveolar y la atmosférica lo que provoca el flujo de aire hacia los pulmones. El músculo respiratorio cuya contribución funcional, estructura y biología han sido más estudiadas es el diafragma. Sólo más recientemente se han publicado estudios en referencia a los paraesternales, intercostales externos y dorsal ancho, entre otros. Respecto de la espiración, es una fase ventilatoria que en circunstancias normales resulta esencialmente pasiva. Basta la relajación de los músculos inspiratorios para que la presión pleural pierda parte de su negatividad y la alveolar pase a ser ligeramente positiva respecto de la atmosférica, por lo que el aire saldrá de los pulmones17. Sólo si es necesario incrementar su velocidad de salida o hay un obstáculo para ésta, actuarán otros grupos musculares denominados espiratorios. Fundamentalmente son los músculos abdominales (recto, y sobre todo transverso y oblicuos del abdomen) e intercostales internos, exceptuando los paraesternales13,18,19. Algunos músculos, como el diafragma y los intercostales externos, parecen poseer actividad a lo largo de todo el ciclo, por lo que algunos autores los consideran inspiratorios y espiratorios, aunque predomine la primera actividad.

Todo músculo estriado tiene 2 propiedades funcionales fundamentales: la fuerza y la resistencia. Se entiende por fuerza (force, strength) la expresión mecánica de la máxima capacidad contráctil. Resistencia (endurance, resistance) es, en cambio, la capacidad de mantener un esfuerzo submáximo en el tiempo. Fuerza y resistencia dependen de diferentes elementos estructurales y biológicos. Así, mientras que la fuerza es función sobre todo de la masa muscular, la resistencia depende de la capacidad aeróbica del músculo (al ser más eficiente y sostenible el metabolismo aeróbico que el anaeróbico); es decir, de su porcentaje de fibras de tipo I, densidad capilar, densidad mitocondrial y actividad enzimática en las vías metabólicas como el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Se denomina potencia (power) a la cantidad de trabajo muscular realizado o de fuerza desarrollada en una unidad de tiempo. Por otra parte, se conoce como fatiga (muscle fatigue) el proceso por el cual un músculo es incapaz temporalmente de ejercer su función. Como esta incapacidad puede ser parcial o total, muchos fisiólogos lo consideran un proceso continuo más que una frontera definida. En general, la causa de la fatiga es el desequilibrio mantenido entre demandas y capacidad muscular. En cualquier caso, el reposo restituye al músculo su capacidad funcional. En esto se diferencia la fatiga de la debilidad, o incapacidad permanente de desarrollar la función contráctil. La debilidad suele deberse a circunstancias más constitutivas del músculo y el reposo no revierte el problema, debiendo plantearse la posibilidad de otras intervenciones terapéuticas. Desde luego ambos conceptos, fatiga y debilidad, no son absolutamente independientes, de modo que un músculo débil será más fácilmente fatigable.

Cuando los músculos de las extremidades fracasan en sus misiones específicas, los individuos son incapaces de mantener su vida profesional y cuidados personales, y ven reducida su movilidad, lo que los vuelve extremadamente dependientes del entorno y deteriora su calidad de vida. Si fracasan los músculos inspiratorios, se produce hipoventilación y dificultad para mantener esfuerzos, con desarreglos en la homeostasis de gases y el equilibrio ácido-base. Si fallan los músculos espiratorios, aparecerán dificultades en la realización de esfuerzos, así como en la tos y eliminación de secreciones en las vías respiratorias.

Un aspecto interesante que se superpone a la disfunción, pero también a la adaptación muscular, es la remodelación estructural. Diversos estímulos pueden provocar una lesión muscular, cuya ulterior reparación puede ser completa (restitutio ad íntegrum) o bien generar un tejido con nuevas características (remodelación) (fig. 3). En ocasiones no es necesario que haya lesión evidenciable para que se produzca la remodelación, y basta con activar determinados genes para variar las características del tejido. En el caso de los músculos respiratorios, parece que todo el proceso se activaría ante el aumento crónico de las cargas ventilatorias79 y que al menos en el diafragma estaría asociado a la aparición de lesiones sarcolémicas y sarcoméricas80,81, cuya reparación vendría seguida de un nuevo fenotipo, caracterizado por un incremento de la proporción de fibras resistentes a la fatiga, las mitocondrias y los vasos sanguíneos82-84. Estos hallazgos coexistirían con signos ocasionales de miopatía85. La situación es algo diferente en otros músculos respiratorios como los intercostales externos y los paraesternales10,86-89, donde parece que el grado de lesión es mucho menor y que, sin embargo, también muestran cambios fenotípicos en los pacientes con EPOC. Los primeros de estos músculos muestran un aumento de sus fibras anaeróbicas86, mientras que los segundos parecen converger hacia un fenotipo aerobio, más parecido al del diafragma de los pacientes89. Probablemente esta diversidad responda tanto a los estímulos como a las acciones particulares de cada músculo, dotando al sistema de la combinación de propiedades funcionales más adecuada a la labor que debe realizar. En contraste con la relativa abundancia de datos respecto de los músculos inspiratorios, existe poca información sobre los cambios fenotípicos experimentados por los espiratorios. Parecería que en los pacientes con EPOC hay ligeras modificaciones en las proporciones de los diversos tipos de fibras, aunque mantienen sus propiedades metabólicas5,10.

Fig. 3.

Representación simplificada del proceso de remodelación muscular.

(0.07MB).

Son numerosos los trabajos que han explorado los cambios estructurales que experimentan los músculos de las extremidades de pacientes con EPOC, sobre todo los de las piernas en general y el cuádriceps en particular. Estos estudios han demostrado que se produce una disminución del tamaño de las fibras, con reducción de los elementos que favorecen el metabolismo aeróbico. Es decir, se reducen la proporción de fibras de tipo I, la densidad capilar, la cantidad de mioglobina y la actividad de las enzimas pertenecientes a las vías oxidativas90-94. Sin embargo, parece preservarse la actividad enzimática en la vía glucolítica92. Aunque más escasos, los estudios realizados en músculos de las extremidades superiores parecen apuntar a un fenotipo mixto. Éste probablemente está influido por los mismos factores que los músculos de los miembros inferiores, aunque con una menor reducción de su actividad o incluso un aumento de algunos aspectos, como los ligados al apoyo del trabajo ventilatorio. Por ejemplo, en el músculo deltoides la actividad enzimática oxidativa95 y el porcentaje y tamaño fibrilares están preservados, pero con amplia variabilidad de este último, ya que junto a las fibras de tamaño normal hay subpoblaciones de fibras atróficas e hipertróficas96. El bíceps braquial, a su vez, muestra unas proporciones fibrilares conservadas en la EPOC, aunque el tamaño celular es algo menor que en personas sanas97.

En resumen, los cambios fenotípicos que experimentan los diferentes músculos del organismo en los pacientes con EPOC son particulares para cada músculo o grupo muscular, y probablemente son el resultado de la conjunción de diversos factores que interaccionan de forma particular en cada caso4,10.

Aunque la presente revisión se centra en las nuevas perspectivas desde las que se contempla el desarrollo de la disfunción muscular asociada a la EPOC, qué duda cabe que el objetivo final es el tratamiento de estos pacientes. A este respecto, los recientes avances conceptuales abren potenciales caminos en el abordaje terapéutico del problema. Es el caso del uso racional de la ventilación mecánica en situación estable y el empleo de determinados fármacos con propiedades anabólicas, antiinflamatorias y antioxidantes. En concreto, los suplementos nutricionales y sustancias anabolizantes parecen tener un efecto beneficioso sobre la masa muscular, calidad de vida y supervivencia de los pacientes65,98.

Sin embargo, en la actualidad sólo el uso del soporte nutricional en pacientes con pérdida de peso o masa magra está bien establecido, siendo más debatido el empleo de fármacos con propiedades miotróficas. Un aspecto novedoso es el uso, en un futuro próximo, de factores de crecimiento similares a los que produce el músculo sano durante el entrenamiento99. Con respecto a los fármacos con propiedades antiinflamatorias, como los antimetabolitos y anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral, deberíamos ser extremadamente cautos. Las diferentes citocinas pueden tener ciertamente un papel nocivo en diversos tejidos, pero en el músculo también pueden ejercer acciones beneficiosas, como favorecer la reparación y remodelación en los músculos dañados100,101. Su inhibición, pues, podría tener como resultado una combinación de efectos favorables y desfavorables en los músculos. Con respecto a otras sustancias como los esteroides, ya se han visto antes los inconvenientes de su uso sistémico en el músculo. Por vía inhalada y a dosis estándar, no parecen tener efectos relevantes sobre el tejido muscular. Sin embargo, es posible que su uso disminuya la señal inflamatoria sistémica procedente del pulmón. El empleo de antiinflamatorios no esteroideos clásicos para la modulación de la disfunción muscular es un terreno aún inexplorado, aunque se investiga activamente con nuevos fármacos102. Por último, existe mucha más evidencia reciente sobre los potenciales efectos beneficiosos de las sustancias con potencial antioxidante (p. ej., la N-acetilcisteína, vitamina E, alfatocoferol) en el músculo62,103.

No debe olvidarse tampoco el uso de instrumentos tradicionales, pero desde una óptica renovada. Es el caso de los fármacos que, por su acción directa sobre la obstrucción bronquial y la hiperinsuflación (betaagonistas, anticolinérgicos, esteroides inhalados), disminuyen la carga sobre los músculos ventilatorios y devuelven actividad a los músculos periféricos. También determinados procedimientos quirúrgicos, como la bullectomía o la cirugía de reducción de volumen pulmonar, aunque reservados a casos muy concretos, pueden tener efectos beneficiosos sobre la actividad muscular104. Es el caso también de la rehabilitación y, sobre todo, el entrenamiento tanto muscular como general, cuyos efectos sobre la estructura y capacidad musculares, tolerancia al ejercicio, calidad de vida y supervivencia son muy evidentes37,39,105-109, hasta el punto de formar ya parte de las guías terapéuticas actuales de la enfermedad y abarcar todo su espectro de gravedad1,110. Por otra parte, cabe recordar que el entrenamiento muscular mejora la masa magra, al aumentar la síntesis de proteínas, disminuir su degradación y reducir la inflamación111,112. Finalmente, la ventilación mecánica no invasiva, cuyo empleo está ya muy consolidado en las exacerbaciones de la EPOC113, podría ser también útil en determinados pacientes estables. Sin embargo, para ello debería poderse identificar a los mejores candidatos, que sin duda serían aquéllos con hipercapnia o riesgo de desarrollarla, debido a su mala función muscular respiratoria4,114. En estos pacientes el soporte ventilatorio proporcionaría a los músculos el reposo que necesitan para optimizar su función una vez retirada la ventilación mecánica no invasiva.

En resumen, la disfunción muscular es una manifestación frecuente de la EPOC, que afecta tanto a músculos periféricos como respiratorios y tiene importantes consecuencias en los pacientes. Afecta de forma heterogénea a los diferentes músculos del organismo y parece ser el resultado de la compleja interacción de diversos factores (grado de actividad, inflamación, estrés oxidativo, alteraciones nutricionales, intercambio de gases, fármacos) en cada territorio muscular, condicionando su fenotipo y función. Aunque el manejo clínico actual incluye instrumentos tradicionales, como los broncodilatadores, el entrenamiento y el soporte nutricional, los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos que llevan a la disfunción permiten pensar en el uso de tratamientos más específicos en un futuro próximo.