En la década de los noventa, la mayor parte de los estudios con corticoides inhalados (CI) presentaron resultados negativos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Varios ensayos clínicos confirmaron que los CI no modificaban la caída de la función pulmonar y solo tenían un leve impacto sobre los síntomas1–3. Estos hallazgos sustentaron el concepto de que la EPOC es una enfermedad resistente a los corticoides, con una visión negativa a la hora de recomendarlos en el tratamiento. Sin embargo, en el año 2000, aunque su uso no estaba incluido en las principales guías clínicas, en España el 54% de los pacientes con EPOC leve y el 63,4% de los pacientes graves atendidos por neumología estaban recibiendo CI para su enfermedad4.

La publicación del estudio ISOLDE en 2000 produjo varios cambios relevantes5: a) por primera vez se planteaba que podíamos mejorar a los pacientes con EPOC con fármacos antiinflamatorios, aunque estos no presenten características asmáticas; b) se empezaron a valorar aspectos importantes en el tratamiento, que iban más allá de una mejoría en el FEV1 (exacerbaciones, calidad de vida, etc.); c) los CI podían incidir favorablemente en el curso clínico del paciente aunque no se modificara la pérdida acelerada de función pulmonar. En aquel momento se consideraba que la inflamación de la EPOC era relativamente resistente a los CI, por lo que se planteó el uso de dosis elevadas. Las dosis utilizadas en el estudio ISOLDE (500mcg de fluticasona cada 12h) han permanecido durante la pasada década, en Europa, como el estándar en pacientes con EPOC.

A pesar de las recomendaciones restrictivas de las principales guías clínicas publicadas en 20016,7, en 2005 el 71% de los pacientes estaban recibiendo CI8, en su gran mayoría con dosis elevadas de 500mcg de fluticasona cada 12h. En 2008, el porcentaje de pacientes tratados con CI en España superaba ampliamente el 80%9. Gran parte de este gran uso de altas dosis de CI se basa en estudios con resultados positivos sobre exacerbaciones y calidad de vida, pero también en las expectativas que se generaron en la década pasada sobre una modificación del riesgo cardiovascular y una posible reducción de la mortalidad, expectativas basadas en estudios observacionales, con importantes limitaciones metodológicas, que no se han visto confirmadas posteriormente en estudios controlados10,11. Estas expectativas se vieron amplificadas por una atractiva hipótesis que asociaba inflamación pulmonar y sistémica, hipótesis que tampoco se ha visto confirmada12,13.

El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia científica en la que se basa el uso actual de altas dosis de CI en la EPOC y establecer si este tratamiento debe ser revalorado en nuestra estrategia terapéutica. Se considerarán dosis elevadas 500mcg de fluticasona cada 12h, dosis moderadas 250mcg de fluticasona o 320mcg de budesonida cada 12h, y dosis bajas por debajo de estos valores. Esta clasificación es válida para otros CI cuando se ajustan a dosis equipotentes.

No siempre la dosis recogida en la ficha técnica de un producto es la más adecuada para el paciente. Las recomendaciones de las fichas técnicas se basan en estudios realizados específicamente para el registro de un fármaco, que posteriormente las agencias reguladoras toman como referencia para establecer la indicación en su área de referencia; sin embargo, la historia de un fármaco no acaba en el registro. Lo habitual es que paralelamente o después de este registro se siga aportando información que puede hacer recomendable replantear una determinada indicación. Diversos aspectos administrativos y la falta de coordinación que ha existido en los años previos entre las dos principales agencias reguladoras (EMEA y FDA) han dificultado la incorporación de esta nueva información en las recomendaciones de la ficha técnica. Esta forma de trabajo, poco coordinada de las agencias reguladoras, a veces genera situaciones que no siempre son fáciles de entender por el clínico14.

En Estados Unidos, la dosis aprobada de salmeterol-fluticasona para el tratamiento de la EPOC es de 50/250mcg cada 12h, basada inicialmente en 2 estudios de 6 meses de duración (SFCA 3006 y SFCA 3007), que fueron realizados fundamentalmente en pacientes con bronquitis crónica15. De los pacientes incluidos, el 54% tenían prueba broncodilatadora positiva (>12% y 200ml). En estos estudios, la dosis de 50/500mcg no proporcionó ventajas adicionales, de modo que la FDA no la recomendó para su uso en pacientes con EPOC. Estudios posteriores con 250 y 500mcg de fluticasona (SCO 30003, SFCB 3024, SCO 40043 y SCO 100250)10,15–17 permitieron extender la indicación a pacientes con bronquitis crónica y enfisema, ya que en estos estudios se incluían ambos grupos. De nuevo, los resultados fueron concluyentes, de modo que la dosis de 50/500mcg no proporcionó ningún beneficio adicional sobre 50/250mcg, ni en la función pulmonar ni en las exacerbaciones. La situación actual es que en Estados Unidos no está autorizado el uso de 500mcg de fluticasona para el tratamiento de la EPOC, basado en estudios comparativos con 250mcg.

En 2009, la FDA también aprobó budesonida-formoterol 160/4,5mcg cada 12h para el tratamiento de la obstrucción, tanto en pacientes con predominio de bronquitis crónica como de enfisema. Esta aprobación se basó en los resultados de dos estudios pivotales con 6 meses18 y 12 meses19 de seguimiento. En ambos, se evalúo la eficacia de budesonida-formoterol en el tratamiento de mantenimiento de la obstrucción al flujo aéreo, incluyendo un total de 3.668 pacientes con EPOC. El FEV1 prebroncodilatador medio al inicio del estudio fue del 34% del teórico. Los pacientes que recibieron budesonida-formoterol 320/9mcg, dos veces al día, tuvieron mejores resultados que los otros grupos de tratamiento en las 2 variables principales (FEV1 predosis y posdosis), por lo que es la dosis aprobada por la FDA. Sin embargo, una visión global sobre función pulmonar, exacerbaciones y calidad de vida no mostró ventajas relevantes sobre 160/9mcg.

En Europa, la dosis autorizada y recomendada de fluticasona para el tratamiento de la EPOC es de 500mcg cada 12h, dado que los estudios de registro se realizaron con esta dosis, aunque sin que se hayan valorado en estudios comparativos las ventajas e inconvenientes frente a dosis más moderadas, como 250mcg. También en Europa, la EMEA ha autorizado, para el tratamiento de la EPOC, formoterol asociado a 320mcg de budesonida. Esta dosis, en el rango moderado, equivale a aproximadamente la mitad de 500mcg de fluticasona. Frente al posicionamiento de la FDA, que solo acepta como adecuadas las dosis moderadas, tanto para fluticasona como para budesonida, la EMEA asume como buenas, con una evidente incongruencia clínica, dosis moderadas para budesonida y dosis elevadas para fluticasona, ignorando los estudios con 250mcg de fluticasona evaluados por la FDA. Frente a una política de transparencia de la FDA, la EMEA apenas aporta información sobre los criterios en los que basa sus decisiones, por lo que no siempre es posible evaluarlas correctamente, sobre todo en una primera fase en la que no todos los datos están publicados. Afortunadamente, este no es el caso para los CI, por lo que el clínico tiene información suficiente para decidir si es correcta la decisión de esta agencia de mantener dosis elevadas de fluticasona como tratamiento estándar en el paciente con EPOC15,20.

El mensaje más extendido es que los CI, asociados a agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA), tienen efectos beneficiosos sobre los síntomas respiratorios, la calidad de vida y las exacerbaciones, especialmente en pacientes con EPOC moderada y grave. Su posicionamiento actual en pacientes con un determinado valor de FEV1 asume que todos los pacientes con EPOC son similares si se ajustan por los valores del FEV1. Afortunadamente este es un concepto ya superado. Incluso en el estudio ISOLDE, cuando los pacientes se seleccionaron por el valor del FEV1, un porcentaje no despreciable con valores por encima del 50% también tenían historia de exacerbaciones frecuentes, hallazgo recientemente confirmado en el estudio ECLIPSE21. Actualmente, una historia de exacerbaciones frecuentes es el principal criterio para establecer la indicación de CI en la EPOC; ¿estos pacientes no son merecedores de un tratamiento que mejore sus síntomas o que reduzca sus exacerbaciones solo porque su FEV1 esté por encima del 50%? Resulta evidente que el FEV1 nos ayuda a tener una visión general de una población, pero no es un criterio válido para establecer este tratamiento en la práctica clínica en un determinado paciente.

La EPOC es un trastorno heterogéneo con diferentes perfiles clínicos, que frecuentemente se asocian a diferentes sustratos patogénicos22,23. Desde un punto de vista teórico, los pacientes que más se pueden beneficiar del tratamiento con CI son los que presentan alguna característica común con el asma24,25, es decir, que presentan una reversibilidad relevante (no solo una única prueba broncodilatadora con un incremento en el FEV1 del 12% o de 200ml), eosinofilia en esputo o concentraciones elevadas de óxido nítrico en aire exhalado26. Los estudios con roflumilast nos han enseñado que cuando existe un efecto favorable de un fármaco en una determinada población, si agregamos pacientes en los que el fármaco no es eficaz, también es posible observar un efecto beneficioso global. El resultado será algo más pobre, pero en muchos casos es posible alcanzar la significación estadística aumentando el tamaño de la muestra. El resultado, aunque menos llamativo, permite ampliar la indicación a mayores poblaciones, con un beneficio comercial muy relevante. Dado que el efecto queda diluido al mezclar diferentes pacientes, se habla de resistencia y la respuesta suele ser aumentar la dosis. Si analizamos la suma de los estudios 111 y 112 con roflumilast es posible ver de una forma clara este efecto27,28.

Estos estudios también nos demuestran que la solución no pasa por aumentar la dosis sino por identificar la población que más se puede beneficiar del tratamiento, aunque esto, desde el punto de vista comercial, suponga una pérdida parcial de mercado y no asistamos como en años previos a los denominados «blockbuster». En estos casos, la eficacia no se mejora aumentando la dosis sino identificando al paciente que más se va a beneficiar del tratamiento. El resultado es que recibirán CI aquellos pacientes que realmente se benefician del tratamiento y no será necesario dar dosis inapropiadas para vencer una teórica resistencia, que puede ser solo el efecto estadístico de mezclar poblaciones, en algunas de las cuales el balance riesgo/beneficio puede no ser favorable29.

Estudios recientes indican que la aproximación realizada con roflumilast también puede ser válida para los CI, por lo que aunque en esta revisión se valora el uso de dosis elevadas de CI (500mcg de fluticasona dos veces al día) frente a dosis moderadas (250mcg de fluticasona o 320mcg de budesonida dos veces al día), posiblemente una mejor evaluación de los pacientes pueda apoyar el uso de dosis aun inferiores en poblaciones concretas, sin pérdida de eficacia19,30. Por otro lado, los datos actualmente disponibles indican que si hablamos de resistencia en términos básicos, esta resistencia ocurre en cualquier estadio de la enfermedad31, por lo que la selección por valores del FEV1 no parece justificada.

La identificación de la dosis más adecuada en el paciente susceptible de mejorar con CI debería ser una línea de investigación prioritaria en la EPOC, ya que el perfil de seguridad está relacionado en gran medida con la dosis empleada. ¿De qué datos disponemos actualmente para optimizar este tratamiento en nuestros pacientes?

Sin et al.32 analizaron el impacto de varias dosis de CI en la mortalidad por EPOC con los datos obtenidos al alta tras una hospitalización. Estos autores observaron que los pacientes con dosis moderadas o altas presentaron una reducción del 25% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa, y este riesgo era menor que cuando se prescribieron dosis más bajas. Aparentemente este estudio apoya el uso de dosis altas; sin embargo, presenta importantes limitaciones, ya que no se diferenciaba entre dosis moderadas y altas y se usaron bases de datos sin confirmación espirométrica del diagnóstico. Además, el efecto favorable sobre mortalidad descrito en estudios observacionales como el de Sin no se han confirmado en estudios controlados. De hecho, en el estudio TORCH, dosis de 500mcg de fluticasona cada 12h se asociaron a un incremento (no significativo) del 6% en la mortalidad. Los datos de este estudio desaconsejan el uso de CI en monoterapia. Afortunadamente también existe suficiente información de la eficacia de los CI asociados a un broncodilatador. De forma consistente, dosis de 500mcg de fluticasona cada 12h no han aportado ninguna ventaja en términos de eficacia (función pulmonar, calidad de vida y exacerbaciones) frente a dosis más reducidas, tanto en monoterapia frente a placebo (tabla 1) como frente a un LABA (tabla 2).

Otro argumento que ha posicionado los CI en el paciente con EPOC es su posible beneficio adicional sobre comorbilidades cardiovasculares33,34. En una reciente revisión sistemática realizada por Loke et al.11 sobre 23 ensayos clínicos de alta calidad, concluyen que los CI no inciden favorablemente en la reducción de infarto de miocardio (RR=0,95; p=0,68) ni en la muerte por causa cardiovascular (RR=1,02; p=0,89). Como ha sucedido con la mortalidad global por cualquier causa, estos estudios, con mayor rigor científico, no han confirmado los resultados favorables obtenidos de estudios observacionales o de análisis post hoc, que tanto ayudaron a posicionar el uso de los CI en la práctica clínica. En el momento actual, no solo disponemos de datos con mayor nivel de evidencia sobre la ausencia de un efecto favorable sobre el riesgo cardiovascular o sobre la inflamación sistémica, sino que el propio concepto de inflamación sistémica en la EPOC debe revalorarse, dado que solo un pequeño porcentaje de pacientes presentan marcadores inflamatorios elevados de forma mantenida y algunos de los marcadores que más se han asociado a la enfermedad cardiovascular (proteínaC reactiva) pueden estar relacionados, no con la inflamación pulmonar, sino con factores colaterales que se observan en algunos pacientes con EPOC (obesidad, nivel de actividad física, etc.), que difícilmente van a mejorar con altas dosis de CI35,36.

Los CI pueden producir diversos efectos locales. Un reciente metaanálisis ha confirmado que todos los efectos secundarios locales aumentan con las dosis más elevadas37. Además, es sobradamente conocido que altas dosis de CI tienen efectos sistémicos debido a su absorción pulmonar38. Una de las principales estrategias para evitar estos efectos adversos a largo plazo es utilizar la menor dosis que consiga el mejor control posible del paciente. ¿Estamos actuando así en la EPOC?

En España, la edad media de los pacientes con EPOC vistos en consultas externas o en hospitalización oscila alrededor de los 70 años8,9,39. Los pacientes de edad avanzada son especialmente susceptibles a los efectos adversos de los CI, aunque para que puedan detectarse en la clínica algunos puedan requerir periodos prolongados de exposición al fármaco, más allá del tiempo de seguimiento de la mayoría de los ensayos clínicos. Las dosis de 1.000mcg de fluticasona al día se han asociado con efectos sistémicos significativos como neumonía, glaucoma, cataratas, diabetes, supresión adrenal y pérdida de densidad ósea40.

Algunos autores postulan que el hecho de que en la mayor parte de los países europeos más del 70% de los pacientes con EPOC estén siendo tratados con dosis elevadas de CI es el resultado de ciertas campañas de marketing, a pesar de que existe una evidencia cada vez más consistente de que las dosis elevadas recomendadas actualmente en Europa no son las más adecuadas22. Agencias oficiales como la EMEA promueven el uso de dosis elevadas, a pesar de que esta misma agencia posiciona al mismo nivel dosis moderadas de budesonida. Esta situación incongruente y la falta de coordinación con otras agencias como la FDA no ayudan a reducir el nivel de confusión. Al margen de este posicionamiento, la evidencia disponible no permite demostrar ningún beneficio adicional con el uso de dosis elevadas y sí es posible demostrar una mayor incidencia de efectos secundarios, no fácilmente evaluables por el clínico. Estos efectos adversos pueden ser especialmente graves cuando se usan de forma muy prolongada en pacientes con edad avanzada y enfermedades asociadas, rasgos característicos de los pacientes con EPOC.

El Dr. J.L. Izquierdo declara haber recibido honorarios de Almirall, AstraZéneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Faes, Ferrer, GSK, Novartis, Nycomed y Pfizer por conferencias y asesoría.