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Vol. 57. Issue 7.
Pages 479-489 (July 2021)
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Vol. 57. Issue 7.
Pages 479-489 (July 2021)
Original Article
DOI: 10.1016/j.arbr.2021.03.015
Pilot Trial of Extended Hypothermic Lung Preservation to Analyze Ischemia-reperfusion Injury in Pigs
Ensayo piloto de conservación pulmonar hipotérmica prolongada para analizar la lesión de isquemia-reperfusión en cerdos
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Amaia Ojangurena,b,
Corresponding author
amaiaojanguren@gmail.com

Corresponding author.
, Maite Santamaríac, Lucía Milla-Colladoa, Carlos Frailea, Sonia Gatius-Calderód, Sara Puye, Alba Boldóe, Susana Gómez-Ollesf,g, Meritxell Boada-Pérezf,g, Cristina Esquinasg, Berta Sáez-Giménezf, Iñigo Ojangurenf,g, Miriam Barrechegurenf,g, Jorge Juan Olsina-Kisslerc
a Thoracic Surgery Department, Arnau de Vilanova University Hospital, Lleida, Spain
b Thoracic Surgery Department, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland
c General Surgery Department, Arnau de Vilanova University Hospital, Lleida, Spain
d Pathology Department, Arnau de Vilanova University Hospital, Lleida, Spain
e Centre de Reserca Experimental Biomèdica Aplicada (CREBA), IRBLleida, Lleida, Spain
f Pneumology Department, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Spain
g CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
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Table 1. Histopathological assessment by lung injury score.
Table 2. Donor and recipient baseline characteristics.
Table 3. Inflammatory cytokines throughout the experiment in 6h-CIT and 12h-CIT groups.
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Abstract
Background

In lung transplantation (LT), the length of ischemia time is controversial as it was arbitrarily stablished. We ought to explore the impact of extended cold-ischemia time (CIT) on ischemia-reperfusion injury in an experimental model.

Methods

Experimental, randomized pilot trial of parallel groups and final blind analysis using a swine model of LT. Donor animals (n=8) were submitted to organ procurement. Lungs were subjected to 6h (n=4) or 12h (n=4) aerobic hypothermic preservation. The left lung was transplanted and re-perfused for 4h. Lung biopsies were obtained at (i) the beginning of CIT, (ii) the end of CIT, (iii) 30min after reperfusion, and (iv) 4h after reperfusion. Lung-grafts were histologically assessed by microscopic lung injury score and wet-to-dry ratio. Inflammatory response was measured by determination of inflammatory cytokines. Caspase-3 activity was determined as apoptosis marker.

Results

We observed no differences on lung injury score or wet-to-dry ratio any given time between lungs subjected to 6h-CIT or 12h-CIT. IL-1β and IL6 showed an upward trend during reperfusion in both groups. TNF-α was peaked within 30min of reperfusion. IFN-γ was hardly detected. Caspase-3 immunoexpression was graded semiquantitatively by the percentage of stained cells. Twenty percent of apoptotic cells were observed 30min after reperfusion.

Conclusions

We observed that 6 and 12h of CIT were equivalent in terms of microscopic lung injury, inflammatory profile and apoptosis in a LT swine model. The extent of lung injury measured by microscopic lung injury score, proinflammatory cytokines and caspase-3 determination was mild.

Keywords:
Lung transplant
Swine model
Ischemia-reperfusion injury
Cold ischemia
Lung preservation
Resumen
Antecedentes

En el trasplante de pulmón (TP), la duración del tiempo de isquemia es controvertida, ya que se estableció de forma arbitraria. Sería útil explorar el impacto del tiempo de isquemia fría (TIF) prolongado sobre la lesión de isquemia-reperfusión en un modelo experimental.

Métodos

Ensayo piloto experimental aleatorizado de grupos paralelos y análisis ciego final utilizando un modelo de TP en cerdos. Se extrajeron los órganos de los animales donantes (n=8). Los pulmones se conservaron durante 6 horas (n=4) o 12 horas (n=4) en hipotermia aeróbica. El pulmón izquierdo se trasplantó y reperfundió durante 4 horas. Se obtuvieron biopsias de pulmón (i) al comienzo del TIF, (ii) al final del TIF, (iii) 30 minutos después de la reperfusión y (iv) 4 horas después de la reperfusión. Los injertos de pulmón se evaluaron histológicamente mediante la puntuación de daño histológico pulmonar y la relación de peso húmedo y peso seco. La respuesta inflamatoria se valoró mediante la determinación de citoquinas inflamatorias. Se determinó la actividad de caspasa-3 como marcador de apoptosis.

Resultados

No observamos diferencias en la puntuación de daño histológico pulmonar o en la relación de peso húmedo y peso seco en un momento dado entre los pulmones sometidos a 6 h-TIF o 12 h-TIF. Las IL-1β e IL-6 mostraron una tendencia ascendente durante la reperfusión en ambos grupos. El TNF-α alcanzó su punto máximo dentro de los 30 minutos posteriores a la reperfusión. Apenas se detectó IFN-γ. La inmunoexpresión de caspasa-3 se clasificó semicuantitativamente por el porcentaje de células teñidas. Se observó un 20% de células apoptóticas 30 minutos después de la reperfusión.

Conclusiones

Observamos que 6 y 12 horas de TIF fueron equivalentes en términos de daño histológico pulmonar, perfil inflamatorio y apoptosis en un modelo de TP en cerdos. La extensión de la lesión pulmonar, medida por la puntuación de daño histológico pulmonar, las citoquinas proinflamatorias y la determinación de caspasa-3 fue leve.

Palabras clave:
Trasplante de pulmón
Modelo porcino
Lesión de isquemia-reperfusión
Isquemia fría
Conservación pulmonar

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