En los últimos años, numerosos estudios han establecido la utilidad de la fracción exhalada del óxido nítrico (FENO), como marcador subrogado de inflamación eosinofílica de la vía aérea1. Se ha descrito un incremento de la FENO en niños asmáticos y una asociación estrecha con la inflamación eosinofílica, medida en la mucosa de la vía aérea de dichos pacientes2. Dada su alta capacidad discriminativa se ha utilizado como complemento de la función pulmonar en el diagnóstico de la enfermedad asmática3. Así mismo, se ha utilizado en la monitorización del tratamiento con glucocorticoides inhalados por su alta sensibilidad para detectar cambios en respuesta a las dosis recibidas4 y para detectar deterioro de la función pulmonar incluso en ausencia de síntomas respiratorios5.

En niños colaboradores la técnica es a respiración única con espiración mantenida entre 6 y 10 segundos. En niños no colaboradores, especialmente en menores de tres años de edad, la medida de la FENO puede realizarse sin sedación, a respiración corriente, con respiraciones múltiples (RM), mediante sistemas de análisis on-line y off-line, de acuerdo con las recomendaciones publicadas por la European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society (ATS) en el año 20056. Esta metodología se complementa con animaciones para lograr flujos espiratorios próximos a 50ml/s. Si no es posible, pueden utilizarse sedación o la determinación en sueño postprandial.

Aunque no es una técnica rigurosamente estandarizada, algunos investigadores7,8 han documentado la posibilidad de realizar mediciones on-line válidas con RM y flujo constante (40-60ml/s), mediante ajuste continuo de las resistencias espiratorias durante la exhalación, a través de restrictores automáticos del flujo. Otros autores han empleado la restricción del flujo de forma manual9. Daniel et al10,11 han determinado la FENO a RM mediante mascarilla facial, tanto on-line como off-line y han publicado valores de normalidad en niños entre dos y 7 años con dicha metodología. Los datos obtenidos con sistema on-line en niños pequeños mostraron una buena correlación con los obtenidos mediante el método on-line a respiración única en niños mayores. De este modo, se ha propuesto utilizar la FENO como parámetro no invasivo en el diagnóstico, seguimiento de la gravedad y la actividad de la enfermedad, en niños pequeños con episodios de sibilancias recurrentes y asma12,13.

Actualmente no disponemos de marcadores biológicos sensibles y específicos que permitan catalogar a los lactantes con sibilancias recurrentes que van a ser futuros asmáticos atópicos. Para identificar a este grupo de lactantes, Castro-Rodríguez et al14,15 propusieron el índice predictivo de asma (IPA). Aquellos lactantes con más de tres episodios de sibilancias o bronquitis obstructivas al año, durante los tres primeros años de vida, que además cumplieran con un criterio mayor o dos criterios menores, los denominaron IPA positivos. Dichos lactantes tienen una sensibilidad del 16%, especificidad del 97%, valor predictivo positivo del 77% y un valor predictivo negativo de 68%, para desarrollar asma. Además, los lactantes con un IPA positivo tuvieron siete veces más riesgo de ser asmáticos en la edad escolar que aquellos con un índice negativo (OR=7,1; IC 95%: 3,5-14,1). Dada la dificultad para diagnosticar rinitis alérgica en niños pequeños, Guilbert et al16 modificaron el IPA, añadiendo la sensibilización a uno o más neumoalérgenos como criterio mayor, y la alergia alimentaria a huevo, leche o frutos secos como criterio menor.

El objetivo de este estudio ha sido estudiar la relación entre la FENO, determinada on-line a respiraciones múltiples y el índice predictivo de asma de Guilbert16.

Estudio observacional y transversal de una muestra consecutiva de pacientes entre dos meses y dos años de edad, que acudían por primera vez a consultas externas de Neumología Infantil desde octubre de 2008 a febrero de 2009.

Se ha realizado en todos los casos la determinación de FENO postprandial con sistema on-line y analizador de quimioluminiscencia estacionario, CLD 88 sp (Eco Physics AG), a respiración corriente con RM. Se ha utilizado en todos ellos una máscara facial que separa el flujo de aire procedente de la cavidad oral y nasal (Hans Rudolph Inc, USA®), con un flujo espiratorio entre 40 y 60ml/s6. La máscara facial se ha conectado a un filtro antibacteriano y antivírico de un sólo uso. En cada determinación se realizó la media de la FENO obtenida durante los ciclos respiratorios (inspiración-espiración) realizados por el paciente durante 60 segundos. La FENO se ha medido al final del ciclo respiratorio, en la fase de meseta estable cuando se ha producido la espiración del 60-80% del volumen total. En todos los pacientes incluidos se han realizado tres determinaciones válidas con un cociente de variabilidad inferior al 10% entre ellas y se ha obtenido la media de las tres. El rango de las determinaciones oscila entre 0,1-5.000 ppb (partes por billón). Las determinaciones se realizaron con aire ambiente libre de NO (< 5 ppb) que evita la contaminación ambiental. Se ha realizado calibración diaria de flujo y volumen que permite verificar la exactitud de la medición de los mismos así como la realización de un ajuste de NO de punto cero. Así mismo, se ha realizado calibración mensual del gas NO. De acuerdo con los estudios publicados7,10 se han considerado valores normales de FENO los comprendidos entre 2 y 8 ppb.

El diagnóstico de sibilancias recurrentes, asma y su gravedad se ha realizado de acuerdo a los criterios establecidos por GINA17.

Se ha definido:

• 1.

  Rinitis alérgica como signos y síntomas compatibles, IgE específica en sangre (clase III o superior) a uno o más aeroalérgenos y/o prick test positivo;

• 2.

  Sensibilización a uno o más aeroalérgenos por IgE específica en sangre y/o prick test positivo;

• 3.

  Alergia alimentaria como signos y síntomas compatibles con IgE específica en sangre (clase III o superior); y

• 4.

  Dermatitis atópica, por signos y síntomas compatibles17,18.

Como IPA se ha empleado el modificado por Guilbert et al16. Se ha considerado IPA positivos aquellos lactantes con más de tres episodios de sibilancias o bronquitis obstructivas al año, durante los tres primeros años de vida, que además cumplieran con un criterio mayor o dos criterios menores. Los criterios mayores fueron diagnóstico médico de asma en alguno de los progenitores, diagnóstico médico de dermatitis atópica en los primeros tres años de la vida y/o sensibilización alérgica a uno o más neumoalérgenos. Así mismo, se consideraron criterios menores la alergia alimentaria a leche, huevo o frutos secos, sibilancias no asociadas a resfriados en los primeros tres años de la vida y/o eosinofilia en sangre periférica igual o superior al 4%.

Las variables cuantitativas analizadas han sido edad, peso, IgE, eosinofilia, valor FENO medio y flujo espiratorio. Las variables cualitativas estudiadas han sido sexo, atopia personal (dermatitis atópica, rinitis alérgica, alergia alimentaria y/o alergia medicamentosa), antecedentes familiares de asma (por diagnóstico médico en alguno de los progenitores) y atopia (por diagnóstico médico en alguno de los progenitores de dermatitis atópica, alergia alimentaria y/o medicamentosa), diagnóstico y tratamiento. Se ha estudiado la asociación entre el IPA y la FENO mediante test exacto de Fisher y t de Student. Se ha analizado el grado de acuerdo entre el IPA y la FENO (categorizada según valores normales) mediante Kappa de Cohen (KC). También se ha analizado la relación entre eosinofilia, IgE, dermatitis atópica y FENO mediante test exacto de Fisher y t de Student.

Dada la escasa información validada y fiable respecto a la metodología y estandarización de la técnica para la determinación de la FENO en lactantes y su relación con el IPA que nos proporcionara una base para estimar el tamaño muestral necesario, decidimos de forma similar a otros autores8,10, obtener una muestra de tamaño suficiente en términos estadísticos para describir las hipotéticas asociaciones con un mínimo de validez.

En todos los casos se ha establecido un nivel alfa del 5%. Se ha empleado el paquete estadístico SYSTAT 9.0™.

El estudio fue aprobado en el Comité de Ética e Investigación del hospital. En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado y el permiso de ambos padres y/o tutores para la explotación científica de los datos obtenidos en formato papel y en Internet en modo universal.

Se han estudiado 38 casos, de los cuales 32 (84,21%) realizaron las determinaciones con éxito, con un flujo espiratorio de 58,6±6,9ml/s. La cohorte analizada (n=32) se distribuyen en 19 (59,37%) varones y 13 (40,62%) mujeres. La edad media de los incluidos fue de 10,9±5,06 meses. Las características descriptivas de la población a estudio se reflejan en la tabla 1. Ninguno de los incluidos cumplía criterios de rinitis alérgica ni de alergia alimentaria. De los incluidos (n=32), 24 (75%) no habían recibido ningún tratamiento y 8 (25%) habían recibido tratamiento modificador con antileucotrienos y/o glucocoticoides inhalados en alguna ocasión, habiendo sido retirados al menos 4 semanas antes de realizar la determinación de la FENO.

Existe asociación significativa entre IPA positivo, eosinofilia, IgE y valor de FENO superior a la normalidad (p<0,05). Los pacientes con IPA positivo tenían valores de FENO significativamente superiores a los IPA negativos (16,31±9,36 vs 4,43±3,13) (media±DE) (fig. 1). Hubo acuerdo sustancial entre IPA y FENO (KC=0,71). Así mismo, los pacientes con valores de FENO superiores a la normalidad tuvieron valores de IgE total en sangre periférica significativamente superiores (75,9±22,2 vs 6,24±8,17) (p<0,001). No hubo asociación significativa entre dermatitis atópica y FENO superior a la normalidad (p=0,26), ni entre eosinofilia en sangre periférica igual o superior a 400 eosinófilos/μL) y FENO (p=0,19).

Figura 1.

Medida de la asociación entre el índice predictivo de asma y la fracción exhalada de óxido nítrico mediante t de Student.

Asociación significativa entre IPA positivo y FENO superior a la normalidad (p<0,05). Los pacientes con IPA positivo (azul) tenían valores de FENO significativamente superiores a los IPA negativos (amarillo) (16,31±9,36 vs 4,43±3,13) (media±DE).

FENO: fracción exhalada de óxido nítrico; IPA: índice predictivo de asma, ppb: partes por billón.

(0.06MB).

La determinación de FENOon-line a respiración corriente con respiraciones múltiples ha sido posible en nuestra serie en el 84,21% de la cohorte estudiada, con un coeficiente de variabilidad inferior al 10%. Así mismo, con la metodología empleada ha sido posible obtener un flujo espiratorio entre 40 y 60ml/s durante el sueño postprandial. Si consideramos el óxido nítrico exhalado como un marcador indirecto de la inflamación, esta técnica ofrece la posibilidad de mejorar la aproximación diagnóstica en lactantes y preescolares con sibilancias recurrentes y de realizar comparaciones entre individuos o en el propio individuo de forma evolutiva, optimizando el control de su enfermedad y la monitorización de su tratamiento12.

En nuestra muestra, existe asociación significativa y un buen grado de acuerdo entre la FENO medida a respiración corriente con respiraciones múltiples y el índice predictivo de asma modificado16. Además, al igual que lo publicado por otros autores12, en el grupo que tenía IPA positivo los valores de FENO obtenidos en nuestro estudio, fueron significativamente mayores a los obtenidos en el grupo con IPA negativo.

Algunos autores han comunicado valores de FENO superiores en niños menores de 4 años diagnosticados de asma y también en aquellos con IgE positiva para al menos un aeroalérgeno. Sin embargo, tampoco encontraron diferencias significativas entre FENO y eosinofilia en sangre periférica19,20 como en nuestro estudio. Es probable, como señalan algunas publicaciones, que en los dos primeros años de la vida apenas exista inflamación eosinofílica, y que ésta se desarrolle a partir de los tres años de edad estando más claramente establecida a partir de los 5 años21. Gabriele et al13 obtuvieron valores de FENO superiores en lactantes atópicos con sibilancias recurrentes en comparación con lactantes sanos o afectos de fibrosis quística o displasia broncopulmonar. Así mismo, Moeller et al12 encontraron una FENO mayor en el grupo de preescolares con mayor número de sibilancias recurrentes, y propusieron la FENO como método para reflejar la actividad de la enfermedad y para diferenciar subgrupos de pacientes con sibilancias recurrentes o sin ellas. Sin embargo, no encontraron un punto de corte para la FENO que permitiera calcular la sensibilidad, especificidad y valores predictivos que permitieran predecir el desarrollo de asma en edades posteriores de la vida.

Recientemente de Mir et al22 han descrito en un grupo de niños menores de 4 años de edad un ligero incremento de la FENO en aquellos con sibilancias recurrentes respecto a los controles sanos, aunque encontraron una amplia superposición de valores en ambos grupos. Así mismo, comunicaron una asociación significativa entre la FENO, eosinofilia en sangre periférica e IgE total.

Respecto al IPA, Goksor et al23 comunicaron que la exposición al humo del tabaco, tanto prenatal como postnatal, aumentaba el riesgo de desarrollar asma entre los 17 y 20 años de edad, con un OR de 3,5 (IC 95%: 1,1-11,3) y 3,4 (IC 95%: 1,2-10,1) respectivamente. También Piippo-Savalainen et al24 observaron que el tabaquismo familiar y especialmente el tabaquismo materno, se comportaba como criterio mayor en el índice predictivo de asma de lactantes con sibilancias recurrente. En nuestro estudio, no se ha estudiado el tabaquismo familiar como variable cualitativa, motivo por el que no podemos aportar datos al respecto. Otra cuestión es la dificultad para diagnosticar rinitis alérgica en el grupo de edad estudiado, variable incluida como criterio menor en el IPA de Castro Rodríguez et al14. Este es el motivo por el que hemos utilizado el IPA modificado por Guilber et al16, que incluye la sensibilización a neumoalérgenos como criterio mayor y la alergia alimentaria como criterio menor.

Una de las limitaciones principales de nuestro estudio es que no existe en la actualidad una estandarización adecuada de la técnica para la determinación de la FENOon-line a respiración corriente con RM en lactantes y preescolares no sedados, y por lo tanto, los valores de normalidad y los resultados obtenidos por los distintos autores dependen de la metodología utilizada7-9,11,22,25. Otra de las limitaciones del estudio es que se trata de una muestra limitada, y por tanto, se necesitan mayor número de estudios poblacionales que corroboren nuestros resultados.

En nuestra cohorte, aunque la IgE y la FENO siguen una distribución prácticamente normal, además de la t de student se ha realizado el análisis estadístico con la U de Mann-Whitney para variables no paramétricas, sin hallar diferencias en los resultados obtenidos.

Actualmente no hay un único parámetro que pueda predecir en lactantes o preescolares con síntomas respiratorios el riesgo para desarrollar asma en edades posteriores del crecimiento y del desarrollo26–28. Además, los fenotipos inflamatorios que presentan los lactantes con sibilancias recurrentes pueden mantenerse, coexistir o cambiar a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por tanto, la historia clínica, la exploración física, la función pulmonar29 y algunas pruebas subrogadas del patrón inflamatorio que presenta el paciente en un momento determinado, como es la determinación de la FENO, pueden facilitar la aproximación a un diagnóstico más certero y a un tratamiento más específico de la patología recurrente de la pequeña vía aérea en el lactante30. La posibilidad de determinar la FENOon-line de forma rápida, inocua y con garantías de validez y reproductibilidad, mejora significativamente el manejo clínico habitual de los pacientes con episodios de sibilancias recurrentes moderados o graves en la práctica clínica diaria, lo que facilita un tratamiento más individualizado, su monitorización y la evaluación de la gravedad de los síntomas en distintas fases de la enfermedad.

En resumen, podemos señalar que en nuestra muestra y con la metodología descrita, existe asociación significativa y un buen grado de acuerdo entre la FENO y el índice predictivo de asma. Así mismo, la determinación de FENOon-line ha sido posible en niños pequeños no sedados con un flujo espiratorio entre 40 y 60ml/s durante el sueño postprandial.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.