La utilización de los modelos animales de una enfermedad suele ir en paralelo a la evolución de la investigación desarrollada sobre la misma bajo dos aproximaciones generales: unas veces anticipando el valor de un determinado gen o marcador biológico, que posteriormente debe ser trasladado al paciente; otras veces, sirviendo de plataforma para analizar en profundidad las vías implicadas de un marcador detectado primero en el paciente.
El modelo animal de la EPOC que más se utiliza es el murino de exposición al humo del tabaco.
Debemos aceptar algunas limitaciones de este modelo, como que las células ciliadas y caliciformes, características del epitelio bronquial humano, no están presentes en el epitelio bronquial murino o que no se consiga modelizar la progresión de la enfermedad tras la cesación de la exposición al humo del tabaco, pero se trata de un modelo muy versátil que permite múltiples combinaciones. Por ejemplo, se puede conseguir una producción patológica de moco asociando la administración endobronquial de lipopolisacáridos bacterianos (LPS) a la exposición al humo del tabaco1. A esta versatilidad se le añade la disponibilidad de un amplio catálogo de variantes mutacionales, un acceso relativamente fácil a los anticuerpos específicos y unos costos más bajos que para otras especies. En definitiva, la intervención experimental en la regulación de las vías moleculares resulta más accesible.
Es posible reproducir en los modelos animales de EPOC muchas de las características de esta enfermedad, como el enfisema pulmonar y el remodelado de las vías aéreas y de los vasos pulmonares2. También es posible reproducir modelos de exacerbaciones induciendo infecciones víricas/bacterianas3 o administrando tóxicos como el LPS4 e incluso estudiar la afectación sistémica asociada, como la músculo-esquelética5. Los modelos convencionales de exposición al humo del tabaco solo llegan a conseguir intensidades leves/moderadas de la enfermedad, pero es posible alcanzar niveles de gravedad mayores con el empleo de otros agentes tóxicos asociados, como el cloruro de cadmio o la elastasa administrados intratraquealmente6 o con el uso de mutantes especialmente sensibles7. Esta versatilidad facilita el diseño de planteamientos experimentales dirigidos que den respuesta a preguntas concretas de investigación. A la hora de comprobar una hipótesis nueva, los modelos animales son una de las primeras herramientas a las que acuden los investigadores, ya que tienen ventajas sobre los ensayos basados en células o en pruebas humanas directas. Pero es necesario elegir bien el modelo animal en función del rasgo que queramos estudiar o tratar. El inicio y la progresión de la EPOC que se induce están altamente influidos por una interacción compleja entre el sistema inmunitario y las propiedades mecánicas del tejido pulmonar que causa inflamación crónica y remodelación tisular. En los dos extremos, por ejemplo, un modelo diseñado para el estudio de una vía metabólica patogénica que participa en el inicio de la enfermedad no será adecuado para realizar un ensayo terapéutico válido para las fases avanzadas de la misma.
El uso de la exposición crónica al humo del cigarrillo se extendió tras detectar que era posible encontrar las manifestaciones morfológicas y fisiológicas del enfisema, primero en cobayas8 y más tarde en ratones9. Esta exposición aumenta la inflamación pulmonar, la actividad proteásica, el estrés oxidativo y la apoptosis, y en cepas seleccionadas da como resultado el desarrollo de enfisema moderado y de grados leves de remodelado de las vías respiratorias pequeñas, con deterioro de la función pulmonar y remodelación vascular e hipertensión pulmonar2,10. Prácticamente podemos encontrar en los modelos la mayoría de los posibles rasgos presentes en los enfermos con EPOC.
El desarrollo y la maduración pulmonares son diferentes entre las diferentes especies animales, como también lo es la anatomía pulmonar. Incluso dentro de una determinada especie, existe una marcada variación entre las diferentes cepas existentes, con gran variabilidad en la susceptibilidad en la respuesta a la administración de los agentes inductores de lesión. Esta característica permite el estudio de las susceptibilidades individuales existentes para que se desarrolle la enfermedad en los fumadores, aunque un hallazgo encontrado en un modelo animal de EPOC no siempre es trasladable a los pacientes. Son numerosos los trabajos que buscan genes y vías comunes que pueden ayudar a explicar las diferencias en la susceptibilidad o la resistencia a desarrollar la EPOC11. En este estudio, se expusieron al humo del cigarrillo durante 6 meses diferentes cepas de ratón susceptibles y resistentes al enfisema (tanto cepas salvajes como transgénicas); se analizó la expresión génica de todo el pulmón y los resultados se compararon con la expresión génica de los pulmones de pacientes no fumadores y exfumadores, con o sin EPOC. Se encontraron más diferencias que similitudes al comparar todos los perfiles de expresión génica pulmonar, tanto dentro de la misma especie murina como al comparar los resultados con el perfil de expresión existente en los pacientes con EPOC. Estos hallazgos muestran que las respuestas en la expresión génica al humo del cigarrillo son en gran medida dependientes de especie y modelo, pero las vías compartidas detectadas pueden proporcionar conocimientos biológicamente significativos que subyacen a la susceptibilidad individual a la exposición al humo del cigarrillo. Comprender estas diferencias es importante para la traducción de dianas terapéuticas para la EPOC de estudios de ratón a humanos.
Además de servir de investigación para el análisis de las dianas metabólicas, los modelos de EPOC también pueden ayudar a estudiar variantes fenotípicas de la enfermedad, que sirven de nuevas plataformas de estudio. Por ejemplo, el modelo mixto de EPOC/asma, inducido mediante la administración combinada de ovoalbúmina y humo de tabaco, permite analizar interacciones metabólicas características de esta presentación12.
Gracias al uso de los modelos también es posible detectar nuevas dianas terapéuticas y realizar multitud de ensayos experimentales que de otra forma no se podrían realizar. Disponemos de pruebas de terapia regenerativa con células mesenquimales13, con factores de crecimiento14 y con otros compuestos comerciales15. Prácticamente toda nueva terapia necesita de una fase preclínica de experimentación animal antes de poder ser aplicada a los pacientes.
En definitiva, los modelos experimentales siguen proporcionando información de calidad sobre vías inmunes complejas e interconectadas y continúan siendo imprescindibles para desentrañar la función de todos aquellos genes de los que desconocemos su acción y que aún siguen siendo la mayoría. Y, de paso, para comprobar las semejanzas de sus funciones entre los humanos y los ratones, la espada de Damocles de la investigación animal.
