La infección pleural (IP) es un hallazgo frecuente en la práctica clínica, ya que un 57% de los pacientes con neumonía pueden presentar un derrame pleural (DP) infeccioso (DPI)1. En la fase inicial (exudativa), las características del líquido pleural (LP) son las de un exudado neutrofílico, sin otros datos bioquímicos que lo identifiquen, su cultivo suele ofrecer un bajo rendimiento y habitualmente responden favorablemente al tratamiento antibiótico2. Sin embargo, en los últimos años se ha observado que cada vez más pacientes desarrollan una IP complicada/empiema, sobre todo en niños y ancianos3,4. Estos enfermos necesitarán, además de antibióticos, un drenaje torácico y, en ocasiones, fibrinolíticos intrapleurales y manejo quirúrgico2. Como consecuencia, las tasas de hospitalización por empiema son más altas3, las estancias hospitalarias más prolongadas5 y las tasas de mortalidad pueden alcanzar el 30% en pacientes inmunocomprometidos3,5,6.

Las características bioquímicas del LP en las fases fibrinopurulenta y organizada de la IP son totalmente distintas de las de la fase exudativa y suelen indicar claramente la necesidad de colocar un drenaje torácico2. Pero, hasta la fecha, no se han desarrollado predictores clínicos, analíticos o radiológicos suficientemente consistentes que identifiquen qué pacientes con una IP simple pueden evolucionar hacia una IP complicada/empiema.

El objetivo del estudio es valorar si una combinación de biomarcadores de respuesta inflamatoria del LP, a través de modelos predictivos, pueden predecir qué pacientes con un DPI evolucionarán hacia fases más complicadas de la IP.

Durante el periodo del estudio se llevaron a cabo 813 toracocentesis. Se excluyeron 107 derrames debido a: no se llegó a un diagnóstico definitivo (27), tenían algún criterio de exclusión (33), los datos correspondían a pacientes repetidos (21), había un posible doble diagnóstico (18) o bien los datos no estaban completos (8). De los 706 pacientes a los que finalmente se llegó a un diagnóstico, 177 eran DPI. De estos, 74 fueron IP no complicadas, 65 IP complicadas y 38 empiemas (suma complicadas/empiemas, 103).

El cultivo del LP fue positivo en 34/177 pacientes (19,2%). El grupo de Streptococcusmilleri(Streptococcus intermedius, constellatus y mitis) fue el que se cultivó con mayor frecuencia (13 pacientes; 7,3%), seguido del Streptococcus pneumoniae (5 pacientes; 2,8%), Streptococcus oralis (4 casos; 2,3%), otros tipos de Streptococcus (viridans, betahemolítico grupo C y especies) (3; 1,7%), Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa (2 casos cada uno; 1,1%), nocardia, Fusobacterium nucleatum y Parvimonas micra (un caso cada uno; 0,6%). Cincuenta pacientes (28,2%) habían recibido tratamiento antibiótico previamente a realizar la toracocentesis.

En la tabla 1 se observan las características de los pacientes estudiados de acuerdo con su clasificación como IP no complicada, complicada, empiema o la agrupación de estas 2últimas. Los valores de porcentaje de segmentados, lactato deshidrogenasa (LDH), PCR, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en LP aumentan significativamente a medida que lo hace la complejidad del derrame y disminuyen en el caso del pH. Si la IP es complicada o existe un empiema, se observa un aumento significativo en el tamaño del DP, el hábito alcohólico, la positividad del cultivo del LP, la necesidad de drenaje torácico y de tratamiento con fibrinolíticos y la presencia de septos y tabiques en el espacio pleural. No se encontraron diferencias significativas, entre otros, en el CURB-65, PSI, duración de la estancia hospitalaria, necesidad de ingreso en la UCI y mortalidad. Por el contrario, la insuficiencia cardiaca es significativamente más frecuente en los pacientes con un DP no complicado que en los complicados/empiemas (9,5% vs. 1,9%; p=0,029). En la tabla 2 se muestra la rentabilidad de cada parámetro en LP para el diagnóstico de las IP complicadas/empiemas. Los parámetros que mejor AUC mostraron para su diagnóstico fueron la LDH (0,949), el pH (0,921), el porcentaje de segmentados (0,866) y la IL-6 (0,837).

En la figura 1 se muestra la distribución de las concentraciones de las principales variables en las IP no complicadas, complicadas y empiemas, y en la tabla 2 se observan las AUC ROC de todas las variables para el diagnóstico de las IP complicadas/empiemas.

Figura 1.

Distribución de las concentraciones del número de leucocitos, segmentados (%), pH, LDH, PCR, PCT, IL-6 y TNF-α en el líquido pleural en las infecciones pleurales no complicadas, complicadas y empiemas.

IL-6: interleucina 6; LDH, lactato deshidrogenasa; LP: líquido pleural; PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

(0.35MB).

Se utilizó un análisis de regresión logística para diferenciar las IP no complicadas de las complicadas/empiemas. El modelo incluyó 3variables: pH, LDH LP e IL-6 LP. Los coeficientes obtenidos en el análisis de regresión para el modelo evaluado se presentan en la tabla 3. La capacidad de discriminación que se obtuvo fue un AUC de 0,9783, significativamente mejor que la de cualquiera de las variables individuales que lo componen (p <0,001). La AUC corregida por bootstrap fue ligeramente inferior a la AUC aparente (0,9757), lo que tampoco refleja ningún optimismo. Este modelo clasifica correctamente el 96% (170/177) de los derrames (72/74 [97,3%] de los no complicados y 98/103 [95,1%] de los complicados/empiemas).

La gráfica de calibración del modelo construido se observa en la figura 2. La calibración demuestra una buena concordancia entre la probabilidad estimada y la frecuencia observada. Finalmente, la figura 3 muestra el nomograma construido.

Figura 2.

Gráfica de calibración del modelo construido para el diagnóstico de las infecciones pleurales complicadas/empiemas.

IL-6: interleucina 6; IP: infección pleural; LDH: lactato deshidrogenasa.

(0.1MB).

Figura 3.

Nomogramas del modelo construido para el diagnóstico de las infecciones pleurales complicadas/empiemas.

IL-6: interleucina 6; LDH: lactato deshidrogenasa; LP: líquido pleural.

(0.07MB).

La tabla 4 muestra la rentabilidad para diferentes puntos de corte de la probabilidad predicha para el diagnóstico de una IP complicada/empiema obtenida a través del modelo construido. En la práctica clínica, el cálculo de la probabilidad de que la IP sea complicada/empiema se puede llevar a cabo fácilmente a través de un modelo de calculadora en formato Excel (material suplementario [anexo], e-figura 1).

En la figura 4 se observa la distribución de los valores del pH, IL-6 y LDH en LP, según la IP sea no complicada (líneas negras) o complicada/empiema (líneas rojas), así como sus puntos de corte óptimos.

Figura 4.

Distribución de los valores de pH, IL-6 y LDH en LP, según la infección pleural sea no complicada (trazado continuo) o complicada/empiema (trazado discontinuo), así como sus puntos de corte óptimos.

(0.23MB).

Con los parámetros del modelo construido para diferenciar las IP no complicadas de las complicadas/empiemas, se construyó una gráfica tridimensional que muestra la relación entre los valores en LP del pH, LDH e IL-6 (figura 5). Las IP no complicadas, en círculos negros, se agrupan mayoritariamente en la zona de la gráfica que ocupan los casos con valores más bajos de LDH e IL-6 y más elevados de pH.

Figura 5.

A través de una gráfica tridimensional se muestra la relación entre las variables seleccionadas (pH, LDH e IL-6 en líquido pleural) en la construcción del modelo para diferenciar las infecciones pleurales no complicadas (círculos negros) de las complicadas/empiemas (círculos grises).

(0.14MB).

La tabla 5 muestra los errores que se producen (falsos positivos y falsos negativos) para diferentes puntos de corte de las probabilidades obtenidas después de aplicar el modelo construido.

Este estudio confirma que un modelo predictivo construido con una combinación de variables bioquímicas del LP tiene un excelente valor discriminativo para predecir IP complicadas/empiemas, ya que consigue diferenciarlas de las no complicadas en el 96% de los casos.

Diferenciar entre IP no complicada e IP complicada/empiema tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas. Al contrario que las IP no complicadas, las complicadas/empiemas no se resuelven, en la mayoría de los casos, solamente con antibióticos, sino que, habitualmente, necesitan drenaje torácico y, en ocasiones, fibrinolíticos intrapleurales o, incluso, manejo quirúrgico. Esto conduce a la necesidad de utilizar un mayor número de recursos sanitarios y a ingresos hospitalarios con estancias prolongadas, lo que puede conducir a un aumento de la morbimortalidad. Si el LP tiene un aspecto purulento es relativamente sencillo diagnosticar el empiema, pero líquidos de aspecto seroso pueden tener un cultivo positivo y necesitar drenaje torácico para resolverse16. Lo relevante es poder identificar, de forma precoz, qué pacientes pueden presentar una IP complicada/empiema, pero hasta la fecha no hay datos clínicos o radiológicos que identifiquen a estos enfermos. Valores en LP del pH, LDH o glucosa pueden ayudar a hacer esta diferenciación, pero sus errores no son desdeñables2. Otros autores han intentado identificar estas IP mediante análisis multivariante y han observado que determinadas características clínicas (edad, alcoholismo, dolor torácico, taquicardia, uso de fármacos por vía intravenosa) o analíticas (albúmina, sodio, plaquetas, PCR, leucocitos) pueden contribuir a hacerlo7,17.

Las variables que de forma individual mejor discriminaron las IP complicadas/empiemas de las no complicadas fueron la LDH (AUC 0,949), el pH (AUC 0,921), el porcentaje de segmentados (AUC 0,866) y la IL-6 (AUC 0,837) (tabla 2). Tanto la LDH como el pH son parámetros ampliamente utilizados con este fin16,18 y la rentabilidad obtenida puede considerarse en el rango de la observada en otras series19-22. El porcentaje de neutrófilos suele utilizarse habitualmente en el diagnóstico de los DPI. En estos casos, aunque específico, no es un parámetro sensible debido a que factores como el momento de la evolución en que se realiza la toracocentesis y la toma previa de antibióticos pueden influir en el resultado23. Sin embargo, para el diagnóstico de las IP complicadas/empiemas sí que ha demostrado una buena rentabilidad diagnóstica (punto de corte 61,1%; sensibilidad 79,1%; especificidad 85,5%; AUC 0,866), probablemente porque todos los casos están en una fase avanzada de la infección (fibrinopurulenta u organizada). Con la IL-6 existe muy poca experiencia. Solamente se ha utilizado en un estudio y únicamente para diagnosticar los DPI24. La IL-6 es un mediador del sistema inmunológico y puede presentar valores séricos elevados en algunas enfermedades autoinmunes, infecciones y sepsis, y en el rechazo a los trasplantes. Su AUC tiene un buen valor discriminante (0,837), superior a la del estudio mencionado (0,70) y con una sensibilidad y especificidad también más elevadas (el 73,7 y el 92,9%, respectivamente). Por el contrario, el valor discriminante de la PCR fue moderado (AUC 0,766). Eso podría significar que una vez alcanzado un cierto nivel de inflamación en el LP, los valores de IL-6 no siguen aumentando en la misma proporción que lo hace la infección. Por otra parte, como sugerían estudios previos25-27, el poder discriminante de la procalcitonina fue muy pobre (AUC 0,574).

Para la predicción del resultado, se consideró la presencia o ausencia de IP complicada/empiema. En este contexto, el modelo de regresión logística es la técnica estadística más utilizada para resultados médicos binarios10. Al desarrollar un modelo de predicción, se pretende cuantificar qué tan buenas son las predicciones del modelo (rendimiento del modelo) y, para ello, se realizaron la calibración, la discriminación, la precisión diagnóstica y la validez de las predicciones para nuevos pacientes. El modelo construido para diferenciar ambas IP utiliza las variables pH, LDH e IL-6. Las probabilidades de que la IP sea complicada/empiema aumentan a medida que lo hacen los valores de LDH e IL-6, y disminuyen los del pH. La AUC del modelo, una vez corregida por bootstrap, es ligeramente inferior al AUC aparente (0,9757 vs. 0,9783), lo que refleja que no hay sobreoptimismo en la estimación. Llama la atención que el modelo construido no utilice la variable porcentaje de segmentados, cuya AUC es superior a la de la IL-6. Es posible que esto se deba a que el mecanismo por el que se eleva sea similar al de alguna de las variables elegidas y, por tanto, su determinación no aporte ninguna ventaja en aumentar el rendimiento del modelo.

La gráfica de calibración (figura 2) muestra que la concordancia entre las probabilidades predichas y las frecuencias observadas fue excelente, lo que demuestra la solidez del modelo. El nomograma representa el peso de cada una de las variables seleccionadas y estima la probabilidad de que una IP sea complicada/empiema, de acuerdo con la puntuación total obtenida con todas las variables (figura 3, parte inferior).

El diagnóstico erróneo de una IP no complicada como complicada conducirá a someter al paciente a pruebas invasivas innecesarias. Sin embargo, la situación contraria llevará a retrasos diagnósticos y, por consiguiente, a un potencial aumento de la morbimortalidad. Con este enfoque, quizá la mejor estrategia a la hora de clasificar a estos pacientes sería obtener el menor número de falsos negativos. Es decir, intentar evitar que las IP complicadas se clasifiquen erróneamente como no complicadas a fin de evitar las complicaciones mencionadas. Para cada probabilidad predicha, se obtiene una determinada rentabilidad. Una probabilidad predicha del 60% parece ser la de mayor rentabilidad, ya que es donde menos posibilidades de error se cometen a la hora de establecer el diagnóstico de DPI (tabla 5).

El estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el número de DPI no ha sido elevado (177); en segundo, los pacientes se han reclutado en un único centro. Aunque se han utilizado técnicas de bootstrap para corregir el sobreoptimismo, se necesita realizar una validación externa en otros centros. Por último, el cálculo de la probabilidad estimada de tener una IP complicada/empiema es compleja, pero la construcción de una calculadora Excel facilita la aplicación práctica por parte de los clínicos y está disponible en el material suplementario.

En resumen, el modelo predictivo construido tiene una rentabilidad superior a la de cualquiera de las variables individuales que lo componen para identificar las IP complicadas/empiemas. Aunque se necesitan nuevos estudios para validar estos hallazgos, los resultados obtenidos parecen justificar el que se pudiera comenzar a aplicar en la práctica clínica.

Este estudio fue financiado por una beca de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR 126/2012).

Lucía Ferreiro. Concepción y diseño del estudio. Autora. Recogida de los datos. Análisis e interpretación de los datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Óscar Lado-Baleato. Análisis estadístico. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Juan Suárez-Antelo. Coautor. Adquisición de datos. Análisis e interpretación de los datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

María E. Toubes. Coautora. Adquisición de datos. Análisis e interpretación de los datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Esther San José. Responsable de las determinaciones en líquido pleural de los parámetros estudiados. Coautora. Análisis e interpretación de los datos. Aprobación final del manuscrito.

Adriana Lama. Coautora. Adquisición de datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Nuria Rodríguez-Núñez. Coautora. Adquisición de datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

José Manuel Álvarez Dobaño. Coautor. Adquisición de datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Francisco Javier González Barcala. Coautor. Adquisición de datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Jorge Ricoy. Coautor. Adquisición de datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Francisco Gude. Análisis estadístico. Análisis e interpretación de los datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Luis Valdés. Autor principal. Concepción y diseño del estudio. Análisis e interpretación de los datos. Revisión crítica del artículo. Aprobación final del manuscrito.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.