Los BDCD pueden ser de 2 tipos: anticolinérgicos como el bromuro de ipratropio y beta-2 agonistas de acción corta como salbutamol o terbutalina. En pacientes con síntomas ocasionales el tratamiento con BDCD reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo23. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento a demanda de los síntomas, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad. Cuando el paciente tiene síntomas permanentes o sufre alguna limitación en sus actividades diarias por su problema respiratorio requerirá un tratamiento de base regular con BDLD.

Los BDLD pueden ser beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol, olodaterol, vilanterol e indacaterol —su nombre en inglés: long-acting beta-agonists [LABA]—) o anticolinérgicos (tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio —su nombre en inglés long-acting muscarinic antagonist [LAMA]—). Deben utilizarse como primer escalón en el tratamiento de todos los pacientes con síntomas persistentes que precisan tratamiento de forma regular, porque permiten un mayor control de los síntomas que el conseguido con BDCD y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar24–30. Además, los BDLD han demostrado reducir el número de exacerbaciones, tanto los LABA, como LAMA30.

Existen diferencias entre los diversos BDLD; los hay con una duración de acción de 12 horas (aclidinio, salmeterol y formoterol) y de 24 horas (tiotropio, umeclidinio, glicopirronio, indacaterol, olodaterol y vilanterol). En relación con la prevención de agudizaciones tiotropio ha demostrado ser más eficaz que salmeterol en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudización el año previo31. También tiotropio ha demostrado ser superior a indacaterol en la prevención de agudizaciones32. Por este motivo ante la elección de un BDLD en monoterapia se recomienda un LAMA de primera elección sobre un LABA.

Recomendación débil a favor: en pacientes con EPOC que precisan un broncodilatador de larga duración en monoterapia se recomienda el tratamiento con un LAMA.

Especificaciones: la evidencia analizada se basa en una mayor prevención de agudizaciones en estudios realizados con el LAMA tiotropio. En pacientes sin agudizaciones no hay diferencias en la eficacia clínica entre LAMA y LABA.

En general, los BDLD son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos. No obstante, se deben tener en cuenta los siguientes. LABA: temblor fino de las extremidades, calambres musculares, taquicardia, hipertensión arterial, vasodilatación periférica, cefalea, hiperglucemia, hipopotasemia, tos, broncoespasmo, irritación orofaríngea y dispepsia. El tratamiento con LAMA se puede asociar a sequedad de boca, retención urinaria, incremento de la presión ocular e irritación faríngea. Se debe tener en cuenta que los ensayos clínicos excluyen a pacientes con cardiopatía significativa, por lo que se debe estar alerta con el uso de los nuevos broncodilatadores en estos pacientes.

En pacientes sintomáticos o con una limitación al ejercicio evidente, a pesar de la monoterapia broncodilatadora, se debe ensayar la doble terapia broncodilatadora. En estos casos la asociación de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional añadido con reducción de la necesidad de medicación de rescate, mejoría de los síntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia33–35. Por este motivo, en un segundo escalón de tratamiento en los pacientes de bajo riesgo se pueden asociar 2 BDLD para optimizar el efecto broncodilatador. Las combinaciones existentes de BDLD (LABA/LAMA) se presentan en la tabla 4.

El tratamiento inicial en un paciente con EPOC de alto riesgo no agudizador es la doble broncodilatación. Esta recomendación se basa en la demostración de una mayor eficacia broncodilatadora frente a la monoterapia, que se acompaña de una mejoría significativa de la disnea, de la calidad de vida y una reducción en la utilización de la medicación de rescate. No obstante, los resultados obtenidos en la comparación de la capacidad de ejercicio entre la doble broncodilatación y la monoterapia no son tan consistentes33,34. No existen hasta la fecha comparaciones directas entre las diferentes combinaciones LABA/LAMA, y los análisis comparativos indirectos realizados no permiten identificar claras diferencias entre ellas35,37.

Las teofilinas son fármacos broncodilatadores débiles, pero que presentan efectos aditivos a los broncodilatadores habituales. Se ha descrito un efecto positivo de estos fármacos sobre la fuerza del diafragma, un aumento del rendimiento de los músculos respiratorios, una reducción del atrapamiento aéreo y una mejoría del aclaramiento mucociliar38. La dosis habitual es de 200-300mg/12h por vía oral en comprimidos de liberación sostenida. En cualquier caso, su limitada eficacia clínica y su estrecho margen terapéutico las relega a ocupar un lugar de tercera línea, principalmente en pacientes de alto riesgo si persisten disneicos tras la doble terapia broncodilatadora38.

La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente. Cuando se administra de forma prolongada se debe verificar sus concentraciones plasmáticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros fármacos como el alopurinol, ciprofloxacino, eritromicina, benzodiacepinas o cimetidina, entre otros.

Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) comparó indacaterol/glicopirronio frente a glicopirronio con un brazo abierto de tratamiento con tiotropio. La población del estudio fue pacientes con FEV1<50% del teórico y que habían sufrido al menos una agudización el año previo. Los resultados mostraron una reducción significativa de 12% en la tasa de agudizaciones moderadas o graves (p=0,038) frente a glicopirronio. Frente a tiotropio hubo una reducción numérica, pero no llegó a ser significativa45. Este estudio demostró que la doble broncodilatación era superior a la monoterapia en la prevención de agudizaciones en la EPOC.

Posteriormente otro ECA comparó la misma combinación, indacaterol/glicopirronio (LABA/LAMA) frente a salmeterol/fluticasona (LABA/CI) en pacientes con EPOC con FEV1 entre el 25% y el 60% y al menos una agudización el año previo. Los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de la combinación indacaterol/glicopirronio en la reducción de agudizaciones de cualquier nivel de gravedad. Además, los pacientes con indacaterol/glicopirronio tuvieron una menor incidencia de neumonías46. Los resultados de ambos estudios justifican que la combinación LABA/LAMA sea de primera elección en el tratamiento inicial de los pacientes con EPOC y fenotipo agudizador, excepto en pacientes con ACO. Cabe recordar que en este último ECA se excluyeron los pacientes con eosinofilia sanguínea superior a 600cél/mm3 y aquellos con antecedentes de asma46.

Los CI están indicados en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones pese a realizar un tratamiento broncodilatador óptimo, por cuanto su uso asociado a un LABA produce una disminución significativa del número de agudizaciones y una mejoría en la calidad de vida47,48. En la EPOC los CI se deben utilizar siempre en asociación con un BDLD, generalmente un LABA. Las diversas asociaciones disponibles de LABA/CI se presentan en la tabla 4.

Subanálisis recientes de ECA de las combinaciones LABA/CI para la prevención de agudizaciones de la EPOC han mostrado que el mayor efecto preventivo del CI se obtiene en pacientes con concentraciones elevadas de eosinófilos en sangre49,50. Además, el riesgo de neumonía con el uso de CI en la EPOC parece mayor en pacientes con concentraciones bajas de eosinófilos51. Sin embargo, estos resultados no han sido aún demostrados en estudios prospectivos diseñados específicamente para este fin, y no existe tampoco un punto de corte universalmente aceptado de eosinofilia sanguínea para recomendar o no el uso de CI en la EPOC. Por este motivo, y debido a que los estudios de registro de la combinación LABA/CI no diferenciaban entre pacientes con o sin eosinofilia, no es posible aún dejar de recomendar el uso de los CI en pacientes agudizadores con recuentos bajos eosinófilos en sangre periférica, si bien hay que esperar una escasa eficacia en estos casos42.

Se debe buscar un equilibrio entre los efectos beneficiosos de los CI y sus posibles efectos adversos. Se ha observado en los grandes ECA efectos secundarios tales como aftas orales, disfonía, hematomas, reducción en la densidad mineral ósea y neumonías, aunque sin aumento de la mortalidad52. Aunque el riesgo de neumonía es mayor en pacientes que toman fluticasona a dosis altas, también se ha observado un aumento del riesgo de neumonía, pero de menor magnitud, asociado al uso de budesonida53,54.

En pacientes de alto riesgo y que no presentan un buen control de las agudizaciones con 2 fármacos (sean 2 BDLD o un BDLD más un CI) se puede utilizar la triple terapia LAMA/LABA/CI. Los escasos estudios existentes con triple terapia indican un mayor efecto sobre la función pulmonar43 y una disminución de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves43,55,56. Estos efectos son evidentes al añadir un LAMA a la combinación LABA/CI57–59, sin embargo no está claro el aumento en la eficacia al añadir un CI a la combinación LABA/LAMA55,56. El aspecto más importante relativo a la triple terapia es conocer su eficacia en comparación con la doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA).

El uso de carbocisteína a largo plazo, comparado con placebo, reduce de forma significativa el número de exacerbaciones, retrasa el empeoramiento de los síntomas y mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC60. La N-acetilcisteína (NAC) a dosis de 600mg/24h es capaz de reducir el número de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante61. Estudios más recientes con NAC a dosis altas (600mg/12h) han demostrado una reducción significativa de las agudizaciones, especialmente en pacientes de alto riesgo (aquellos con FEV1<50% o con 2 o más agudizaciones al año previo, o ambos)62,63.

El perfil de tolerancia y seguridad de ambos fármacos es excelente. Aunque por su principal mecanismo de acción parecería que el uso de mucolíticos debería quedar reservado a pacientes agudizadores con bronquitis crónica, los ensayos clínicos realizados no han seleccionado a los pacientes por la presencia de expectoración crónica, por lo que no se puede descartar un efecto en la prevención de agudizaciones derivado de su posible acción antioxidante también en pacientes con fenotipo agudizador con enfisema.

Roflumilast es un fármaco antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 4 y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica y además sufren agudizaciones frecuentes65. Este efecto se mantiene cuando se añade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD, sea LABA o LAMA. Además, consigue un incremento significativo del FEV1 valle de entre 50 y 70ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio65,66. El efecto del roflumilast en la prevención de agudizaciones se ha observado incluso al añadirse a la terapia triple (LABA/LAMA/CI)67. Un estudio reciente ha demostrado que esta medicación es más eficaz en la reducción de agudizaciones en pacientes más graves que requieren ingreso hospitalario68. La dosis habitual es de 500μg por vía oral una vez al día.

Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento; son rápidamente detectados por el paciente y suelen desaparecer en las 4 primeras semanas, pero en ocasiones condicionan el abandono del fármaco. Los más frecuentes son la pérdida de peso, los efectos gastrointestinales, las náuseas, el dolor de cabeza y la pérdida de apetito. El perfil de seguridad de roflumilast no se modifica en función del tratamiento concomitante que el paciente pueda estar tomando para la EPOC. Se debe evitar la utilización de roflumilast con teofilinas.

La oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) es un tratamiento que consigue aumentar la supervivencia en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria80. También ha demostrado reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones y mejorar la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida81. Los beneficios conseguidos con la oxigenoterapia dependen de la duración de su administración. La duración diaria de la OCD se recomienda que debe ser al menos de 16horas, con el objetivo de mantener una PaO2≥60mmHg o una saturación de oxígeno≥90% en situación de reposo y al nivel del mar. La indicación debe realizarse cuando la enfermedad está en fase estable y mediante la realización de una gasometría arterial (tabla 5).

La utilización de la OCD en pacientes con hipoxemia intermitente, como la que aparece durante el sueño, o en los pacientes con hipoxemia leve a moderada en reposo o durante el ejercicio no se ha demostrado que tenga efectos sobre la supervivencia o el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario u otros parámetros clínicos, por lo que no está recomendada82. En ausencia de criterios de OCD, la oxigenoterapia nocturna puede considerarse en pacientes con demostración de desaturación nocturna de oxihemoglobina (<90% durante al menos un 30% del tiempo total de registro) y secuelas relacionadas con la hipoxia (poliglobulia o signos de insuficiencia cardíaca derecha). Se debe considerar la CPAP o la ventilación mecánica, que puede sustituir o complementar la oxigenoterapia83, pero se debe descartar un síndrome de apneas del sueño.

La oxigenoterapia durante la deambulación mejora la capacidad para realizar ejercicio en pacientes con EPOC grave. Se puede utilizar en casos de limitación por disnea y con desaturaciones inferiores al 88% en la prueba de la marcha84. Debe reevaluarse en los primeros 2 meses la mejoría conseguida, tanto en la disnea como en la distancia recorrida84. No obstante, son necesarios más estudios para definir los beneficios.

El tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina purificada (AAT) se recomienda por las principales sociedades científicas (American Thoracic Society, European Respiratory Society y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica)85,86 en los pacientes con enfisema pulmonar con un déficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias por su efecto en enlentecer la pérdida de densidad pulmonar medida por TACAR. El estudio RAPID es el mayor ECA realizado hasta la fecha para evaluar la eficacia del tratamiento sustitutivo en frenar la evolución del enfisema en pacientes con déficit grave de AAT87. Los resultados demostraron que tras 2 años de seguimiento los pacientes en tratamiento tenían una reducción significativa en la pérdida de densidad pulmonar medida por TACAR, comparados con los pacientes del grupo placebo. Además, el estudio tenía una fase de continuación abierta de 2 años más en la que los pacientes que habían estado en placebo recibieron tratamiento activo, y se observó que enlentecían la progresión de la enfermedad de forma significativa en relación con el periodo anterior de 2 años con placebo. No obstante, el exceso de pérdida de tejido pulmonar que sufrieron durante los 2 años con placebo no se recuperó. Esto indica la importancia de identificar y tratar precozmente a los pacientes en riesgo de una evolución rápida de su enfermedad para prevenir el daño pulmonar88. Sus criterios de inclusión y exclusión están bien definidos en las normativas específicas85,86.

Todo paciente con EPOC debe tener al menos una medición de sus concentraciones de alfa-1 antitripsina sérica. Tras la identificación de un paciente con déficit de AAT se debe realizar un estudio familiar para detectar posibles casos no diagnosticados85,86. Los casos detectados deben ser notificados al Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina89, y se deben derivar a un centro de referencia para un diagnóstico completo y evaluación del posible tratamiento sustitutivo y estudio familiar