Dentro del espectro de la obstrucción crónica al flujo aéreo existen individuos asmáticos fumadores, asmáticos que desarrollan obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo y no fumadores que desarrollan obstrucción crónica al flujo aéreo. Los fumadores con asma tienen rasgos que asemejan la EPOC, con una menor respuesta a los corticosteroides y una menor frecuencia de inflamación eosinofílica y una mayor probabilidad de neutrofilia en las vías aéreas12,13. Por otra parte, hay estudios epidemiológicos de incidencia de EPOC en los que se demuestra que los jóvenes asmáticos que desarrollan EPOC tienen una enfermedad de características diferentes a aquellos no asmáticos que también desarrollan la EPOC. En el primer caso es más frecuente la rinitis alérgica, la hiperreactividad bronquial inespecífica y la presencia de sibilantes y son mayores las concentraciones plasmáticas de IgE14, lo que indica que se trata de un síndrome mixto entre asma y EPOC.

La prevalencia del fenotipo mixto es desconocida, pero existen diferentes estimaciones de su importancia en el contexto de la EPOC. Un estudio inicial de pequeño tamaño estimó que el 25% de los pacientes con EPOC tenía una reversibilidad significativa y presentaba respuesta clínica a los corticosteroides inhalados (CI)15. Soriano et al.4 estimaron que aproximadamente el 23% de pacientes con EPOC entre 50 y 59 años podían tener un fenotipo mixto, cifra que aumentaba con la edad hasta el 52% entre los de entre 70 y 79 años4. Otros estudios han cifrado la prevalencia del fenotipo mixto (identificado por eosinofilia en el esputo) en pacientes con EPOC en el 38%, asociada de forma directa con la respuesta terapéutica a los CI16. Si utilizamos como referencia la prueba broncodilatadora, el 31,5% de los pacientes identificados con EPOC en el estudio epidemiológico EPI-SCAN tenían una prueba positiva17. Basados en estos resultados podemos concluir que, en conjunto, entre el 20 y el 40% de pacientes con EPOC pueden ser portadores de un fenotipo mixto.

La justificación clínica del fenotipo mixto radica en su demostrada sensibilidad a la acción antiinflamatoria de los CI. El fundamento que explica la respuesta a los corticoides en pacientes con EPOC con mayor reversibilidad hay que buscarlo en la etiopatogenia de la enfermedad. Papi et al.18 demostraron que los pacientes reversibles, incluso los que eran solo parcialmente reversibles (aumento del FEV1 >200ml, pero <12%) tenían una mayor inflamación bronquial eosinófila comparados con los irreversibles, en los que predominaba la inflamación neutrófila. De hecho, diversos estudios han utilizado la mayor reversibilidad al flujo aéreo4,19–21, una elevada concentración de eosinófilos en esputo espontáneo o inducido16,22 o una mayor concentración de NO exhalado23–25 como marcadores de respuesta a los CI en la EPOC, tanto a nivel de función pulmonar15,16,19–23,25 como a nivel de mejoría de síntomas22,24,25. Un estudio más reciente clasificó a un grupo reducido de pacientes en 3 fenotipos distintos según los hallazgos de la tomografía computarizada (TC) de tórax26. Los autores demostraron una relación entre la respuesta a la prueba broncodilatadora, la respuesta al tratamiento con CI y la concentración de eosinófilos en esputo en cada uno de los 3 fenotipos26. Incluso existe un ensayo clínico aleatorizado que comparó el tratamiento con CI en pacientes con EPOC dirigido según las normativas vigentes o según la concentración de eosinófilos en esputo inducido. Los resultados demostraron una reducción significativa de las agudizaciones durante un año en los que tomaron CI de acuerdo a su perfil de inflamación eosinófila27. Todos estos resultados justifican un enfoque personalizado en el tratamiento con CI, basado en las características clínicas, funcionales e inflamatorias de los pacientes con EPOC28,29.

En relación con el tratamiento combinado beta-2 adrenérgico de larga duración (LABA) más CI, es importante recordar que ya los primeros resultados publicados demostraron que el tratamiento combinado con fluticasona/salmeterol (FSC) era eficaz en lograr una broncodilatación importante en pacientes con EPOC, pero se debe recordar que la mitad de los pacientes estudiados tenían una prueba broncodilatadora positiva al inicio del estudio30. Cuando se analizaba los resultados por separado, los pacientes reversibles lograban un efecto broncodilatador máximo de 319ml de FEV1, mientras que los irreversibles se quedaban en 195ml30.

La escasa reducción de mortalidad observada en el estudio Towards a Revolution in COPD Health (TORCH) con FSC puede, al menos en parte, explicarse por la selección de pacientes. Uno de los criterios de inclusión era tener una prueba broncodilatadora negativa, lo que se refleja en una reversibilidad media de los participantes de solo el 3,7%31. Por tanto, TORCH nos explica el efecto a largo plazo de la combinación FSC en aquellos pacientes menos susceptibles de ser respondedores a los CI. Por el contrario, un estudio más reciente ha comparado FSC con salmeterol en el tratamiento de pacientes con EPOC grave (FEV1 <50%)32. Sus resultados mostraron una reducción significativa del 35% durante un año en la tasa de agudizaciones moderadas o graves con FSC comparado con salmeterol solo. Este estudio no tuvo en cuenta la reversibilidad del FEV1 entre sus criterios de inclusión, y de hecho la reversibilidad media de sus pacientes fue del 7%, casi el doble que en TORCH, y el resultado fue una reducción espectacular de la frecuencia de agudizaciones al añadir fluticasona al tratamiento con salmeterol. En el mismo sentido, en un trabajo reciente se demostró que el tratamiento con FSC a dosis de 250/50 cada 12h producía un aumento del área bajo la curva de 6h del FEV1 que era más del doble en pacientes reversibles (1,98l-h en la semana 8) que en irreversibles (0,74l-h), lo que aporta más evidencia de la diferente respuesta a los CI o al tratamiento combinado según la respuesta a la prueba broncodilatadora20. También recientemente se ha demostrado una correlación directa y significativa entre la respuesta a la prueba broncodilatadora con salbutamol en EPOC y la mejoría en función pulmonar tras 3 meses de tratamiento con LABA+CI21. Por el contrario, los pacientes con un fenotipo definido como enfisema-dominante no presentaron ninguna mejoría en su función pulmonar con el mismo tratamiento21. Es de esperar que estos hallazgos descritos en los estudios realizados con salmeterol o con SAL/FLU puedan ser extrapolables a otros CI o combinaciones LABA/CI.

En resumen, las conclusiones que podemos señalar a partir de los estudios existentes son: a) los pacientes con fenotipo mixto, que presentan alguna de las siguientes características: eosinofilia en el esputo y/o periférica, antecedentes de asma y/o atopia, agudizaciones frecuentes, prueba broncodilatadora muy positiva o sibilancias como signo guía, son susceptibles de presentar una buena respuesta a los CI, sea cual sea su función pulmonar; b) pacientes con EPOC que no presentan las anteriores características obtendrán un beneficio clínico marginal con el uso de CI añadidos a broncodilatadores de larga duración.

La tabla 3 recoge los principales factores de riesgo vinculados a la presencia de agudizaciones repetidas38,40,41,43–61. La gravedad de la limitación al flujo aéreo es sin duda uno de los factores más conocidos38,40,46,62,63. Sin embargo, la relación entre FEV1 y número de agudizaciones no es lineal, y de hecho cerca del 40% de los pacientes graves o muy graves no presentan agudizaciones, mientras que algo más del 20% de los moderados las sufren con frecuencia38,46, lo que sugiere la existencia de otros condicionantes. De todos ellos, el historial de exacerbaciones previas es el factor más frecuente referenciado en la literatura38,40,43,49–53, lo que enfatiza la existencia de una cierta susceptibilidad individual que bien puede ser hereditaria o adquirida.

Aunque existe muy poca información al respecto, la existencia de una marcada heterogeneidad en los mecanismos de defensa del huésped frente al patógeno podría indicar una cierta susceptibilidad genética. Este hecho ha sido apoyado por el hallazgo de algunos polimorfismos en pacientes con frecuentes agudizaciones. Diferencias en la expresión genotipo-dependiente de la proteína CCL1, un factor quimiotáctico para los monocitos y macrófagos, podría producir alteraciones en la activación del sistema innato inmune frente a las infecciones respiratorias74. Asimismo, también se han descrito polimorfismos en la MBL2 (mannose binding lectin) vinculados a una mayor frecuencia de hospitalizaciones75. La MBL es una proteína del sistema inmunológico innato que inactiva un gran número de microorganismos mediante la activación del complemento. Su deficiencia, debida a polimorfismos MBL2, puede potencialmente incrementar la susceptibilidad a la infección76.

Tradicionalmente las exacerbaciones de la EPOC se han considerado como descompensaciones clínicas más o menos transitorias, cuya repercusión se limitaba a la duración del propio evento. Sin embargo, hoy sabemos que una proporción importante de pacientes no acaban de recuperarse por completo tras sufrir una agudización, y pueden originar consecuencias tardías, tanto pulmonares como sistémicas. En los casos en que se producen exacerbaciones de repetición (fenotipo agudizador), las consecuencias se pueden acumular. Numerosos trabajos han demostrado la existencia de una estrecha relación entre la frecuencia de exacerbaciones y el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)38,40,77–79, y lo mismo sucede con distintas manifestaciones extrapulmonares, como la depresión, la miopatía, el infarto de miocardio o la ERGE39,53,54, mucho más frecuentes entre los pacientes «agudizadores». También se ha documentado un deterioro acelerado de la función pulmonar, que se ha estimado en unos 8ml/año más entre los pacientes con frecuentes agudizaciones62 e incluso un empeoramiento persistente del índice BODE80. Finalmente, y quizás como consecuencia de todo lo anterior, se ha demostrado un peor pronóstico, ya que a medida que aumenta la frecuencia de agudizaciones también lo hace el riesgo de muerte, con independencia de la gravedad basal de la enfermedad40,42. Por todo lo anterior, pensamos que los pacientes «agudizadores» constituyen un grupo especial de enfermos con alto riesgo de morbimortalidad, cuya aproximación terapéutica debería ser distinta e intensa. Estos pacientes también suponen una gran carga asistencial para el sistema sanitario, ya que se ha estimado que son responsables del 60% de las asistencias hospitalarias41.

Los broncodilatadores de larga duración, que son el primer escalón del tratamiento de la EPOC, han demostrado reducir la frecuencia de agudizaciones81. Cuando persisten las agudizaciones a pesar del tratamiento broncodilatador, está indicada la introducción de los antiinflamatorios. En este sentido, distintas guías de práctica clínica7,82,83 reconocen la utilidad del empleo de CI en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones, por cuanto su uso, especialmente asociados a los broncodilatadores, produce una disminución significativa del número de agudizaciones y una mejoría en la CVRS31,32,84. Tradicionalmente este efecto se ha aceptado para los pacientes graves o muy graves (FEV1 <50%) con frecuentes agudizaciones. Sin embargo, algunos estudios en pacientes con menor gravedad funcional también avalan el uso de estos fármacos, por lo que parece que el principal determinante del beneficio sea precisamente la presencia de agudizaciones repetidas31. El roflumilast es un nuevo fármaco antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV y que ha sido aprobado para la prevención de agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica y además sufren agudizaciones frecuentes85,86, por lo que está indicado para el fenotipo agudizador con bronquitis crónica. Los macrólidos, administrados de forma prolongada, también podrían tener una indicación específica para algunos de estos pacientes, ya que poseen una actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora además de su posible acción antibacteriana87. Algunos ensayos clínicos sugieren que el uso de estos fármacos en pacientes estables con EPOC grave reduce de forma significativa el número de agudizaciones, pero con un posible aumento en el riesgo de aparición de resistencias bacterianas88–91.

Finalmente, y dado el papel potencial de los MPP, también se ha sugerido que el empleo de antibióticos durante los períodos de estabilidad (quimioprofilaxis antibiótica o tratamiento de la infección bronquial crónica) podría ser de utilidad para reducir las agudizaciones92. En esta dirección, el estudio PULSE (Pulsed moxifloxacin Usage and its Long-term impact on the reduction of Subsequent Exacerbation) es un ensayo clínico que estudió la eficacia de la administración de ciclos de 5días de 400mg de moxifloxacino cada 8 semanas en pacientes con EPOC estable93. Los resultados indican que este tratamiento redujo el riesgo de exacerbación en un 20% en el análisis por intención de tratar (ITT), un 25% en el análisis por protocolo (PP) y un 45% en los pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento, también mediante un análisis PP, sin un incremento significativo de las resistencias bacterianas. En otro estudio realizado en pacientes con EPOC grave colonizados por Pseudomonas aeruginosa, la administración de tobramicina nebulizada redujo un 42% el número de agudizaciones graves, disminuyendo además la inflamación bronquial94. Se necesitan más estudios que ayuden a perfilar adecuadamente el paciente candidato, la duración y el tipo de tratamiento antibiótico necesario. Es muy probable que los pacientes que más se beneficien de esta opción sean los que presenten agudizaciones frecuentes y purulencia en el esputo durante las fases de estabilidad.

La distinta expresión fenotípica de la enfermedad pulmonar en fumadores viene determinada en parte por factores de tipo genético. En concreto, en estudios familiares utilizando TACAR se ha observado que existe una agregación familiar independiente del fenotipo enfisema, lo que indica la presencia de determinantes genéticos que definen este fenotipo108. Estudios más recientes han identificado polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP) que están asociados de forma significativa con la extensión de áreas de baja densidad en la TACAR pulmonar109, e incluso determinados loci genéticos se han relacionado de forma significativa con la presencia y extensión del enfisema en amplias poblaciones de pacientes con EPOC110. Estos estudios justifican la diferenciación del fenotipo enfisema como un proceso característico de base genética en fumadores.

Un caso especial es el enfisema congénito por déficit de alfa-1-antitripsina, que se produce por una mutación genética en el gen que codifica esta proteína. Los pacientes homocigotos para la mutación deficitaria tienen un riesgo aumentado de desarrollar enfisema de predominio basal de inicio precoz10. Esta forma de enfisema se ha utilizado como un modelo para entender la fisiopatología del enfisema en fumadores.

La importancia clínica de identificar el fenotipo enfisema-hiperinsuflado deriva de que tanto el grado de disnea95,96,111, de tolerancia al ejercicio95,111 y de hiperinsuflación99 son predictores de mortalidad independientes de la gravedad de la obstrucción. En un estudio prospectivo de 5 años de seguimiento Casanova et al.99 observaron una relación inversa entre el grado de hiperinsuflación y la supervivencia y demostraron que los pacientes con EPOC y un índice IC (capacidad inspiratoria)/TLC (capacidad pulmonar total) inferior a 0,25 tenían una probabilidad 3,15 veces mayor de fallecimiento que aquellos con un índice superior. En este estudio, el análisis multivariante demostró que este índice (IC/TLC) se mantenía como un factor de riesgo independiente de otros parámetros, como el FEV1, la edad, la disnea, la capacidad de ejercicio o la comorbilidad.

También se ha demostrado una relación positiva entre la magnitud del enfisema medido por TACAR y la hiperinsuflación y el índice BODE112, si bien no se han observado diferencias en la atenuación pulmonar entre diferentes cuartiles del índice BODE, probablemente debido a la participación de factores extrapulmonares en esta puntuación pronóstica. Sin embargo, la presencia de hiperinsuflación en el TACAR en fumadores con FEV1 normal se asocia a una caída más rápida del FEV1113 y, finalmente, se ha demostrado una asociación significativa entre la magnitud del enfisema evaluado por TACAR con una mayor mortalidad en la EPOC, independientemente de la gravedad medida por el FEV1114. De esta manera se pone de manifiesto la evidencia cada vez mayor de la necesidad de realizar un TACAR en la evaluación del paciente con EPOC, para el estudio del enfisema, además de valorar la posible presencia de bronquiectasias.

El impacto del enfisema en la mortalidad se observó también en el estudio National Emphysema Treatment Trial (NETT)115, en el que los 3 factores —el enfisema, la hiperinsuflación y el índice BODE— fueron predictores de mortalidad de forma independiente, si bien debemos recordar que se trataba de una cohorte de pacientes con EPOC muy grave y, por lo tanto, estos resultados no son extrapolables a todos los pacientes con EPOC. Estos datos se corroboran en estudios como el de Nishimura et al.96 y el de Martínez et al.95, donde los pacientes con volumen residual más alto tenían una mayor mortalidad, con una tendencia similar en los casos donde el índice IC/TLC era más bajo.

De forma indirecta, la hiperinsuflación dinámica puede contribuir a empeorar el pronóstico de la EPOC mediante una reducción significativa de la capacidad de ejercicio de los pacientes que la sufren. Así, se ha demostrado que la actividad física en pacientes con EPOC moderada a grave se correlaciona de forma inversa con el grado de hiperinsuflación dinámica116, y los pacientes con menor actividad física son los que presentan una mayor tasa de ingresos hospitalarios y una mayor mortalidad117.

La hiperinsuflación pulmonar puede tener un efecto sobre el tamaño del corazón y su función. Diversos trabajos asocian la hiperinsuflación y la presencia de disfunción diastólica. En el estudio de Vassaux et al.118 se pone de manifiesto que el pulso de oxigeno cardiaco, como medida global de la función cardiaca durante una prueba de esfuerzo, es menor en los pacientes con EPOC e hiperinsuflación, medida con un índice IC/TLC ≤0,25. En el estudio de Jorgensen et al.119 se evidencia también que el tamaño de los ventrículos derecho e izquierdo es menor en los pacientes con un enfisema grave y se acompaña de una disminución en el llenado del ventrículo izquierdo, como reflejo de la disminución de la precarga secundaria a la hiperinsuflación pulmonar. Recientemente, en el estudio de Wats et al.120 se analiza la relación entre las alteraciones de la función pulmonar y las mediciones ecocardiográficas de tamaño y función cardiaca en pacientes con EPOC con diferentes grados de gravedad. Los resultados muestran que la hiperinsuflación (IC/TLC) se asocia de forma significativa con el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo, mucho mejor que con el grado de obstrucción al flujo aéreo; así, los pacientes con un índice IC/TLC ≤0,25 tenían una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo con afectación global de la función del ventrículo derecho, y esto se asociaba a una menor tolerancia al ejercicio. También en un estudio poblacional se puso de manifiesto que el grado de enfisema, evaluado por TACAR, se relacionaba linealmente con la afectación del llenado del ventrículo izquierdo y una disminución en el gasto cardiaco121. Estos datos sugieren que el tratamiento dirigido a reducir la hiperinsuflación puede tener un impacto directo sobre la función cardiaca y la capacidad de ejercicio, y en último extremo podrían explicar en parte la tendencia a la reducción de la mortalidad con broncodilatadores de larga duración observada en los grandes ensayos clínicos con estos fármacos en la EPOC31,122,123.