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B y C) Corresponden a la visión histopatológica por microscopia óptica: B) Se observa el tejido endobronquial teñido con hematoxilina-eosina y se señala con una flecha el «gránulo de azufre»; C) Se puede observar dicho gránulo a mayores aumentos.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Tomás José Posadas Blázquez, José Ramón Ferrando Gabarda, Andrés Briones Gómez" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Tomás José" "apellidos" => "Posadas Blázquez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "José Ramón" "apellidos" => "Ferrando Gabarda" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Andrés" "apellidos" => "Briones Gómez" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212920301257" "doi" => "10.1016/j.arbr.2019.07.020" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212920301257?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289619303096?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005600000008/v2_202010270652/S0300289619303096/v2_202010270652/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0300289619304090" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2019.10.017" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2020-08-01" "aid" => "2313" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2020;56:506-13" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2 "PDF" => 2 ] "en" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Article</span>" "titulo" => "Hypermethylation of Anti-oncogenic MicroRNA 7 is Increased in Emphysema Patients" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:3 [ 0 => "en" 1 => "en" 2 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "506" "paginaFinal" => "513" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "La hipermetilación del microrna antioncogénico 7 se encuentra aumentada en pacientes con enfisema" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 1 "multimedia" => array:5 [ "identificador" => "fig0015" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 998 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 128830 ] ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rocío Rosas-Alonso, Raúl Galera, Joan José Sánchez-Pascuala, Raquel Casitas, Miranda Burdiel, Elisabet Martínez-Cerón, Olga Vera, Carlos Rodriguez-Antolin, Olga Pernía, Javier De Castro, Francisco García-Rio, Inmaculada Ibanez-de-Cáceres" "autores" => array:12 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rocío" "apellidos" => "Rosas-Alonso" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Raúl" "apellidos" => "Galera" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Joan José" "apellidos" => "Sánchez-Pascuala" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Raquel" "apellidos" => "Casitas" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Miranda" "apellidos" => "Burdiel" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Elisabet" "apellidos" => "Martínez-Cerón" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Olga" "apellidos" => "Vera" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Rodriguez-Antolin" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Olga" "apellidos" => "Pernía" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "De Castro" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "García-Rio" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Inmaculada" "apellidos" => "Ibanez-de-Cáceres" ] ] ] ] "resumen" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Graphical abstract" "clase" => "graphical" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></p></span>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289619304090?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005600000008/v2_202010270652/S0300289619304090/v2_202010270652/en/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">SEPAR habla</span>" "titulo" => "Actualización de la normativa SEPAR «Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis con resistencia a fármacos»" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "514" "paginaFinal" => "521" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "José A. 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Desde entonces ha habido publicaciones relevantes que han aportado nueva evidencia sobre el manejo de estos enfermos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>, hecho que ha motivado la publicación de 2 nuevas guías por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>, y otra de la <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span> (ATS)/<span class="elsevierStyleItalic">Centers for Disease Control and Prevention</span> (CDC)/<span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Society</span> (ERS)/<span class="elsevierStyleItalic">Infectious Diseases Society of America</span> (IDSA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, así como comunicaciones recientes de la OMS acerca del diagnóstico y tratamiento de la TB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo ello hace necesario actualizar la normativa SEPAR de 2017 de acuerdo con los nuevos conocimientos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagnóstico de la tuberculosis</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Xpert® MTB/RIF Ultra</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Xpert® MTB/RIF Ultra (Cepheid) ha sido desarrollado como una nueva generación de la técnica para mejorar la sensibilidad, utilizando 2 dianas de amplificación (IS6110 e IS1081) y una cámara de reacción en cadena de la polimerasa más extensa (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl en Ultra, vs. 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl en Xpert® MTB/RIF), permitiendo un límite de detección micobacteriano más bajo para el Ultra (16 unidades formadoras de colonias por mililitro frente a las 131 de Xpert® MTB/RIF)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Xpert® MTB/RIF Ultra utiliza las mismas categorías semicuantitativas que Xpert® MTB/RIF (alto, medio, bajo y muy bajo), añadiendo una nueva categoría denominada <span class="elsevierStyleItalic">«trace detected»</span> (trazas) que produce aumento de la sensibilidad (en TB pulmonar sensibilidad del 90% con relación al cultivo de esputo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), niños y TB extrapulmonar, los resultados <span class="elsevierStyleItalic">«trace detected»</span> deberían ser considerados resultados verdaderos positivos, lo mismo que en los pacientes en los que se realice esta prueba por sospecha de TB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendación actual de la OMS para el uso del Xpert® MTB/RIF también se aplica para el Ultra como la prueba diagnóstica inicial para todos los adultos y niños con signos y síntomas de TB y para el estudio de muestras extrapulmonares seleccionadas (líquido cefalorraquídeo, nódulos linfáticos y muestras de tejidos) así como muestras en niños (nasofaríngeas, gástricas, heces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8,11</span></a>).</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Posibilidad de utilizar otros métodos moleculares rápidos para el diagnóstico de la tuberculosis y la tuberculosis con resistencia a fármacos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad a 2017 se ha acumulado evidencia para recomendar otros métodos moleculares, bien en sustitución del Xpert® MTB/RIF (versión normal o Ultra) o complementándolo, ya que esta prueba solo detecta mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span>; por ello mencionamos diferentes alternativas existentes: BD MAX® MDR-TB (Becton Dickinson)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>; Abbott RealTime® MTB RIF/INH assay; FluoroType® MTBDR (Hain); Anyplex® MTB/NTM y Anyplex® MTB/MDR/XDR (Seegene); TrueNat® (Molbio Diagnostics)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Todos ellos emplean sistemas de amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para dianas específicas, con diferentes grados de automatización y que, además de la detección de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> complex y de la resistencia a rifampicina (RR), algunos de ellos permiten (en uno o 2 pasos) ampliar el espectro de detección de resistencias a la isoniacida (H) (BD MAX® MDR-TB, Abbott RealTime® MTB RIF/INH assay, FluoroType® MTBDR, Anyplex® MTB/MDR/XDR), incluso la detección simultánea de micobacterias no tuberculosas (Anyplex® MTB/NTM) que son importantes en el diagnóstico diferencial cuando el diagnóstico de enfermedad por <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> no se confirma por cualquiera de las técnicas utilizadas; o ampliar resistencias detectadas a fluoroquinolonas (FQ) y aminoglucósidos/polipeptídicos (Anyplex® MTB/MR/XDR), este último similar al GenoType®MDR<span class="elsevierStyleItalic">sl</span> ya mencionado en nuestra recomendación de 2017.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es previsible que debamos estar atentos a nuevas tecnologías en un futuro inmediato dados los avances realizados en el diagnóstico de la enfermedad.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, destacar que la utilización de las pruebas moleculares sirven además para mejorar el resultado final del manejo de los pacientes con TB (se ha demostrado, con la utilización del Xpert® MTB/RIF como prueba inicial en sustitución de la baciloscopia, una mejoría en la proporción de curación, reducción de mortalidad y de pérdida de casos antes del inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Discrepancias en los resultados de la resistencia a rifampicina por diferentes métodos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la evidencia actual se acepta que cualquier método, correctamente realizado, que detecte la presencia de TB con RR (TB-RR) (ya sea fenotípico o molecular) debería ser tenido en cuenta y tratar al paciente como tal, aun cuando otros métodos aporten resultados discrepantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La secuenciación del genoma completo de <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> ayuda a la resolución de las discrepancias y permite detectar mutaciones no identificadas por otros medios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Es una prueba que sin lugar a duda formará parte de la rutina diagnóstica a medida de que su uso se difunda y generalice.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Bases del tratamiento de todas las formas de tuberculosis, tanto sensibles como con resistencia a los fármacos</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Número de fármacos necesarios para tratar la tuberculosis</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendación de emplear al menos 4 fármacos no utilizados previamente, o con certeza de que <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span> sea sensible a los mismos, se efectuó en base a que pudiese haber resistencia a alguno de ellos (caso de H en el esquema inicial) y porque algunos de ellos se consideraban poco eficaces, como es el caso de etionamida (Eto)/protionamida (Pto), cicloserina o ácido paraaminosalicílico en el caso de los enfermos con TB-RR/multifarmacorresistente (MDR, TB con resistencia, al menos, a H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R. Se ha preferido llamarla TB-MDR y no TB-MFR para seguir la terminología aceptada universalmente de <span class="elsevierStyleItalic">multidrug-resistant tuberculosis</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. En la actualidad, con la posibilidad de conocer la sensibilidad a H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R al comienzo del tratamiento, o la de incorporar fármacos tan potentes como las FQ, linezolid (Lzd), bedaquilina (Bdq) y clofazimina (Cfz), con una bajísima probabilidad de que sean resistentes (o llevando a cabo una prueba molecular rápida en el caso de las FQ) y con buena actividad bactericida y esterilizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18-21</span></a>, podría ser suficiente una pauta con solo 3 medicamentos nuevos, administrados durante 6-9 meses, para curar la TB con un mínimo riesgo de seleccionar resistencias o de posteriores recaídas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos casos en los que no se pudiera disponer de resultados de sensibilidad de alguno de los fármacos fundamentales en los que hay pruebas de sensibilidad fiables (H, R, FQ), o bien que dichas pruebas no existan (como en el caso de la Bdq) y pueda plantearse dudas de resistencias y se tenga que recurrir al alguno de dudosa eficacia, la recomendación de al menos 4 fármacos para tratar la TB seguiría vigente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18,20,22</span></a>. En el caso de la Bdq hay publicaciones en las que se alerta de la existencia de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>, pero siguen siendo excepcionales y en entornos en los que no se ha utilizado adecuadamente dicho fármaco. Hemos de estar atentos a estas comunicaciones pero, de momento, en nuestro país se debe aceptar la sensibilidad a este fármaco.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cambio en la selección de los denominados fármacos esenciales y acompañantes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los nuevos fármacos (FQ, Lzd, Bdq, Cfz) incorporados ya de pleno al tratamiento de la TB-RR/MDR pueden ser considerados como esenciales (con buena capacidad bactericida y/o esterilizante), por lo que no sería necesario recurrir a los medicamentos acompañantes salvo en situaciones de resistencias muy extendidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. En la actualidad, la recomendación debe ser la de utilizar al menos 3 fármacos esenciales, con al menos 1-2 con buena actividad bactericida y 1-2 con buena actividad esterilizante. Y no incluir ningún acompañante a no ser que no quede otra posibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Clasificación racional de los fármacos con actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">M. tuberculosis</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se han producido cambios sustanciales que se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, basados en los resultados del metaanálisis realizado por la OMS, en la posterior clasificación que recomendó esta organización y en los datos actualizados de la actividad bactericida y/o esterilizante de estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3,6,21</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento de la tuberculosis según el patrón de resistencias</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay cambios importantes sobre todo en el caso de la TB-RR/MDR y TB extensamente farmacorresistente (TB-XDR, [TB-MDR más resistencia al menos a una FQ y a un fármaco inyectable de segunda línea –kanamicina, amikacina, capreomicina–. Se ha preferido llamarla TB-XDR y no TB-XFR para seguir la terminología aceptada universalmente de <span class="elsevierStyleItalic">extensively drug-resistant</span> tuberculosis]) que se pueden ver en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento de la tuberculosis con sensibilidad a rifampicina, con sensibilidad a isoniacida probada o desconocida</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay cambios con respecto a la normativa previa. El régimen de tratamiento ideal para los casos nuevos de TB en los que se presume sensibilidad a todos los fármacos, o bien se constata la ausencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> (detección molecular de resistencia a R) mediante una prueba molecular, sería 2 HRZE/4 HR. Pero, en el caso de que se disponga de una prueba molecular que permita confirmar la ausencia de mutaciones tanto en <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> como en <span class="elsevierStyleItalic">katG</span> e <span class="elsevierStyleItalic">inhA</span> (detección molecular de resistencia a H) en los primeros días del tratamiento, sería suficiente con 2 HRZ/4 HR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14,18</span></a><span class="elsevierStyleItalic">(recomendación fuerte, alta calidad de evidencia [⊕⊕⊕⊕])</span>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para disminuir la posibilidad de errores y de posible selección de resistencias, estos fármacos deben administrarse siempre en dosis fijas combinadas y bajo tratamiento directamente observado en los pacientes que tienen factores de riesgo de mal cumplimiento terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento de la tuberculosis con resistencia a isoniacida (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a rifampicina</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda seguir dando prioridad al esquema 9 HRZE recomendado como prioritario en las recomendaciones de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕] a muy baja [] calidad de evidencia)</span>, valorando utilizar altas dosis de H, sobre todo si se tiene acceso a una prueba molecular rápida (GenoType®) que demuestre que no hay mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">katG</span>. Pero el otro esquema recomendado en nuestra normativa de 2017, de 2 FQ-REZ/7 FQ-RE (E: etambutol, Z: pirazinamida), debería ser sustituido por el recomendado por la OMS de 6 Lfx-REZ(H) (Lfx: levofloxacino)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>, pero atendiendo a las recomendaciones previas que exponíamos para el esquema que lleva la FQ, o sea, que Lfx solo se debe introducir en el régimen si se administra desde el inicio con el resto fármacos. No se debe añadir si el resultado de la resistencia a H se recibe después de 3-4 semanas de tratamiento, por el posible riesgo de realizar una monoterapia encubierta. Estas recomendaciones que dieron lugar a recomendar Lfx en este esquema, se basan en un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en el que la gran mayoría de los pacientes provenían de lugares donde el resultado de la resistencia a H se conocía muy pronto, hecho que no es lo más habitual aún en nuestro medio. También hay que destacar que otro metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> demuestra que con 9 RZE se curan por igual los casos con resistencia o sensibilidad a H.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento de la tuberculosis con resistencia a rifampicina (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a isoniacida</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sigue manteniendo que casos de resistencia aislada a R son poco frecuentes en la práctica clínica, y que como la R es la que condiciona el pronóstico en los enfermos con TB-MDR, se debe enfocar a estos enfermos como pacientes TB-MDR, y tratarlos como tal, por supuesto añadiendo al esquema H, porque si se confirma su sensibilidad va a ser una importante aportación al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕]</span> a <span class="elsevierStyleItalic">muy baja [] calidad de evidencia)</span>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento de la tuberculosis multifarmacorresistente (TB-MDR)</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia tan importante acumulada en este apartado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3,4,6,19,20</span></a> obliga a cambiar notablemente las recomendaciones efectuadas en la normativa de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Esta evidencia está conllevando, afortunadamente, cambios casi continuos en los últimos meses. Así, mientras en la guía de la OMS de marzo de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> se recomendaba de manera prioritaria los esquemas alargados (18-20 meses) orales, individualizados, tras los estudios con nuevos fármacos, la propia OMS ha publicado una comunicación rápida en diciembre de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> recomendando que se dé prioridad a los esquemas acortados orales con Bdq; y una nueva publicación en enero de 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> donde, en base a la evidencia acumulada, se recomienda que sea un esquema acortado con Bdq el que sea utilizado de manera prioritaria.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, en base a la evidencia más reciente, en el tratamiento de la TB-RR/MDR se debería dar prioridad a los esquemas acortado orales, basados en Bdq<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>, y no se deberían utilizar más en la TB-RR/MDR los esquemas acortados (o alargados) con inyectable. Como consecuencia, el esquema que se recomendó como prioritario en nuestra normativa de 2017 ya no se debería seguir utilizando, sobre todo porque se ha acumulado evidencia de que los esquemas orales son mejores y mucho menos tóxicos.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a esto, en estos pacientes se podría recomendar uno de los siguientes esquemas:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">A)</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esquemas acortados orales con Bdq</span></p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se podrían valorar uno de los siguientes 3 esquemas, donde se analizarán sus ventajas e inconvenientes:</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1° En este primer esquema hay 2 posibilidades:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">a)</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la baciloscopia es negativa al cuarto mes: 4 Bdq*-Lfx/moxifloxacino (Mfx)-Cfz-Eto/Pto-E-Z-Hh/2 Bdq-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E/3 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">b)</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la baciloscopia es positiva al cuarto mes: 6 Bdq*-Lfx/Mfx-Cfz-Eto/Pto-E-Z-Hh/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E.<span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕] a muy baja [] calidad de evidencia)</span></p></li></ul></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">*En ambas opciones la Bdq debe ser administrada durante 6 meses, en la primera opción acompañada de los fármacos de la fase intensiva durante los 4 primeros meses y de los de la fase de continuación en los 2 siguientes, completando el tratamiento con 3 meses más de los fármacos de la fase de continuación solos (9 meses en total). Pero si la baciloscopia sigue siendo positiva al final del cuarto mes, todos los fármacos de esta fase intensiva y la Bdq se administrarán durante 6 meses, seguidos de los fármacos de la fase de continuación durante 5 meses, siendo la duración total del tratamiento de 11 meses (opción b). Si la baciloscopia sigue siendo positiva al final del sexto mes, se aceptará el fracaso de este esquema y se deberá diseñar uno diferente. Hh significa altas dosis de H.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este régimen de tratamiento tiene la ventaja de que es del que se tiene más evidencia y, por eso, es el que recomienda de manera prioritaria la OMS en su última publicación de enero 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Es prácticamente el mismo que recomendábamos en la normativa de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y que estaba avalado por un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y un ensayo clínico aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, el único cambio de la sustitución de amikacina por Bdq. Pero tiene el inconveniente de que aún utiliza 7 fármacos en la fase intensiva, incluyendo algunos con muy escasa o dudosa eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> como Eto/Pto, E, Z y Hh; alguno de ellos tan mal tolerado como Eto/Pto.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la rapidez con la que se están acumulando nuevas evidencias en este tema es de prever que la OMS modifique en breve sus recomendaciones en favor de una de las otras 2 opciones que se exponen a continuación.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">2° 6 Bdq-hLfx-Lzd-Cfz/3 hLfx-Lzd-Cfz <span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕] a muy baja [] calidad de evidencia)</span></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la baciloscopia sigue siendo positiva al final del sexto mes, se aceptará el fracaso de este esquema y se deberá diseñar un esquema individualizado diferente. (hLfx significa altas dosis de Lfx). Se prefiere hLfx porque prolonga menos que Mfx el intervalo QTc en el electrocardiograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, teniendo en cuenta que el esquema lleva otros 2 fármacos que también prolongan el QTc (Bdq y Cfz).</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema tiene las ventajas de utilizar los 4 fármacos a los que se les da prioridad en las recomendaciones de la OMS de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y que, como todos ellos tienen actividad esterilizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, sería suficiente con estos 9 meses totales de tratamiento. Además, como Bdq, Lzd y Cfz apenas se han utilizado en el tratamiento de la TB-RR/MDR en España, hay que asumir una elevada probabilidad de que haya sensibilidad a los fármacos.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Idealmente, para empezar este esquema se debería tener un test de sensibilidad que descarte resistencia a las FQ, aunque se podría aplicar también en pacientes con TB-RR/MDR que nunca hayan recibido estos fármacos para el tratamiento de la TB.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">3° 6-9 Bdq-hLfx-Lzd <span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕] a muy baja [] calidad de evidencia)</span></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a todo lo expuesto en el apartado del número de fármacos necesarios para tratar la TB, un esquema de 6 meses con altas dosis de Lfx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bdq<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a> cumpliría con todos los requisitos para ser considerado un esquema eficaz. Consta de 3 fármacos nuevos, con sensibilidad que se debe confirmar en el caso de Lfx, y todos ellos con capacidad bactericida y esterilizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18-21</span></a>. En este esquema se prefiere Lfx a Mfx, por ser un fármaco que prolonga menos el espacio QTc en el electrocardiograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, teniendo en cuenta que ya el régimen lleva otro medicamento con el mismo efecto (Bdq). En los casos en que al final del segundo mes la baciloscopia siga siendo positiva, se debería prolongar el régimen hasta los 9 meses, siempre y cuando esta baciloscopia y el cultivo sean negativos al final del cuarto mes de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema es muy parecido al que se está probando con éxito en los ensayos clínicos aleatorizados para pacientes con TB-XDR, denominados NIX TB y BPal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>(6 meses con Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bdq<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pretomanid), que ha sido aprobado por la FDA de Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, con buenos resultados publicados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y que ya ha sido incluido en las recomendaciones de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El pretomanid no está comercializado en España. El estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30,32</span></a> tiene limitaciones señaladas en el reciente comunicado de la OMS: pequeño número de pacientes (108) y observación de efectos adversos (alteraciones hematológicas, hepáticas, neuropatía óptica y periférica) aunque gran parte de estos estaban en relación con la utilización de dosis elevadas de Lzd (1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día), pudiendo ser suficiente con 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. El esquema acortado oral propuesto en esta normativa solo conllevaría, en relación con el NIX TB, el cambio de Lfx por pretomanid porque el NIX TB estaba indicado para pacientes con resistencia a las FQ. Y con los datos disponibles, pretomanid no es mejor que Lfx en el tratamiento de la TB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas de estos esquemas orales de 6-9 meses (Lfx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bdq en TB-MDR y Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bdq<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pretomanid en TB-XDR) serían que todos los fármacos se administran por vía oral y que utilizan los mejores fármacos de segunda línea, además de que no son ototóxicos, no necesitan controles de iones y que, al ser mucho más cortos, reducen el riesgo potencial de posibles abandonos. Los inconvenientes que tendrían estos esquemas también los tienen los otros, como son la necesidad de controlar el espacio QTc (al llevar 2 fármacos –Lfx y Bdq– que prolongan el QTc) y de realizar un buen control de la posible toxicidad por Lzd, aunque esta debería ser menor que en el resto de esquemas al utilizarse por un período de tiempo más corto.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un esquema como el comentado, acortado y administrado por vía oral, ha de ser utilizado en condiciones programáticas de investigación (control, soporte e inclusión adecuada del paciente, principios de buena práctica clínica, consentimiento informado del paciente, monitorización y tratamiento activo de efectos secundarios de fármacos, monitorización del tratamiento, evaluación de la evolución final, recogida de datos estandarizada), que serían las condiciones mínimas para el manejo de estos enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es por lo tanto muy posible que de forma inmediata se pueda tratar a los pacientes con estos novedosos tratamientos en las condiciones citadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitación a destacar relacionada con la Bdq es su precio elevado y difícil accesibilidad. Dado su papel esencial en los nuevos esquemas de tratamiento, es necesario hacer esfuerzos a nivel institucional para facilitar su disponibilidad a nivel nacional.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">B)</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esquema alargado por vía oral.</span></p></li></ul></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hasta hace pocos meses era el recomendado como prioritario por la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, en la actualidad debería relegarse a un segundo escalón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Constaría de una fase intensiva de 6 meses con Bdq<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lfx/Mfx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cfz, más una fase de continuación de 12 meses con Lfx/Mfx<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lzd<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cfz <span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, baja [⊕] a muy baja [] calidad de evidencia)</span>, cumpliría con las premisas de las recomendaciones de OMS de marzo de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El esquema propuesto por ATS/CDC/ERS/IDSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> sigue el mismo orden de prioridad y grupos de fármacos que el de la OMS, aunque difiere en cuanto a mayor número de fármacos (5 en la fase intensiva y 4 en la de continuación) y con un tiempo más prolongado del tratamiento (15 a 21 meses después de la conversión del cultivo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No queda duda de que este esquema debe ser muy eficaz, porque utiliza los fármacos mejores de los que se dispone en el tratamiento de la TB-RR/MDR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3,6</span></a>. Sin embargo, en base a lo expuesto con anterioridad, sería un esquema que podría estar utilizando demasiados fármacos (4) y demasiado tiempo, sobre todo al ser todos ellos muy potentes, con más que probable sensibilidad y con capacidad esterilizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19,20,34</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disparidad entre dichas guías internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> puede estar motivada porque las recomendaciones tienen un grado de baja o muy baja calidad de evidencia; y además porque ambas guías se basan en un metaanálisis que realizó la propia OMS para obtener el valor de cada uno de los fármacos en los diferentes esquemas de TB-RR/MDR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> en el que se concluyó que Lzd, carbapenémicos, Lfx/Mfx, Bdq y Cfz eran los fármacos más eficaces, y que el resto de medicamentos apenas aportaban nada al posible éxito del tratamiento de TB-RR/MDR; entre estos últimos se incluían Eto/Pto, cicloserina, ácido paraaminosalicílico, E y Z. Además, se evidenció que la inclusión de fármacos como kanamicina o capreomicina, se asociaba a un peor resultado terapéutico. Y fue en este metáanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> en el que se concluyó que 4-5 fármacos efectivos y una duración mínima de 18 meses era la pauta más eficaz. Pero una limitación reconocida de este estudio es que en prácticamente todos los regímenes analizados había bastantes fármacos asociados con muy ligera o ninguna mejoría en los resultados (fármacos poco eficaces, débiles)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, y con escasa actividad esterilizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento de los pacientes con tuberculosis extensamente-farmacorresistente (TB-XDR) o incluso con patrones más amplios de resistencia</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en este apartado también se han producido avances importantes, seguimos opinando que estas formas de TB son de tan difícil manejo (clínico y programático) que deben ser tratadas por personal muy experto en el tema y en unidades que puedan garantizar una buena supervisión del tratamiento y el abordaje adecuado de sus reacciones adversas.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Manejo de los contactos</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La novedad reseñable en este apartado es que se ha acumulado evidencia como para poder recomendar, como alternativa a revisiones periódicas que siguen siendo la recomendación más aceptada, un esquema preventivo con una FQ (Mfx o Lfx)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> en contactos íntimos de casos de TB-RR/MDR en los que se descarta enfermedad, sobre todo en niños o portadores de alguna inmunodeficiencia. Se debería dar por un periodo de 6 meses <span class="elsevierStyleItalic">(recomendación condicional, muy baja [] calidad de evidencia).</span></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Tratamiento de la tuberculosis en infectados por virus de la inmunodeficiencia humana</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la TB, sensible o resistente a fármacos, en infectados por VIH es el mismo que en no infectados. En los pacientes que presenten ambas infecciones y que no hayan iniciado ningún tratamiento, se priorizará el inicio del tratamiento para la TB. Si el paciente presenta CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> a las 2 semanas, tras la observación de una buena adherencia y de que no ha presentado efectos secundarios, se iniciará el tratamiento antirretroviral (cART). Con cifras superiores de CD4 el cART puede iniciarse después del segundo mes, cuando el paciente ya toma menos fármacos para la TB. Con estas pautas se ha observado una mejor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>. En los casos de meningitis tuberculosa, el cART debe iniciarse después de 8 semanas de tratamiento para la TB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben tenerse en cuenta las interacciones entre las rifamicinas y algunos antirretrovirales; en estos casos rifabutina sería una alternativa a la rifampicina pero imposibilitaría usar dosis fijas medicamentosas por lo que sería aconsejable un cART basado en efavirenz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pacientes deben ser manejados por clínicos expertos en ambas infecciones, supervisando la adherencia a ambos tratamientos (usar tratamiento directamente observado si es necesario, en heroinómanos los programas de mantenimiento con metadona ayudan al tratamiento), vigilando efectos secundarios, posibilidad de síndrome de reconstitución inmune y siguiendo los controles habituales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. A escala mundial el problema de la TB asociada al VIH es muy grave y solo se resolverá con un gran compromiso político<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el diagnóstico de la TB se recomienda el uso sistemático de pruebas moleculares rápidas para aumentar la sensibilidad diagnóstica de la enfermedad, realizar una detección precoz de las resistencias a fármacos y conseguir mejores resultados del tratamiento de los pacientes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las resistencias en TB complican el tratamiento y las posibilidades de éxito, con unas reglas básicas de manejo se pueden conseguir tasas aceptables de curación en la gran mayoría de los enfermos. Estas reglas básicas, que resumen prácticamente toda la normativa, se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los esquemas de tratamiento para estos pacientes, tanto los iniciales como sus modificaciones, se deben consultar siempre con expertos. A tal fin, las autoridades sanitarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> y/o las sociedades científicas deberían promover la organización de grupos de expertos a nivel estatal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prioridad principal seguirá siendo dar un tratamiento adecuado a todos los pacientes con TB sensible y conseguir una buena adherencia para evitar el desarrollo de resistencias.</p></li></ul></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiación</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. No tiene financiación</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de interés</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés ni directa ni indirectamente con el contenido del manuscrito.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1404857" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1285721" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1404858" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1285720" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Diagnóstico de la tuberculosis" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Xpert® MTB/RIF Ultra" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Posibilidad de utilizar otros métodos moleculares rápidos para el diagnóstico de la tuberculosis y la tuberculosis con resistencia a fármacos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discrepancias en los resultados de la resistencia a rifampicina por diferentes métodos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Bases del tratamiento de todas las formas de tuberculosis, tanto sensibles como con resistencia a los fármacos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Número de fármacos necesarios para tratar la tuberculosis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Cambio en la selección de los denominados fármacos esenciales y acompañantes" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Clasificación racional de los fármacos con actividad frente a M. tuberculosis" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis según el patrón de resistencias" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis con sensibilidad a rifampicina, con sensibilidad a isoniacida probada o desconocida" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis con resistencia a isoniacida (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a rifampicina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis con resistencia a rifampicina (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a isoniacida" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis multifarmacorresistente (TB-MDR)" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Tratamiento de los pacientes con tuberculosis extensamente-farmacorresistente (TB-XDR) o incluso con patrones más amplios de resistencia" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Manejo de los contactos" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Tratamiento de la tuberculosis en infectados por virus de la inmunodeficiencia humana" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Conflicto de interés" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1285721" "palabras" => array:4 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "Diagnóstico" 2 => "Tratamiento" 3 => "Tuberculosis resistente" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1285720" "palabras" => array:4 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "Diagnosis" 2 => "Treatment" 3 => "Resistant tuberculosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La evidencia acumulada en los 3 últimos años sobre el manejo clínico de la tuberculosis (TB) con resistencia a fármacos ha sido tan importante que hace necesario actualizar la normativa que SEPAR publicó en 2017, sobre todo en lo referente a nuevos métodos diagnósticos, a la clasificación racional de los fármacos con actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> y a los esquemas básicos a recomendar en los pacientes con TB con resistencia a isoniacida, con resistencia a rifampicina o con multifarmacorresistencia. En el diagnóstico de la enfermedad recomendamos la utilización de métodos moleculares rápidos que son útiles además para la detección precoz de mutaciones asociadas a resistencias a fármacos. Para el tratamiento de los enfermos con TB con multifarmacorresistencia se hace necesario dar prioridad a esquemas orales acortados que incluyan bedaquilina, una fluoroquinolona (levofloxacino o moxifloxacino) y linezolid en lugar de los esquemas cortos previamente recomendados con aminoglucósidos y otros muchos fármacos de menor eficacia y más tóxicos. La recomendación de la normativa es que el diseño de los tratamientos en estos pacientes, tanto el inicial como si se precisan cambios, sea consultado siempre con expertos en el manejo de TB con resistencia a fármacos y que se realicen por personal con experiencia en TB y en unidades que garanticen la supervisión de los tratamientos y el abordaje de sus reacciones adversas.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">New evidence and knowledge about the clinical management of drug-resistant tuberculosis (TB) in the last 3 years, makes it necessary to update the recent guideline published by SEPAR in 2017, mainly in relation to new diagnostic methods, drug classification, and regimens of treatment recommended to treat patients with isoniazid-resistance TB, rifampicin resistance TB and multidrug-resistant TB. With respect to tuberculosis diagnosis, we recommend the use of rapid molecular assays that also help to detect mutations associated with resistance. In relation to the treatment of multidrug-resistant TB we prioritize effective all-oral shorter treatment regimens including bedaquiline, a fluoroquinolone (levofloxacin or moxifloxacin), bedaquiline and linezolid, instead of the previously recommended short-course treatment with aminoglycosides and other less effective and more toxic drugs. The design of these regimens (initial schedule and changes in the regimen if necessary) should be made in accordance with drug-resistant TB experts; the treatment should be the responsibility of personnel with experience in the treatment of TB and in TB units guaranteeing the follow-up of the treatment and the management of drugs adverse effects.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1848 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 569230 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los fármacos con actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>. Adaptado de Caminero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y Caminero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. <span class="elsevierStyleItalic">(Actualiza la figura 2 de la normativa de 2017</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleItalic">)</span>.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>En ocasiones se puede valorar el utilizar estreptomicina en lugar de amikacina si existe resistencia a amikacina y sensibilidad a estreptomicina, pero cumpliéndose también las 3 condiciones previamente expuestas en la tabla.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 1. Fármacos de primera línea de administración oral</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Esenciales: rifampicina, isoniacida y pirazinamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Acompañante: etambutol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 2. Se correspondería con el actual grupo A de la OMS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">. Se incluirían aquí 3 grupos de fármacos, para ser utilizados, de manera prioritaria y en el siguiente orden:</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a Levofloxacino o moxifloxacino. Idealmente se debería descartar la resistencia a estos fármacos por métodos moleculares rápidos como el GenoType® o Anyplex® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b Linezolid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c Bedaquilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 3. Se correspondería con el actual grupo B de la OMS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">. Se incluirían aquí 2 fármacos, uno de ellos (clofazimina) con mucha mayor evidencia de su acción que el otro (cicloserina), si se tiene que elegir entre uno de los 2, siempre se le dará prioridad a clofazimina</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3,6</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a Clofazimina. Debe ser el fármaco de elección si no se puede emplear alguno de los fármacos del grupo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b Cicloserina. En algunos casos concretos se podría anteponer alguno de los fármacos del grupo 4, en base a su mejor acción bactericida y/o esterilizante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupo 4. Se correspondería con el actual grupo C de la OMS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">, pero la secuencia de su introducción en los esquemas debería ser la siguiente</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleItalic">:</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a Meropenem, o imipenem/cilastatina. Ambos se deberían dar a la vez que amoxicilina/clavulánico para facilitar su eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b Delamanid. En ocasiones se puede preferir utilizar este fármaco antes que los carbapenémicos por la posibilidad de utilizarlo por vía oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c Amikacina<span class="elsevierStyleSup">a</span>. Solo se debería dar si se cumplen estas 3 condiciones. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 Existe un test molecular rápido que descarte posible resistencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 Se pueden hacer controles audiométricos periódicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 No existen otros fármacos disponibles de los previamente expuestos en los grupos 2 y 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d Etionamida o protionamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e Pirazinamida. Aquí se refiere a su uso en casos de tuberculosis con resistencia a la rifampicina/tuberculosis multifarmacorresistente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>f Etambutol. Aquí se refiere a su uso en casos de tuberculosis con resistencia a la rifampicina/tuberculosis multifarmacorresistente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g Ácido paraaminosalicílico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2409006.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación racional y uso secuencial que se debería hacer de los fármacos antituberculosos en el diseño de un esquema de tratamiento para la tuberculosis, tanto sensible como resistente a fármacos. (Esta tabla actualiza la tabla 3 de la normativa de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>)</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">E: etambutol; H: isoniacida; Lfx: levofloxacino; R: rifampicina; TB: tuberculosis; Z: pirazinamida.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1. Casos TB iniciales con sensibilidad a R (sensibilidad a H conocida o desconocida</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- 2 HRZE/4 HR, o 2 HRZ/4 HR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">* 2 HRZ/4 HR en los casos en que se puede conocer la sensibilidad a H en las 2 primeras semanas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2. Casos TB con resistencia a H (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a R</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- 9HRZE, o 6 Lfx-RZE (H) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">3. Casos con resistencia a R (mono- o polirresistencia), pero con sensibilidad a H</span>, o si no se conoce la sensibilidad a H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Mismo tratamiento que la TB-MDR, que se aborda en tabla 4, añadiendo H al régimen, pero sin contarla entre los 4 fármacos nuevos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2409008.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">No cambiar a la fase de continuación (4HR) hasta que no se dé una de las 2 siguientes circunstancias: que ya la baciloscopia sea negativa, o que se sepa que existe sensibilidad a H y R.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Prolongar el tratamiento por encima de los 6 meses en aquellos pacientes en los que la negativización de las baciloscopias y/o cultivos se demora más allá de los 2 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1,18</span></a>. Como referencia, a estos pacientes se les prolongará el tratamiento con H<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R hasta un mínimo de 4 meses después de que se negativicen los cultivos.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Si se decide el esquema 9HRZE se recomiendan altas dosis de H.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">6 Lfx-RZE) solo se debe introducir en el régimen si se administra todo el esquema (incluyendo Lfx) desde el inicio. No se debe utilizar si el resultado de resistencia a la H se recibe después de 3-4 semanas de tratamiento, por el posible riesgo de realizar una monoterapia encubierta. En ese caso utilizar 9HRZE.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquemas básicos recomendados para los pacientes con tuberculosis sensible y mono-polirresistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1,20,22</span></a>. (Esta tabla actualiza la tabla 4 de la Normativa de 2017)</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bdq: bedaquilina; Cfz: clofazimina; E: etambutol; Eto: etionamida; FISL: fármacos inyectables de segunda línea; FQ: fluoroquinolonas; Hh: altas dosis de H (15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg peso); hLfx: altas dosis de Lfx (1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día); Lfx: levofloxacino; Lzd: linezolid; Mfx: moxifloxacino; Pto: protionamida; TB-MDR: tuberculosis multifarmacorresistente; TB-XDR: tuberculosis extensamente farmacorresistente; Z: pirazinamida.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1. Casos con TB-MDR, pero sin resistencia a fármacos de segunda línea.</span> Se podría utilizar uno de los siguientes esquemas, que se exponen por orden de prioridad: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">A. Esquemas acortados orales, con Bdq</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1. Opción a: Si baciloscopia negativa al cuarto mes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 Bdq<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>-Lfx/Mfx-Cfz-Eto/Pto-E-Z-Hh/2 Bdq-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E/3 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Opción b: Si baciloscopia positiva al cuarto mes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 Bdq<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>-Lfx/Mfx-Cfz-Eto/Pto-E-Z-Hh / 5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2. 6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> Bdq-hLfx-Lzd-Cfz / 3 hLfx-Lzd-Cfz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3. 6-9 Bdq-hLfx-Lzd<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">B. Esquema alargado por vía oral</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 Bdq-Lfx-Lzd-Cfz/12 Lfx-Lzd-Cfz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">2. Casos con TB-MDR y resistencia añadida a las FQ, FISL, a ambos, o incluso patrones más amplios de resistencia de la TB-XDR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a. Consultar con expertos y diseñar un esquema que siga todas las recomendaciones efectuadas en esta normativa, buscando un mínimo de 3-4 fármacos nuevos, siguiendo la clasificación racional expuesta (grupos 1 a 4) en la tabla 1 de este documento y tratando de que el esquema lleve el máximo número de medicamentos bactericidas y esterilizantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b. Para los casos que solo tienen TB-XDR y no resistencias a Bdq ni Lzd, se debe valorar el esquema de pretomanid que aún no está comercializado en España: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 Bdq-Lzd-pretomanid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2409009.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Si la baciloscopia continúa positiva al final del cuarto mes, esta fase intensiva se debería prolongar hasta los 6 meses con los mismos fármacos, todos (opción b). Si a los 6 meses sigue positiva se debe considerar como un indicador de que el esquema está fracasando y se debe valorar el diseñar un esquema alternativo.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">Si a los 6 meses la baciloscopia sigue positiva se debe considerar como un indicador de que el esquema está fracasando y se debe valorar el diseñar un esquema alternativo.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0035" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0035">Si la baciloscopia continúa positiva al final del segundo mes, prolongar el tratamiento hasta 9 meses con los 3 fármacos. Si la baciloscopia sigue positiva al final del cuarto mes se debe considerar como un indicador de que el esquema está fracasando y se debe valorar un esquema alternativo.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquemas básicos recomendados para los pacientes con TB-MDR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6,9,10,19,20,22,30-32</span></a>. (Esta tabla actualiza la tabla 5 de la normativa de 2017)</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Am: amikacina; Bdq: bedaquilina; Cfz: clofazimina; Cs: cicloserina; Dlm: delamanid; E: etambutol; Eto: etionamida; FISL: fármacos inyectables de segunda línea; FQ: fluoroquinolonas; hLfx: altas dosis de Lfx (1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día): H: isoniacida; Lfx: levofloxacino; Lzd: linezolid; PAS: ácido paraminosalicílico; PSF: prueba sensibilidad a fármacos; Pto: protionamida; R: rifampicina; S: estreptomicina; TB-MDR: tuberculosis multifarmacorresistente; TB-RR: tuberculosis con resistencia a la rifampicina; TB-XDR: tuberculosis extensamente farmacorresistente; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; Z: pirazinamida.</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">a</span>Siempre se debe consultar con un experto a la hora de diseñar un esquema de tratamiento para estos pacientes.</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span>Levofloxacino, moxifloxacino y clofazimina, al igual que bedaquilina y delamanid pueden producir alteraciones del QTc en el ECG. Recomendamos dos documentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a> acerca de los efectos que producen los fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis MDR y XDR en el QTc del ECG.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pasos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consideraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tener en cuenta• Historia de fármacos: un mes de monoterapia, o el añadir un solo fármaco a un régimen de tratamiento que no está siendo eficaz, es un indicador importante de posible resistencia a este fármaco, o de su posible menor eficacia• Pruebas de sensibilidad a fármacos (PSF): Muy fiable para R, H, FQ y FISL. Menos fiable para S, E y Z. Muy poco fiable para Eto/Pto, Cs y PAS. Aún por estandarizar el método para Lzd, Bdq, Dlm, Cfz y carbapenémicos• Realizar un test molecular rápido que detecte TB-RR o TB-MDR en todos los casos en los que se presuma TB• A todos los casos con TB-RR o TB-MDR realizar una prueba molecular rápida para detectar resistencias a FQ y FISL• Realizar test de VIH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Número de medicamentos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Consulta y asesoramiento con expertos para diseñar un régimen efectivo• Al menos 3-4 medicamentos efectivos: nunca usados en el pasado o con sensibilidad demostrada por PSF, teniendo en cuenta <span class="elsevierStyleUnderline">fiabilidad</span> de PSF comentada en punto 1 y posibles resistencias cruzadas• Al menos 1-2 fármacos con buena capacidad bactericida y al menos 1-2 con buena capacidad esterilizante. Intentar evitar fármacos sin capacidad bactericida, o esterilizante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Selección de medicamentos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Introducción racional según tabla 1• Dar siempre prioridad a los 3 fármacos del grupo 2 (FQ, Bdq, Lzd), siempre que haya sensibilidad demostrada (FQ) o presumida (Bdq, Lzd)• Utilizar altas dosis Lfx o moxifloxacino• En el caso de tener que recurrir al grupo 3, dar siempre prioridad a Cfz• En el caso de tener que recurrir al grupo 4, introducirlos siempre siguiendo este orden: carbapenémicos, Dlm, Am, Eto/Pto, Z, E y PAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Esquemas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">a</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes TB-RR/MDR:</span>• Ver la tabla 3, con recomendación de 3 esquemas acortados orales con Bdq, opción A (1a y b, 2,3*). *6-9 Bdq-hLfx-Lzd se usará si hay una prueba que demuestre sensibilidad a las FQ; y si Bdq y Lzd no se han utilizado previamente para el tratamiento de la TB del enfermo• También en dicha tabla ver esquema <span class="elsevierStyleUnderline">alargado</span> por vía oral (opción B)• <span class="elsevierStyleBold">Pacientes TB-XDR:</span> Valorar 6 Bdq-Lzd-pretomanid• Necesario controlar en todos ellos el espacio QTc en el electrocardiograma<span class="elsevierStyleSup">b</span>• Siempre con tratamiento directamente supervisado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Considerar solo si se cumplen estas 3 condiciones• 1. Menos de 4 fármacos efectivos; 2. Lesiones localizadas; 3. Reserva respiratoria suficiente tras la resección• Valorar sobre todo en TB-XDR y pre-TB-XDR por resistencia a FQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2409007.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de buenas prácticas en el manejo de TB-MDR. Esta tabla actualiza la 8abla 8 de la normativa de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis con resistencia a fármacos" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.A. Caminero" 1 => "J.A. Cayla" 2 => "J.M. García-García" 3 => "F.J. García-Pérez" 4 => "J.J. Palacios Gutiérrez" 5 => "J. 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2024 August | 367 | 105 | 472 |
2024 July | 384 | 106 | 490 |
2024 June | 402 | 121 | 523 |
2024 May | 512 | 114 | 626 |
2024 April | 385 | 94 | 479 |
2024 March | 306 | 97 | 403 |
2024 February | 259 | 80 | 339 |
2024 January | 41 | 18 | 59 |
2023 December | 17 | 9 | 26 |
2023 November | 55 | 32 | 87 |
2023 October | 68 | 48 | 116 |
2023 September | 71 | 23 | 94 |
2023 August | 60 | 23 | 83 |
2023 July | 9 | 9 | 18 |
2023 June | 38 | 21 | 59 |
2023 May | 33 | 35 | 68 |
2023 April | 28 | 10 | 38 |
2023 March | 93 | 39 | 132 |
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2023 January | 253 | 127 | 380 |
2022 December | 289 | 100 | 389 |
2022 November | 455 | 201 | 656 |
2022 October | 408 | 161 | 569 |
2022 September | 278 | 157 | 435 |
2022 August | 251 | 108 | 359 |
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2022 June | 220 | 117 | 337 |
2022 May | 272 | 130 | 402 |
2022 April | 301 | 191 | 492 |
2022 March | 372 | 260 | 632 |
2022 February | 262 | 119 | 381 |
2022 January | 230 | 29 | 259 |
2021 December | 53 | 30 | 83 |
2021 November | 275 | 42 | 317 |
2021 October | 150 | 115 | 265 |
2021 September | 50 | 61 | 111 |
2021 August | 33 | 32 | 65 |
2021 July | 62 | 37 | 99 |
2021 June | 56 | 49 | 105 |
2021 May | 381 | 53 | 434 |
2021 April | 238 | 69 | 307 |
2021 March | 214 | 48 | 262 |
2021 February | 100 | 28 | 128 |
2021 January | 20 | 28 | 48 |
2020 December | 140 | 46 | 186 |
2020 November | 66 | 56 | 122 |
2020 October | 19 | 28 | 47 |
2020 September | 352 | 76 | 428 |
2020 August | 233 | 164 | 397 |
2020 July | 70 | 49 | 119 |
2020 June | 305 | 252 | 557 |
2020 May | 30 | 33 | 63 |