Editorial
Biomarcadores séricos en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas
Serum Biomarkers in Diffuse Interstitial Lung Diseases
a Servicio de Neumología, Instituto del Tórax, Hospital Clínico, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red-Enfermedades Respiratorias (CIBERES)
c Barcelona Respiratory Network
d Unidad Funcional de Intersticio Pulmonar (UFIP), Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Bellvitge, IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
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Por su función, podemos clasificar los biomarcadores en 4 tipos: de riesgo o predisposición, diagnósticos, pronósticos y terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Entre las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), la utilidad clínica de los biomarcadores ha sido principalmente evaluada en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), aunque en los últimos años también se han identificado biomarcadores prometedores en otras EPID<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1-5</span></a>. Dada la complejidad en el diagnóstico y la predicción pronóstica de las EPID fibrosantes, la investigación de biomarcadores válidos representa un hito en este campo y, aunque se han identificado muchos, pocos son los que han demostrado ser fácilmente obtenibles y reproducibles, y que reflejen la realidad del proceso pulmonar de forma longitudinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1-7</span></a>. Además, los escasos biomarcadores que presentan estas características actualmente están en proceso de validación a través de redes de colaboración internacional, gracias al avance tecnológico y la existencia de registros y biobancos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5,8,9</span></a>. Los biomarcadores séricos más investigados en fibrosis pulmonar se agrupan en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>clases: los asociados a la disfunción epitelial alveolar, los asociados al remodelado de la matriz extracelular y fibroproliferación, y los relacionados con la regulación del sistema inmunitario y defensa del huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,6,7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los marcadores genéticos asociados a la alteración reparativa epitelio-mesenquimal destacan las variantes que codifican para proteínas de síntesis o regulación de la enzima telomerasa (TERT, TERC, DKC1, PARN, RTEL1, TINF1, OBFC1, NAF1) y las que codifican para proteínas de surfactante (SFTPC, SFTPA2, ABCA3), y entre los asociados con alteraciones ciliares y de defensa celular, la mutación genética que codifica para mucinas MUC5B<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5,10-12</span></a>. Un reciente estudio que incluye a miles de pacientes con FPI esporádica y familiar confirma que la variante común del gen MUC5B, rs35705950 incrementa el riesgo de desarrollar la enfermedad, con una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) de 5,45, IC del 95%: 4,91-6,06, ante la presencia de un alelo mutante, y de OR 18,68, IC del 95%: 13,34-26,17, con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>alelos mutantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Asimismo, las variantes raras de telomerasa TERT y RTEL1 o el acortamiento telomérico también asocian mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5,10</span></a>. Además, la presencia de telómeros acortados y las mutaciones de telomerasa confieren peor pronóstico en pacientes con FPI, especialmente en los casos más jóvenes, y requieren consideraciones especiales para el manejo clínico-terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. La presencia del polimorfismo MUC5B y el acortamiento telomérico se han asociado al componente fibrosante pulmonar de otras EPID, como la asociada a artritis reumatoide o la neumonitis por hipersensibilidad, donde tienen una implicación pronóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Por otro lado, la expresión génica ha demostrado mejorar el modelo de predicción multidimensional GAP, que incluye las variables de género, edad y capacidad vital forzada y capacidad de difusión de CO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por lo tanto, el estudio de estos biomarcadores genéticos implicados en la fibrogénesis pulmonar podría ser útil en las EPID que presentan una supervivencia limitada asociada al componente fibrosante pulmonar.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biomarcadores proteicos han sido evaluados igualmente durante décadas, pero solo en los últimos años se ha podido avanzar debido al trabajo en red o colaboración entre diferentes grupos de investigación. Claro ejemplo de ello son el estudio PROFILE y el EurIPFRegistry, que incluyen centenares de muestras de pacientes con FPI de diferentes regiones, el primero de ellos además con determinaciones serológicas de forma longitudinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,9</span></a>. Los biomarcadores séricos más ampliamente testados han sido; <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> citocinas como KL-6 (marcador de daño alveolar), especialmente elevada en sujetos con mayor riesgo de agudización, y CCL-18, asociada a peor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> metaloproteinasas (MMP), principalmente MMP-7 y MMP-1, asociados al empeoramiento de la función pulmonar y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> productos del surfactante pulmonar SPA y SPD, asociados a mayor daño alveolar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> neoepítopos y sustancias de degradación del colágeno como factores predictivos de peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> productos de envejecimiento tisular y celular como la relación AGE/RAGE o las proteínas de shock térmico (HSP) como HSP45, con mayor concentración sérica en aquellos casos con progresión más rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Aunque estos biomarcadores han sido validados en cuanto a su capacidad predictiva pronóstica, la mayoría incluye un número de casos limitado y ninguno resulta determinante en el diagnóstico diferencial de las diferentes EPID fibrosantes. Finalmente, algunos ensayos clínicos, como FLORA e INMARK, incluyen biomarcadores séricos para monitorizar la progresión y el efecto farmacológico. En el caso del ensayo clínico FLORA, resulta de especial interés el efecto del fármaco GLPG1690 sobre los niveles de ácido lisofosfatídico en sangre, que disminuyen al tomar el compuesto y vuelven a elevarse tras la suspensión del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la utilidad de algunos de estos biomarcadores, demostrada a través de diferentes estudios, su utilización en la clínica diaria es limitada y las guías internacionales se resisten a recomendar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Por lo tanto, existe una brecha entre los avances científicos y la información obtenida a través del uso de biomarcadores y su uso en la práctica clínica. Las principales causas de esta brecha son varias: la necesidad de técnicas específicas no globalizadas para la determinación de algunos biomarcadores, la falta de estudios de eficiencia que demuestren coste-beneficio respecto a los valores clínicos que ya se utilizan actualmente, la ausencia de consenso sobre las mediciones que podrían ser más útiles, y la limitada, aunque creciente, evidencia científica, que incluye una validación óptima y un número de pacientes elevado. Igual que los estudios genéticos internacionales han permitido identificar variantes genéticas que incrementan el riesgo para desarrollar la enfermedad, es posible que en un futuro próximo los estudios colaborativos internacionales y los ensayos clínicos permitan identificar una combinación de biomarcadores séricos que, englobados en una plataforma única, puedan ser evaluarlos correctamente en los diferentes países.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, el avance del conocimiento sobre los biomarcadores séricos en las enfermedades intersticiales y, en especial, en la FPI puede ser una de las claves en la optimización del diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de estos pacientes. Para conseguirlo, la colaboración nacional e internacional a través de los diferentes biobancos y registros resulta fundamental en enfermedades minoritarias como estas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento es fruto de un procon en Biomarcadores en EPID llevado a cabo en el Seminario sobre Biomarcadores en Respiratorio, Barcelona Respiratory Network (BRN).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de investigación que lidera el autor de correspondencia recibe o ha recibido financiación por prestación de servicio científico o becas de Roche, Boehringer Ing, Chiesi, Esteve Teijin Healthcare, Linde, GSK, Astra-Zeneca, Intermune.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de investigación que lidera el Dr. Jacobo Sellarés ha recibido financiación por prestación de servicio científico o becas de Roche Boehringer Ing, Chiesi, Menarini, GSK, Astra-Zeneca, Inter-mune, Novartis, Bial.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 2 | 5 | 7 |
| 2024 October | 98 | 24 | 122 |
| 2024 September | 130 | 22 | 152 |
| 2024 August | 116 | 55 | 171 |
| 2024 July | 91 | 24 | 115 |
| 2024 June | 137 | 41 | 178 |
| 2024 May | 115 | 20 | 135 |
| 2024 April | 73 | 28 | 101 |
| 2024 March | 77 | 17 | 94 |
| 2024 February | 55 | 22 | 77 |
| 2023 November | 3 | 1 | 4 |
| 2023 October | 1 | 0 | 1 |
| 2023 September | 1 | 1 | 2 |
| 2023 August | 2 | 4 | 6 |
| 2023 June | 4 | 1 | 5 |
| 2023 March | 34 | 6 | 40 |
| 2023 February | 128 | 16 | 144 |
| 2023 January | 102 | 41 | 143 |
| 2022 December | 133 | 28 | 161 |
| 2022 November | 157 | 34 | 191 |
| 2022 October | 120 | 37 | 157 |
| 2022 September | 106 | 26 | 132 |
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| 2022 July | 125 | 48 | 173 |
| 2022 June | 90 | 41 | 131 |
| 2022 May | 94 | 57 | 151 |
| 2022 April | 112 | 53 | 165 |
| 2022 March | 108 | 70 | 178 |
| 2022 February | 28 | 21 | 49 |
| 2022 January | 5 | 4 | 9 |
| 2021 December | 1 | 0 | 1 |
| 2021 November | 1 | 0 | 1 |
| 2021 October | 1 | 2 | 3 |
| 2021 September | 4 | 4 | 8 |
| 2021 August | 2 | 2 | 4 |
| 2021 June | 10 | 11 | 21 |
| 2021 May | 5 | 3 | 8 |
| 2021 April | 4 | 8 | 12 |
| 2021 March | 35 | 2 | 37 |
| 2021 February | 1 | 0 | 1 |
| 2021 January | 4 | 2 | 6 |
| 2020 December | 1 | 2 | 3 |
| 2020 November | 11 | 6 | 17 |
| 2020 October | 14 | 10 | 24 |
| 2020 September | 11 | 7 | 18 |
| 2020 August | 76 | 15 | 91 |
| 2020 July | 26 | 23 | 49 |
| 2020 June | 202 | 89 | 291 |
| 2020 May | 17 | 4 | 21 |
| 2020 April | 1 | 2 | 3 |
| 2020 March | 2 | 0 | 2 |
| 2020 February | 2 | 4 | 6 |
| 2020 January | 4 | 6 | 10 |
| 2019 December | 43 | 13 | 56 |
| 2019 November | 23 | 17 | 40 |
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