Carta científica
Papel de la inmunofluorescencia y el diagnóstico molecular en la caracterización de la discinesia ciliar primaria
Role of Immunofluorescence and Molecular Diagnosis in the Characterization of Primary Ciliary Dyskinesia
Noelia Baz-Redóna,b, Sandra Rovira-Amigoa,b,c, Núria Camats-Tarruellaa,d, Mónica Fernández-Cancioa,d, Marta Garrido-Pontnoue, María Antolínf, Ana Reulag,h, Miguel Armengot-Carcellerg,i,j, Antonio Carrascosaa,b,d,k, Antonio Moreno-Galdóa,b,c,d,
Corresponding author
a Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
b Departamento de Pediatría, Obstetricia, Ginecología y Medicina Preventiva y Salud Pública, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
c Sección de Alergología Pediátrica, Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
d Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
f Área de Genética Cínica y Molecular, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
g Universitat de Valencia, Valencia, España
h UCIM, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Valencia, España
i Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
j Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
k Servicio de Pediatría, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
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(B–D) Presence and colocalization of tubulin and ciliary axoneme proteins (in yellow): (B) DNALI1 (external component of dynein arms); (C) RSPH4A (radial spoke head component), and (D) GAS8 (nexin-dynein regulatory complex component).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Noelia Baz-Redón, Sandra Rovira-Amigo, Núria Camats-Tarruella, Mónica Fernández-Cancio, Marta Garrido-Pontnou, María Antolín, Ana Reula, Miguel Armengot-Carceller, Antonio Carrascosa, Antonio Moreno-Galdó" "autores" => array:10 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Noelia" "apellidos" => "Baz-Redón" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Sandra" "apellidos" => "Rovira-Amigo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Núria" "apellidos" => "Camats-Tarruella" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Mónica" "apellidos" => "Fernández-Cancio" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Garrido-Pontnou" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Antolín" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "Reula" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Armengot-Carceller" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Carrascosa" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Moreno-Galdó" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0300289619300328" "doi" => "10.1016/j.arbres.2019.01.021" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289619300328?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S157921291930151X?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/15792129/0000005500000008/v2_201908080725/S157921291930151X/v2_201908080725/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0300289619300675" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2019.01.030" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-08-01" "aid" => "2095" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2019;55:441-2" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 334 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 16 "HTML" => 227 "PDF" => 91 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta científica</span>" "titulo" => "Indicadores de calidad asistencial en patología respiratoria en la Comunidad de Madrid" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "441" "paginaFinal" => "442" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Respiratory Care Quality Indicators in the Community of Madrid" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. 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En la primera columna se muestra la presencia de cilios en la célula mediante tubulina acetilada (en verde), en la segunda el resultado de la incubación con anticuerpos primarios contra las proteínas ciliares (en rojo) y en la tercera el <span class="elsevierStyleItalic">merge</span> de la tubulina con cada proteína ciliar y el núcleo marcado con DAPI (azul). A)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ausencia de la proteína DNAH5 (componente de brazos externos de dineína) en el axonema ciliar. B-D)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presencia y colocalización de la tubulina y las proteínas del axonema ciliar (en amarillo): B)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DNALI1 (componente de brazos externos de dineína); C)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RSPH4A (componente brazos radianes), y D)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GAS8 (componente de la nexina-complejo regulador de la dineína).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discinesia ciliar primaria (DCP) se caracteriza por una alteración en la estructura ciliar que dificulta el aclaramiento de las secreciones respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Su herencia es autosómica recesiva y se han descrito hasta 40 genes causales en ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Con las técnicas disponibles actualmente el diagnóstico de confirmación de la DCP es difícil y las guías europeas recomiendan una combinación de pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La detección de óxido nítrico nasal (NOn) bajo es útil como prueba de cribado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>, pero solo está validada en mayores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años y puede ser normal en algunos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. La ultraestructura ciliar con microscopia electrónica (ME) tiene falsos positivos, relacionados con alteraciones secundarias por infecciones respiratorias, y falsos negativos, pudiendo ser normal en el 21% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El estudio del batido ciliar con videomicroscopia óptica de alta velocidad es muy útil para el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,6</span></a>, pero también tiene falsos positivos por infecciones respiratorias, existe una falta de estandarización en la preparación de las muestras, necesita interpretación por personal con experiencia y tiene un componente de subjetividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además del diagnóstico molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, se ha publicado que la inmunofluorescencia puede contribuir a definir el defecto específico de la DCP y mejorar su diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El objetivo de este artículo es presentar dos casos (hermanas) que muestran la utilidad de la combinación de estas técnicas para llegar al diagnóstico preciso del defecto proteico y molecular causante de la DCP.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el Comité de Ética, y se solicitó la autorización de los padres y las pacientes para su inclusión en el mismo.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 1.</span> Mujer de 16 años, nacida a término. Ingresó a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de vida por bronquiolitis. Posteriormente presentó otitis recurrentes, rinitis crónica, bronquitis de repetición y bronquiectasias en el lóbulo medio. A los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad, el estudio por ME mostró una pérdida del 40% del brazo externo de dineína (ODA) y del 70% del brazo interno (IDA), diagnosticándose de DCP. En los cultivos de esputo se aíslan habitualmente <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>, por lo que es tratada con colistina nebulizada, y realiza fisioterapia respiratoria y suero salino hipertónico al 7% nebulizado. La espirometría (valores de referencia GLI-2012<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>) muestra FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l (z-score −0,08), FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l (z-score −2,21), FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66% (z-score −2,83), FEF<span class="elsevierStyleInf">25-75%</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l/s (z-score −3,19).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 2.</span> Mujer de 13 años, nacida a término. Ingresó a los 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de vida por bronquiolitis. Posteriormente presentó neumonía en el lóbulo superior derecho y bronquitis de repetición. A los 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses, el estudio por ME mostró una pérdida del 30% del ODA y del 70% del IDA, por lo que se diagnosticó también de esta enfermedad. En la tomografía computarizada torácica presenta atelectasias en el lóbulo medio y en la língula, engrosamiento peribronquial y patrón de aireación heterogéneo. Los cultivos de esputo son positivos para <span class="elsevierStyleItalic">H.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">influenzae.</span> Es tratada con fisioterapia respiratoria y nebulizaciones con suero hipertónico al 7%. La espirometría muestra FVC 1,97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l (z-score −0,91), FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l (z-score −2,18), FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73% (z-score −2,18), FEF<span class="elsevierStyleInf">25-75%</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l/s (z-score −3,12).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el último año se han reevaluado a las pacientes mediante nuevas técnicas diagnósticas disponibles. El valor de NOn fue muy bajo en ambas: 53,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb (V’NO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nl/min) y 61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb (V’NO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nl/min). Se recogió muestra de epitelio respiratorio ciliado en el meato nasal inferior con un cepillo de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro para estudio de videomicroscopia e inmunofluorescencia, y una muestra de sangre periférica para el estudio genético.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizó la frecuencia y el patrón de batido ciliar con una cámara de grabación de alta velocidad (MotionPro<span class="elsevierStyleSup">®</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X4, IDT, CA, EE.UU.) acoplada a un microscopio óptico, observándose en las dos hermanas ausencia de motilidad ciliar.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para realizar el estudio genético se extrajo el ADN genómico de sangre periférica de las dos pacientes y sus progenitores. Las muestras de una de las hermanas y de los padres se analizaron con la metodología TruSight One Sequencing Panel (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.) y se secuenciaron con la plataforma MiSeq (Illumina). Este panel incluía 20 genes relacionados con la DCP. Los resultados se analizaron mediante los programas VariantStudio v2.2.1, Alamut Visual v2.11, VarSome y diferentes predictores de patogenicidad. Se consultó la frecuencia alélica (Genome Aggregation Database) y la evidencia científica de patogenicidad en Human Gene Mutation Database. Las variantes candidatas se confirmaron, incluyendo la otra hermana, mediante secuenciación Sanger. Las hermanas son heterocigotas compuestas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">DNAH5</span> para las variantes probablemente patogénicas no descritas anteriormente c.4625_4628delGAGA:p.(Arg1542ThrfsTer6) y c.12706-2A>T. Los padres son heterocigotos para una de las mutaciones. Este gen codifica una de las cadenas pesadas del ODA y es esencial para la función ciliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para confirmar si se expresaba o no la proteína mutada DNAH5 se realizaron estudios de inmunofluorescencia en células del epitelio respiratorio. Se usaron anticuerpos primarios (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) contra la tubulina acetilada ciliar y cuatro proteínas de la estructura ciliar: DNAH5 (ODA); DNALI1 (IDA); RSPH4A (conexiones radiales), y GAS8 (nexina-complejo regulador de la dineína). Los resultados mostraron una completa ausencia de la proteína DNAH5 en el axonema ciliar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A) y presencia de DNALI1, RSPH4A y GAS8 que colocalizan con la tubulina acetilada ciliar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B-D).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la inmunofluorescencia concuerdan con el estudio genético y confirman que las mutaciones descritas causan una completa falta de expresión de la proteína DNAH5 en el axonema ciliar y provocan un defecto del ODA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. En nuestro análisis de videomicroscopia se ha observado inmovilidad ciliar, concordante con lo descrito en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El hallazgo por ME de alteración en IDA además de en ODA podría explicarse por la alteración de los IDA por cambios secundarios a infecciones respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, por el hecho de que en sujetos sanos pueden no observarse los IDA en más del 50% de los dobletes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, o por artefactos de procesamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunofluorescencia tiene limitaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>, como no disponer de anticuerpos para todas las proteínas defectuosas, o fallo de la técnica por ausencia de cilios o por interferencia del moco o sangre en la muestra, pero junto al estudio molecular, puede aproximarnos de manera adecuada al diagnóstico de esta enfermedad y hallar el defecto específico que la causa, lo que será necesario confirmar en estudios más amplios.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado parcialmente por una ayuda de Acción Estratégica en Salud del Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III (PI16/01233), una beca de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica y una beca de la Fundació Catalana de Pneumologia (FUCAP).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AMG ha recibido fondos por participar en asesorías de Abbvie, y ha recibido ayudas para viajes e inscripción a congresos médicos de Abbvie, Actelion y Novartis, todas ellas sin relación con este trabajo. SR ha recibido ayudas para viajes e inscripción a congresos médicos de Abbvie, TEVA y Novartis, todas ellas sin relación con este trabajo. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xack420391" "titulo" => "Agradecimientos" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3098 "Ancho" => 2321 "Tamanyo" => 194745 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis por inmunofluorescencia de la ultraestructura ciliar. En la primera columna se muestra la presencia de cilios en la célula mediante tubulina acetilada (en verde), en la segunda el resultado de la incubación con anticuerpos primarios contra las proteínas ciliares (en rojo) y en la tercera el <span class="elsevierStyleItalic">merge</span> de la tubulina con cada proteína ciliar y el núcleo marcado con DAPI (azul). A)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ausencia de la proteína DNAH5 (componente de brazos externos de dineína) en el axonema ciliar. B-D)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presencia y colocalización de la tubulina y las proteínas del axonema ciliar (en amarillo): B)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DNALI1 (componente de brazos externos de dineína); C)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RSPH4A (componente brazos radianes), y D)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GAS8 (componente de la nexina-complejo regulador de la dineína).</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "National PCD Service, UK" "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.S. Lucas" 1 => "A. 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 9 | 2 | 11 |
| 2024 October | 99 | 19 | 118 |
| 2024 September | 124 | 13 | 137 |
| 2024 August | 129 | 37 | 166 |
| 2024 July | 106 | 26 | 132 |
| 2024 June | 103 | 32 | 135 |
| 2024 May | 114 | 29 | 143 |
| 2024 April | 92 | 30 | 122 |
| 2024 March | 93 | 26 | 119 |
| 2024 February | 52 | 25 | 77 |
| 2023 December | 1 | 0 | 1 |
| 2023 October | 1 | 0 | 1 |
| 2023 March | 47 | 7 | 54 |
| 2023 February | 102 | 24 | 126 |
| 2023 January | 79 | 19 | 98 |
| 2022 December | 96 | 30 | 126 |
| 2022 November | 146 | 39 | 185 |
| 2022 October | 125 | 52 | 177 |
| 2022 September | 86 | 32 | 118 |
| 2022 August | 59 | 45 | 104 |
| 2022 July | 63 | 54 | 117 |
| 2022 June | 84 | 53 | 137 |
| 2022 May | 82 | 35 | 117 |
| 2022 April | 89 | 42 | 131 |
| 2022 March | 77 | 50 | 127 |
| 2022 February | 65 | 27 | 92 |
| 2022 January | 87 | 39 | 126 |
| 2021 December | 54 | 42 | 96 |
| 2021 November | 47 | 33 | 80 |
| 2021 October | 95 | 50 | 145 |
| 2021 September | 66 | 48 | 114 |
| 2021 August | 32 | 36 | 68 |
| 2021 June | 30 | 0 | 30 |
| 2021 April | 7 | 6 | 13 |
| 2021 March | 1 | 0 | 1 |
| 2021 January | 3 | 0 | 3 |
| 2020 December | 11 | 2 | 13 |
| 2020 October | 0 | 4 | 4 |
| 2020 March | 28 | 15 | 43 |
| 2020 February | 63 | 19 | 82 |
| 2020 January | 11 | 5 | 16 |
| 2019 November | 4 | 6 | 10 |
| 2019 October | 2 | 4 | 6 |
| 2019 September | 5 | 2 | 7 |
| 2019 August | 33 | 21 | 54 |
| 2019 July | 1 | 2 | 3 |
| 2019 May | 1 | 2 | 3 |
| 2019 March | 5 | 6 | 11 |
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