Editorial
Proteinosis alveolar: rol de los anticuerpos anti-GM-CSF
Alveolar Proteinosis: The Role of Anti-GM-CSF Antibodies
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intercambio gaseoso, con instauración de insuficiencia respiratoria progresiva, como tener una presentación clínica asintomática. Descrita por primera vez en el año 1958<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, la PAP se considera una enfermedad rara, con una incidencia estimada de 0,2-0,4 casos por millón de personas/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y una prevalencia de 3,7-6,2 casos por millón de personas/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se trata de una entidad heterogénea, clasificada en 2 categorías: PAP congénita y PAP adquirida, a su vez dividida en 2 formas clínicas diferenciadas, PAP idiopática (PAPi) y PAP secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En todas sus formas, el sustrato fisiopatológico reside en el acúmulo de surfactante en los espacios alveolares debido a una deficiente actividad de procesamiento de este por parte de los macrófagos, bien sea por neutralización adquirida, bien por disfunción congénita del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), por mutaciones genéticas de su receptor en la superficie celular o bien, en algunos casos, por alteraciones proteicas del propio surfactante.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos que conducen a la disfunción de los macrófagos difieren en cada una de las formas clínicas. Así, la PAP congénita, se ha asociado con anomalías recesivas del gen que codifica las cadenas del receptor de GM-CSF α y β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, y con mutaciones en los genes que codifican las proteínas del surfactante B y C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Las formas secundarias se asocian a trastornos hematológicos, infecciones, o a exposición a diversas sustancias ambientales. Sin embargo, la variante idiopática (PAPi) es la forma de presentación más frecuente, suponiendo hasta un 90% de los casos de PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esta forma clínica, también denominada PAP autoinmune, se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti-GM-CSF que bloquean la bioactividad de GM-CSF in vivo, afectando a la diferenciación terminal de los macrófagos y, como consecuencia, a su función de procesamiento del surfactante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección de altos niveles de anticuerpos anti-GM-CSF a través de técnicas de ELISA en sangre periférica y en lavado broncoalveolar (LBA) se acepta ya como una herramienta útil en el diagnóstico de PAPi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, incluso en fases asintomáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Su conocimiento ha orientado también el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la PAPi, como la administración de esta citocina por vía exógena, como alternativa o complemento terapéutico al lavado pulmonar total (LPT).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicabilidad de los anti-GM-CSF en el seguimiento y como marcador de respuesta al tratamiento está todavía en discusión. Se ha buscado también una posible correlación entre los títulos de anticuerpos anti-GM-CSF y el grado de extensión de la enfermedad, pero los estudios llevados a cabo en este sentido arrojan resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2,10,11</span></a>. A diferencia de lo que sucede con otros marcadores serológicos, no se ha evidenciado una correspondencia entre la concentración de anticuerpos anti-GM-CSF y la gravedad de la PAPi, cuantificada a través de la presencia de síntomas y descenso de la presión parcial de oxígeno. Tampoco se ha demostrado una concordancia con el deterioro de la función pulmonar ni con variaciones en otros biomarcadores séricos (antígeno carcinoembrionario, Krebs von den Lungen-6, proteína A del surfactante, proteína D del surfactante y lactato deshidrogenasa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Sin embargo, la concentración de anticuerpos en muestras de LBA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> así como el cociente de las cadenas ligeras kappa y lambda (κ/λ) de los anti-GM-CSF séricos, sí muestran asociación con el grado de hipoxemia y con los niveles de Krebs von den Lungen-6 y proteína D del surfactante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, previamente reportados como marcadores de gravedad.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta controvertida la respuesta en suero de los niveles de anticuerpos anti-GM-CSF tras el LPT, técnica terapéutica de elección para la PAP. Si bien son escasas las referencias en la literatura al respecto, Sugimoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, en un estudio realizado sobre 8 pacientes con PAPi sometidos a LPT, evidenciaron un descenso de los niveles séricos de Krebs von den Lungen-6, proteína A del surfactante, proteína D del surfactante y antígeno carcinoembrionario tras el LPT, sin embargo, los niveles de anticuerpos anti-GM-CSF descendieron únicamente de forma transitoria en 7 de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Sí se ha demostrado, en cambio, una relación entre los niveles de anticuerpos anti-GM-CSF en LBA y la necesidad de realización de LPT como estrategia terapéutica en algunos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muestra también resultados dispares la respuesta sérica de los anti-GM-CSF tras la administración de GM-CSF vía inhalada y/o subcutánea. Ohashi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> determinaron los niveles de anticuerpo anti-GM-CSF en suero y LBA de pacientes con PAPi previa y posteriormente a la administración de terapia inhalada con GM-CSF, demostrando un descenso en los niveles de anticuerpos en LBA, no así en suero, tras la administración del fármaco. Objetivaron también un mayor descenso de dichos niveles en pacientes respondedores al tratamiento, que además serían aquellos que partirían de títulos de anticuerpos más elevados. No se han realizado todavía estudios de monitorización de anti-GM-CSF tras tratamiento con rituximab, ni tras trasplante pulmonar, lo que podría resultar interesante de cara a valorar precozmente una recidiva de la enfermedad en el injerto.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra opinión, con la evidencia científica disponible, si bien la determinación de anticuerpos anti GM-CSF ha demostrado ser una herramienta útil en el diagnóstico de la PAPi, su implicación en el seguimiento o respuesta al tratamiento está por definir. La monitorización a largo plazo de niveles séricos de anti-GM CSF podría aclarar su utilidad como detector precoz de recidivas y permitiría conocer, de forma individualizada para cada paciente, valores basales y puntos de corte que preceden al establecimiento de síntomas clínicos. Otros trabajos, relativos a la estandarización metodológica, como la distribución de material calibrador de referencia internacional, o los estudios sobre el posible papel inmunomodulador natural de los anticuerpos anticitocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> abren nuevas líneas de investigación, que permitirán entender y manejar mejor esta enfermedad.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pulmonary alveolar proteinosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.H. Rosen" 1 => "B. Castleman" 2 => "A.A. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 12 | 3 | 15 |
| 2024 October | 107 | 23 | 130 |
| 2024 September | 119 | 13 | 132 |
| 2024 August | 154 | 36 | 190 |
| 2024 July | 105 | 22 | 127 |
| 2024 June | 124 | 27 | 151 |
| 2024 May | 164 | 28 | 192 |
| 2024 April | 116 | 30 | 146 |
| 2024 March | 77 | 24 | 101 |
| 2024 February | 76 | 46 | 122 |
| 2024 January | 1 | 2 | 3 |
| 2023 November | 4 | 0 | 4 |
| 2023 October | 9 | 3 | 12 |
| 2023 September | 1 | 2 | 3 |
| 2023 June | 24 | 3 | 27 |
| 2023 May | 1 | 0 | 1 |
| 2023 April | 1 | 0 | 1 |
| 2023 March | 31 | 4 | 35 |
| 2023 February | 161 | 16 | 177 |
| 2023 January | 80 | 37 | 117 |
| 2022 December | 100 | 20 | 120 |
| 2022 November | 185 | 26 | 211 |
| 2022 October | 111 | 42 | 153 |
| 2022 September | 89 | 29 | 118 |
| 2022 August | 86 | 51 | 137 |
| 2022 July | 56 | 43 | 99 |
| 2022 June | 75 | 38 | 113 |
| 2022 May | 98 | 42 | 140 |
| 2022 April | 114 | 45 | 159 |
| 2022 March | 119 | 30 | 149 |
| 2022 February | 166 | 34 | 200 |
| 2022 January | 120 | 46 | 166 |
| 2021 December | 80 | 56 | 136 |
| 2021 November | 97 | 51 | 148 |
| 2021 October | 118 | 60 | 178 |
| 2021 September | 59 | 49 | 108 |
| 2021 August | 80 | 37 | 117 |
| 2021 July | 60 | 31 | 91 |
| 2021 June | 101 | 58 | 159 |
| 2021 May | 96 | 40 | 136 |
| 2021 April | 238 | 109 | 347 |
| 2021 March | 159 | 34 | 193 |
| 2021 February | 73 | 30 | 103 |
| 2021 January | 82 | 27 | 109 |
| 2020 December | 329 | 34 | 363 |
| 2020 November | 3 | 4 | 7 |
| 2020 May | 1 | 2 | 3 |
| 2020 March | 29 | 11 | 40 |
| 2020 February | 71 | 23 | 94 |
| 2020 January | 75 | 24 | 99 |
| 2019 December | 73 | 17 | 90 |
| 2019 November | 62 | 22 | 84 |
| 2019 October | 67 | 13 | 80 |
| 2019 September | 75 | 17 | 92 |
| 2019 August | 49 | 30 | 79 |
| 2019 July | 52 | 21 | 73 |
| 2019 June | 35 | 14 | 49 |
| 2019 May | 16 | 7 | 23 |
| 2019 April | 3 | 2 | 5 |
| 2019 March | 9 | 6 | 15 |
| 2019 February | 8 | 3 | 11 |
| 2019 January | 9 | 6 | 15 |
| 2018 December | 77 | 55 | 132 |
| 2018 October | 2 | 4 | 6 |
| 2018 September | 1 | 2 | 3 |
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