Tratamiento de la EPOC Estable | Archivos de Bronconeumología

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Se deben alcanzar tanto los beneficios a corto plazo (control de la enfermedad) como los objetivos a medio y largo plazo (reducción del riesgo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>.Medidas generalesLas medidas generales que hay que tener en cuenta en todo paciente con EPOC comprenden el abandono del tabaco, la adecuada nutrición, la actividad física regular, la evaluación y tratamiento de las comorbilidades y la vacunación. La rehabilitación forma parte del tratamiento integral del paciente con EPOC.VacunaciónLas vacunas son una estrategia para reducir el riesgo de exacerbaciones relacionadas con infecciones que pueden derivar en complicaciones y, por tanto, pretenden reducir la morbimortalidad y los costes sanitarios asociados a la EPOC.La administración anual de la vacuna antigripal reduce el número de exacerbaciones durante los períodos epidémicos, pero los estudios disponibles son demasiado pequeños y de corta duración para determinar cualquier efecto sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Una reciente revisión sistemática señala que la evidencia sobre el efecto de esta vacuna en los pacientes con EPOC en cuanto a la reducción de neumonías, hospitalizaciones y mortalidad es de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Sobre la base de estos estudios, se recomienda la vacunación anual contra la gripe en todos los pacientes con EPOC.La actualización de la revisión sistemática Cochrane sobre la vacuna antineumocócica en los pacientes con EPOC incluye 7 estudios: los dos más antiguos realizados con la vacuna de 14 serotipos y los más recientes con la vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos (PPV23)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Los resultados indican que, si bien es posible que las vacunas antineumocócicas polivalentes inyectables proporcionen alguna protección contra la morbilidad en los pacientes con EPOC, no se observaron efectos significativos en ninguno de los resultados (riesgo de neumonía, riesgo de exacerbación, ingresos hospitalarios y mortalidad). Es cierto que para demostrar la eficacia clínica de una vacuna se precisan poblaciones muy amplías, que son difíciles de reclutar en el caso de la EPOC y los estudios antes mencionados carecían de una muestra suficiente de pacientes con EPOC para demostrar efectos. En un estudio específico en pacientes con EPOC, la vacuna antineumocócica de 23 serotipos fue efectiva en reducir el riesgo de neumonía en pacientes menores de 65 años y en los que presentaban EPOC grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.La nueva vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos aporta una mayor respuesta inmunológica, incluso en mayores de 70 años que han sido previamente vacunados con la vacuna neumocócica polisacárida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Esto es especialmente relevante para la EPOC, ya que se asocia a un riesgo elevado de enfermedad neumocócica invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a> y la mayoría de pacientes son de edad avanzada, por lo que se debe recomendar la vacunación. En el mayor estudio realizado hasta la fecha en cerca de 85.000 adultos mayores de 65 años, la vacuna conjugada demostró una protección significativa frente a la neumonía bacteriémica y no bacteriémica causada por los serotipos incluidos en la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. En consecuencia, el grupo de trabajo de Tabaquismo de la SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica) recomienda la vacunación antineumocócica utilizando una sola dosis de vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos (VNC-13) en todos los fumadores —independientemente de su edad e intensidad y/o carga de consumo— que padecen enfermedades respiratorias como la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.En los pacientes con EPOC —por su eficacia, su escaso coste y su gran seguridad— se recomienda la vacunación antineumocócica sistemática, preferiblemente la vacuna conjugada de 13 serotipos. En el caso de administrar la vacuna polisacárida, será necesaria una revacunación a partir de los 8 años de la primera administración.Tratamiento farmacológico de inicio en pacientes con EPOC en fase estableEl importante desarrollo farmacológico en el campo de la EPOC ha permitido disponer de diferentes opciones de tratamiento que han puesto de manifiesto que la respuesta clínica puede ser diferente según determinadas características de la enfermedad. De esta manera, en esta guía se propone un tratamiento personalizado, estratificado por nivel de riesgo y condicionado por el fenotipo clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12–15</a>.Tratamiento del paciente con EPOC de bajo riesgoPuntos clave:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•El tratamiento del paciente de bajo riesgo consistirá en el uso de BDLD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Estos pacientes, al no sufrir agudizaciones de repetición, no precisan del uso de antiinflamatorios.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Cuando, a pesar del tratamiento con un BDLD, el paciente sigue sintomático y/o con limitación importante al ejercicio, el segundo paso es la introducción de un segundo BDLD de un grupo farmacológico distinto.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•Si se administra un BDLD en monoterapia, se recomienda utilizar un agente antimuscarínico de acción prolongada (LAMA).</li></ul>El paciente con EPOC de bajo riesgo es un paciente que presenta obstrucción leve o moderada al flujo aéreo, bajo grado de disnea (mMRC < 2 sin tratamiento) y fenotipo no agudizador. En este caso no está indicado ningún tipo de tratamiento antiinflamatorio y el tratamiento farmacológico se reduce a la prescripción de BDLD en monoterapia o en asociación.En el caso poco frecuente de una obstrucción leve y sin síntomas aparentes, puede estar indicada la administración de broncodilatadores de corta duración (BDCD) a demanda, pero los pacientes más sintomáticos deben recibir BDLD de forma continuada.Broncodilatadores de corta duraciónLos BDCD pueden ser de dos tipos: anticolinérgicos (SAMA, por su nombre en inglés short-acting muscarinic antagonist), como el bromuro de ipratropio, y beta-2 agonistas de acción corta (SABA, por su nombre en inglés short-acting beta-agonist), como salbutamol o terbutalina, y son eficaces en el control rápido de los síntomas. En pacientes con síntomas ocasionales, el tratamiento con BDCD reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento a demanda de los síntoma, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad.Cuando el paciente tiene síntomas permanentes o sufre alguna limitación en sus actividades diarias por su problema respiratorio requerirá un tratamiento de base regular con un BDLD.Broncodilatadores de larga duraciónLos BDLD pueden ser beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol, olodaterol, vilanterol e indacaterol [LABA, por su nombre en inglés long-acting beta-agonists] o anticolinérgicos (tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio [LAMA, por su nombre en inglés long-acting muscarinic antagonist]). Deben utilizarse como primer escalón en el tratamiento de todos los pacientes que presentan síntomas permanentes y precisan tratamiento de forma regular, porque permiten un mayor control de los síntomas que el conseguido con BDCD y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17–22</a>.En ocasiones, los beneficios conseguidos a nivel clínico no se acompañan de una mejoría significativa del grado de obstrucción (cambios en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1]). No obstante, incluso en estos casos, su utilización está justificada<a name="p3"></a> por sus efectos al disminuir la hiperinsuflación dinámica y, por consiguiente, mejorar la capacidad inspiratoria, el grado de disnea y la tolerancia al ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Además de su impacto directo sobre la capacidad de ejercicio, mejoran de forma indirecta la función cardíaca al disminuir la hiperinsuflación, y este hecho podría explicar en parte la tendencia a la reducción de la mortalidad observada en los grandes ensayos clínicos con BDLD en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.Además, los BDLD han demostrado reducir el número de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>; tanto los LABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> como el bromuro de tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Los resultados del ensayo clínico aleatorizado UPLIFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> demostraron una reducción en el riesgo de exacerbaciones, hospitalizaciones e insuficiencia respiratoria con tiotropio frente al tratamiento habitual durante 4 años.Hay diferencias entre los diversos BDLD; los hay con una duración de acción de 12 h (aclidinio, salmeterol y formoterol) y de 24 h (tiotropio, umeclidinio, glicopirronio, indacaterol, olodaterol y vilanterol). En relación con la prevención de agudizaciones, un ensayo clínico aleatorizado potenciado para agudizaciones demostró que tiotropio era más eficaz que salmeterol en la prevención de agudizaciones en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudización durante el año previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. También tiotropio ha demostrado ser superior a indacaterol en la prevención de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Por este motivo, ante la elección de un BDLD en monoterapia, se recomienda un LAMA de primera elección sobre un LABA.P11. En los pacientes con EPOC estable, ¿se recomienda la administración de un tratamiento broncodilatador de larga duración tipo LAMA frente a un broncodilatador de larga duración tipo LABA?Recomendación débil a favor. En pacientes con EPOC que precisan un BDLD en monoterapia se recomienda el tratamiento con un LAMA.Especificaciones. La evidencia analizada se basa en una mayor prevención de agudizaciones en estudios realizados con el LAMA tiotropio. En pacientes sin agudizaciones no hay diferencias en la eficacia clínica entre LAMA y LABA.En general, los BDLD son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos. No obstante se deben tener en cuenta los siguientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•LABA: temblor fino de las extremidades, calambres musculares, taquicardia, hipertensión arterial, vasodilatación periférica, cefalea, hiperglucemia, hipocalcemia, tos, broncoespasmo, irritación orofaríngea y dispepsia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">•El tratamiento con LAMA se puede asociar a sequedad de boca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Otros efectos adversos observados son: retención urinaria, incremento de la presión ocular e irritación faríngea.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•Se debe tener en cuenta que los ensayos clínicos excluyen a pacientes con cardiopatía significativa, por lo que se debe estar alerta con el uso de los nuevos broncodilatadores en estos pacientes.</li></ul>Doble terapia broncodilatadoraEn pacientes sintomáticos o con una limitación al ejercicio evidente aun tras la monoterapia broncodilatadora se debe ensayar la doble terapia broncodilatadora. La asociación de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional añadido con reducción de la necesidad de medicación de rescate, mejoría de los síntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Por este motivo, en un segundo escalón de tratamiento en los pacientes de bajo riesgo se puede asociar un BDLD de un tipo farmacológico distinto al que el paciente llevara en el primer nivel de gravedad. De esta manera se consigue optimizar el efecto broncodilatador.Las combinaciones de BDLD deben utilizarse en los pacientes con EPOC que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia con un único BDLD. Las combinaciones existentes de BDLD (LABA/LAMA) se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo no agudizadorPuntos clave:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">•El tratamiento de este fenotipo consistirá en el uso de BDLD.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">•Estos pacientes, al no sufrir agudizaciones de repetición, no precisan del uso de antinflamatorios.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">•El tratamiento de primera elección es la doble broncodilatación (LAMA/LABA).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">•En un nivel de gravedad superior se pueden añadir teofilinas.</li></ul>El paciente con EPOC de alto riesgo es el que presenta una limitación al flujo aéreo grave o un elevado grado de disnea (mMRC > 2 sin tratamiento o entre 0 y 2 con tratamiento) o al menos dos agudizaciones ambulatorias o un ingreso el año previo, o cualquier combinación de estos factores. Se trata de un paciente que precisa una aproximación diagnóstica más detallada con el objetivo de identificar su fenotipo, que condicionará la opción terapéutica más adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Doble terapia broncodilatadoraEl tratamiento inicial en un paciente no agudizador con EPOC de alto riesgo es la doble broncodilatación. Esta recomendación se basa en la demostración de una mayor eficacia broncodilatadora frente a la monoterapia, que se acompaña de una mejoría significativa de la disnea, de la calidad de vida y una reducción en la utilización de la medicación de rescate. Los resultados obtenidos en la comparación de la capacidad de ejercicio entre la doble broncodilatación y la monoterapia no son tan consistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.No existen hasta la fecha comparaciones directas entre las diferentes combinaciones LABA/LAMA y los análisis comparativos indirectos realizados no permiten identificar claras diferencias entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.P12. En los pacientes con EPOC estable, ¿se recomienda el uso del tratamiento con doble broncodilatación de larga duración frente a un tratamiento en monoterapia?Recomendación débil a favor. La terapia con doble broncodilatación proporciona una mayor eficacia broncodilatadora y es de elección en pacientes sintomáticos a pesar de un tratamiento con un solo broncodilatador.Especificaciones. En pacientes con afectación espirométrica grave o muy grave, la terapia con doble broncodilatación es recomendable de inicio sobre la monoterapia por su mayor efecto sobre la función pulmonar.TeofilinasLas teofilinas son fármacos broncodilatadores débiles, pero que presentan efectos aditivos a los broncodilatadores habituales. Se ha descrito un efecto positivo de estos fármacos sobre la fuerza del diafragma, un aumento del rendimiento de los músculos respiratorios, una reducción del atrapamiento aéreo y una mejoría del aclaramiento mucociliar. También han demostrado tener efectos antiinflamatorios en la EPOC. La dosis habitual es de 200-300 mg/12 h por vía oral en comprimidos de liberación sostenida. En cualquier caso, su limitada eficacia clínica y su estrecho margen terapéutico las relega a ocupar un lugar de tercera línea, principalmente en pacientes de alto riesgo si persisten disneicos tras la doble terapia broncodilatadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente. Su uso incrementa el riesgo de náuseas, diarrea, dolor de cabeza, irritabilidad y, a dosis elevadas (valores plasmáticos de 20 mg/ml), puede producir arritmias cardíacas, convulsiones, taquicardia e hipopotasemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Se han descrito<a name="p4"></a> también casos de dolor en epigastrio, hematemesis y hemorragia gastrointestinal y, en consecuencia, un número importante de personas abandona la medicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Cuando se administra de forma prolongada se deben verificar sus concentraciones plasmáticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros fármacos como el alopurinol, ciprofloxacino, eritromicina, benzodiacepinas o cimetidina, entre otros. Estudios destinados a comprobar si pueden tener un efecto potenciador de la actividad antiinflamatoria de los CI han sido negativos, por lo que no se recomiendan en este contexto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo mixto asma-EPOC o ACOPuntos clave:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">•Los pacientes con ACO comparten características clínicas e inflamatorias con el asma, por lo que se caracterizan por una buena respuesta al tratamiento antiinflamatorio con CI.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">•Se debe evitar el tratamiento con LABA en monoterapia y asociar siempre un CI.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">•En el siguiente paso se puede establecer la terapia triple: tiotropio + CI + LABA en pacientes más graves o con agudizaciones a pesar de la asociación LABA/CI.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">•Por último se puede ensayar añadir teofilina o roflumilast (si existe expectoración crónica y agudizaciones frecuentes) al régimen anterior.</li></ul>Los pacientes con ACO se caracterizan por cumplir criterios diagnósticos de EPOC, pero presentar características compatibles también con asma bronquial. GesEPOC define el fenotipo mixto mediante unos criterios diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Se ha asociado la presencia de ACO con un mayor grado de inflamación eosinofílica bronquial que sería la responsable de su mayor respuesta clínica y espirométrica a los CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> y justifica el uso de los CI asociados a un BDLD como primera opción, con el objetivo de mejorar su función pulmonar, los síntomas respiratorios y reducir las agudizaciones si las hubiere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. En estos casos es necesario un seguimiento para evaluar la respuesta y, al igual que sucede con el asma, seleccionar la mínima dosis necesaria de CI para el tratamiento a largo plazo.Los pacientes con ACO, definido en esta ocasión como pacientes con EPOC que tuvieron un diagnóstico de asma antes de los 40 años, demostraron tener una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin diagnóstico previo de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. Sin embargo, se ha observado que estos pacientes tienen un mejor pronóstico a largo plazo, con una menor mortalidad que los pacientes con EPOC sin ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>. Se ha descrito una asociación entre la inflamación eosinofílica en fase estable y durante las agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a> y los CI son especialmente eficaces en reducir la frecuencia de agudizaciones en pacientes con EPOC e inflamación bronquial eosinofílica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Estas agudizaciones no suelen cursar con expectoración purulenta, sino con síntomas de rinitis, sibilantes y tos con expectoración blanquecina, y son las que se pueden beneficiar más del tratamiento preventivo con CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. Por este motivo, los CI en asociación con un BDLD son un tratamiento eficaz en la prevención de agudizaciones en pacientes con ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.En los casos de mayor gravedad puede ser necesario el tratamiento triple CI/LABA más LAMA. Esta triple combinación ha demostrado su eficacia en pacientes con EPOC que presentaban gran reversibilidad<a name="p5"></a> en la obstrucción al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Además, tiotropio ha demostrado eficacia en pacientes con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Asimismo, en los casos más graves se puede añadir al tratamiento la teofilina o, si hay agudizaciones frecuentes y tos con expectoración crónica, roflumilast. No hay estudios específicos de la eficacia y seguridad de estos fármacos en el ACO, pero se conoce la relativa eficacia de ambos fármacos en el asma.Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con enfisemaPuntos clave:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">•Los BDLD son el primer escalón terapéutico en pacientes con agudizaciones y fenotipo enfisema.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">•Cuando los BDLD no son suficientes para el control de los síntomas o de las agudizaciones se puede añadir un CI y, en casos más graves, teofilina.</li></ul>Doble terapia broncodilatadoraUn ensayo clínico aleatorizado (ECA) comparó indacaterol/glicopirronio frente a glicopirronio con un brazo abierto de tratamiento con tiotropio. La población de estudio fueron pacientes con FEV1 < 50% del teórico y que habían presentado al menos una agudización durante el año previo. El parámetro principal del estudio fue la incidencia de agudizaciones. Los resultados mostraron una reducción significativa de 12% en la tasa de agudizaciones moderadas o graves frente a glicopirronio (p=0,038) y un 15% de reducción en el total de agudizaciones (p=0,0012). Frente a tiotropio hubo una reducción numérica, pero no llegó a ser significativa. Este estudio demostró que la doble broncodilatación era superior al efecto de un LAMA en la prevención de agudizaciones en la EPOC.Posteriormente, otro ECA comparó la misma combinación LABA/ LAMA, indacaterol/glicopirronio frente a salmeterol/fluticasona (LABA/CI) en la prevención de agudizaciones en pacientes con EPOC con FEV1 entre 25 y 60% y al menos una agudización durante el año previo. Los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de indacaterol/glicopirronio en la reducción de agudizaciones de cualquier nivel de gravedad y en pacientes con cualquier grado de eosinofilia en sangre periférica. Además, los pacientes con indacaterol/ glicopirronio tuvieron una menor incidencia de neumonías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Los resultados de ambos estudios justifican que la combinación LABA/ LAMA sea de primera elección en el tratamiento inicial de los pacientes con EPOC y fenotipo agudizador, excepto en pacientes con ACO. Cabe recordar que en este último ECA se excluyó a los pacientes con antecedentes de asma y a aquellos con eosinofilia sanguínea > 600 células por μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.Corticosteroides inhaladosLos CI están indicados en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones pese a realizar un tratamiento broncodilatador óptimo, por cuanto su uso asociado a los BDLD produce una disminución significativa del número de agudizaciones y una mejoría en la calidad de vida, si bien no han mostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56–60</a>. Aunque la prevención de agudizaciones se ha evaluado en la mayoría de los estudios para los pacientes graves o muy graves (FEV1 < 50%) y con frecuentes agudizaciones, hay algunos estudios en pacientes con menor gravedad funcional (FEV1 < 60%), donde también los resultados avalan el uso de estos fármacos, por lo que parece que el principal determinante del beneficio es la presencia de agudizaciones repetidas, es decir, el fenotipo agudizador, y no el grado de obstrucción al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. En la EPOC, los CI se deben utilizar siempre en asociación con un BDLD, generalmente un LABA. Las diversas asociaciones disponibles de LABA/CI se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.Subanálisis recientes de estudios clínicos de las combinaciones LABA/CI para la prevención de agudizaciones de la EPOC han mostrado que el mayor efecto preventivo del CI se obtiene en pacientes con concentraciones elevadas de eosinófilos en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Además, el riesgo de neumonía con el uso de CI en la EPOC parece mayor en pacientes con concentraciones bajas de eosinófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Sin embargo, estos resultados todavía no se han demostrado en estudios prospectivos diseñados específicamente para este fin, y tampoco se ha establecido un punto de corte universalmente aceptado de eosinofilia sanguínea para recomendar o no el uso de CI en la EPOC. Por este motivo, y debido a que los estudios de registro de la combinación LABA/CI no diferenciaban entre pacientes con o sin eosinofilia, todavía no es posible dejar de recomendar el uso de los CI en pacientes agudizadores en general, si bien hay que esperar escasa eficacia en aquellos pacientes con bajas concentraciones de eosinófilos en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Se debe buscar un equilibrio entre los efectos beneficiosos de los CI y sus posibles efectos adversos. En los grandes ensayos clínicos se ha observado que efectos secundarios tales como aftas orales, disfonía y hematomas eran más comunes en los pacientes tratados con CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. También se ha apreciado una reducción en la densidad mineral ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>; sin embargo, no se ha detectado un incremento significativo del riesgo de fracturas óseas en estudios de hasta 3 años de seguimiento. Los resultados del TORCH y otros estudios a largo plazo han demostrado un mayor riesgo de neumonía en los pacientes tratados con CI solos o en combinación con BDLD, pero sin aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Aunque el riesgo de neumonía es mayor en pacientes que toman fluticasona a dosis altas, también se ha observado un aumento del riesgo de neumonía, pero de menor magnitud, asociado al uso de budesonida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>.P13. En los pacientes con EPOC estable, ¿se recomienda el uso de un tratamiento combinado con un broncodilatador más un corticoide inhalado frente al tratamiento con doble broncodilatación?Recomendación débil a favor. En pacientes sintomáticos —a pesar de un tratamiento con un broncodilatador de acción prolongada, y en especial si presentan agudizaciones— el tratamiento con doble broncodilatación (LABA/LAMA) es de elección frente al tratamiento con LABA/CI.Especificaciones. La mayor eficacia de LABA/LAMA frente a LABA/CI en la prevención de agudizaciones se ha demostrado con indacaterol/ glicopirronio frente a salmeterol/fluticasona.Triple terapia (LAMA/LABA/CI)En pacientes de alto riesgo y que no presentan un buen grado de control de los síntomas o de las agudizaciones con dos fármacos (sean dos BDLD o un BDLD más un CI) se puede utilizar la triple terapia LAMA/LABA/CI. Los escasos estudios existentes con triple terapia indican un mayor efecto sobre la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a> y una disminución de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. Estos efectos son evidentes al añadir un LAMA a la combinación LABA/CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">71–73</a>, sin embargo no está claro el aumento en la eficacia al añadir un CI a la combinación LABA/LAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. El aspecto más importante relativo a la triple terapia es conocer su eficacia en comparación con la doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA).MucolíticosEn tres revisiones sistemáticas se demostró una reducción de las exacerbaciones con el tratamiento mucolítico frente a placebo en el paciente con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">74–76</a>. Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los estudios incluidos tenían un escaso tamaño muestral y eran heterogéneos. Sin embargo, los mismos resultados se confirmaron<a name="p6"></a> en un ECA de mayor envergadura en el que el uso de carbocisteína a largo plazo, comparado con placebo, reducía el número de exacerbaciones, retrasaba el empeoramiento de los síntomas y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. Los efectos de la N-acetilcisteína (NAC) a largo plazo en pacientes con EPOC se han evaluado en un ECA, en el que se demostró una disminución del número de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Estudios más recientes con mucolíticos a dosis altas (NAC 600 mg/12 h) han demostrado una reducción significativa de las agudizaciones, especialmente en pacientes con alto riesgo de presentar estos episodios (pacientes con FEV, < 50% o con dos o más agudizaciones durante el año previo, o ambos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>.El perfil de tolerancia y seguridad de ambos fármacos es excelente. La eficacia de los mucolíticos en general es superior en pacientes que por cualquier motivo no toman CI. Aunque por su supuesto mecanismo de acción parecería que el uso de mucolíticos debería quedar reservado a pacientes agudizadores con bronquitis crónica, los ensayos clínicos realizados no han seleccionado a los pacientes por la presencia de expectoración crónica, por lo que no se puede descartar un efecto en la prevención de agudizaciones derivado de su posible acción antioxidante también en pacientes con fenotipo agudizador con enfisema.P14. En los pacientes con EPOC estable, ¿se deben usar los mucolíticos para prevenir las exacerbaciones?Recomendación débil a favor de la intervención. En pacientes con EPOC y fenotipo agudizador a pesar de llevar un tratamiento adecuado se sugiere añadir un mucolítico a dosis altas.Especificaciones. Se debe abordar con el paciente el tema de los costes asociados al tratamiento con agentes mucolíticos.Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con bronquitis crónicaPuntos clave:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">•La doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA) es eficaz en la reducción de agudizaciones, cuando no sea suficiente se debe plantear su uso combinado con un fármaco antiinflamatorio.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">•Como antiinflamatorio se puede utilizar un CI, roflumilast o un macrólido. En casos especialmente graves se pueden asociar, aunque no hay estudios controlados acerca de la eficacia y seguridad de dichas asociaciones.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">•También se puede administrar un mucolítico.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">•En el paciente agudizador con bronquitis crónica se debe investigar la presencia de bronquiectasias y de infección bronquial crónica, que precisarán un tratamiento especializado.</li></ul>La presencia de tos y expectoración crónica es un factor reconocido que predispone a las agudizaciones en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>. El primer escalón de tratamiento será la doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA), por su capacidad de reducir las agudizaciones. El siguiente paso será identificar la mejor opción para cada paciente según sus características<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. Estas opciones incluyen fármacos ya descritos con anterioridad como los CI y los mucolíticos, además de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y los antibióticos a largo plazo.Inhibidores de la fosfodiesterasa-4Roflumilast es un fármaco antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa-4 (IPD4) y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica, y que además sufren agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>, por lo que es un fármaco indicado para el fenotipo agudizador con bronquitis crónica. Este efecto se mantiene cuando se añade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD, sea LABA o LAMA. Además, consigue un incremento significativo del FEV, mínimo de 50 a 70 ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>. El efecto de roflumilast en la prevención de agudizaciones se ha observado incluso al añadirse a la terapia triple (LABA/ LAMA/CI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>. Un ECA reciente ha demostrado que esta medicación es más eficaz en la reducción de agudizaciones en pacientes más graves que requieren ingreso hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. La dosis habitual es de 500μg por vía oral 1 vez al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>.Tanto el roflumilast como los CI son fármacos antiinflamatorios, aunque sus modos de acción son diferentes. De hecho, la inflamación neutrofílica típica de la EPOC es relativamente resistente a altas dosis de corticosteroides orales o inhalados. Por contra, en estudios in vitro e in vivo, roflumilast ha mostrado efectos sobre los neutrófilos y también sobre los macrófagos y los linfocitos CD8+. Todo ello indica que sus acciones son claramente distintas. Los resultados obtenidos en ensayos clínicos con la administración concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociación es segura y que roflumilast mantiene su eficacia clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>. Se debe evitar la utilización de roflumilast con teofilinas.Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento, son rápidamente detectados por el paciente y suelen desaparecer en las cuatro primeras semanas, pero en ocasiones condicionan el abandono del fármaco. Los más frecuentes son pérdida de peso, efectos gastrointestinales, náuseas, dolor de cabeza y pérdida de apetito. Entre los efectos gastrointestinales, la diarrea es el más frecuente y aparece en el 8-9% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos. Las náuseas se notificaron en el 3-5% de los pacientes. La pérdida de peso se produce entre un 6-12% de los casos. Esta pérdida de peso se aprecia en los primeros 6 meses de tratamiento, no progresa de forma significativa y en la mayoría de los pacientes se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento. Por todo ello, y debido a que roflumilast es un tratamiento crónico, es recomendable controlar el peso, especialmente en los primeros meses de tratamiento. El perfil de seguridad de roflumilast no se modifica en función del tratamiento concomitante que el paciente pueda estar tomando para la EPOC.P15. En los pacientes con EPOC, ¿se deben usar los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (roflumilast) para prevenir las exacerbaciones?Recomendación débil a favor. Se sugiere el uso de roflumilast, como fármaco de segunda línea para prevenir exacerbaciones, en pacientes con fenotipo agudizador, bronquitis crónica y limitación grave al flujo aéreo.Especificaciones. Su perfil de seguridad puede hacer que la tolerancia al fármaco sea escasa. Se debe prestar atención a la posible aparición de efectos adversos.Utilización de antibióticos en la EPOC estableLa utilización de antibióticos en la EPOC estable se ha llevado a cabo empíricamente desde la década de 1960 en lo que se llamaba profilaxis antibiótica. Una revisión sistemática de los ensayos realizados hasta la década de 1980 concluyó que existía un efecto beneficioso significativo en la reducción de agudizaciones, aunque de escasa magnitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. En estos estudios se incluían poblaciones mal definidas, con frecuencia pacientes con bronquitis crónica, sin confirmación diagnóstica de EPOC.En la última década se han llevado a cabo ECA con un diseño más riguroso que pretenden conocer la eficacia de los antibióticos administrados<a name="p7"></a> en fase estable para la prevención de las agudizaciones. Se puede dividir estos estudios en dos grupos: a) los que utilizan macrólidos con intención de aprovechar también su acción antiinflamatoria, y b) los que utilizan quinolonas para lograr la prevención de agudizaciones a través de una máxima erradicación bacteriana.Macrólidos en la EPOC en fase estableLos macrólidos, administrados de forma prolongada por su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>, han demostrado, en pacientes estables con EPOC grave, reducir de forma significativa el número de agudizaciones. Las pautas utilizadas han sido: eritromicina (250 mg/12 h durante 1 año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>); azitromicina (500 mg/día 3 días por semana durante 1 año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>), y azitromicina (250 mg/día durante 1 año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>). Los resultados de todos ellos han coincidido en demostrar una reducción significativa de las agudizaciones. Sin embargo, las poblaciones estudiadas fueron distintas y las pautas diferentes, por lo que es difícil hacer una recomendación. Cabe destacar que en el estudio de Albert et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a> se comprobó un aumento de las resistencias bacterianas a macrólidos y un aumento de problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina. La indicación del tratamiento a largo plazo con macrólidos sería en pacientes de alto riesgo con al menos 3 agudizaciones durante el año previo a pesar de seguir un tratamiento inhalado adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>. Por analogía a las pautas utilizadas en pacientes con similares características y afectados de bronquiectasias, la dosis recomendada sería azitromicina 250 o 500 mg/día/3 días por semana durante 1 año, con repetición en sucesivos períodos invernales (de noviembre a mayo) en caso de respuesta (ausencia de agudizaciones). Este tratamiento debe reservarse a centros de referencia con seguimiento clínico, auditivo y de bioquímica hepática y microbiológico con identificación de microorganismos en esputo y estudio de sensibilidad a los antibióticos.No hay evidencia de la eficacia de este tratamiento más allá del año de seguimiento, por lo que se recomienda evaluar el posible riesgo-beneficio de forma anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>.Quinolonas en la EPOC en fase estableLa utilización de quinolonas durante los períodos de estabilidad (tratamiento de la infección bronquial crónica) ha demostrado erradicar las bacterias presentes en el esputo en la mayoría de pacientes con EPOC grave y agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>. En el ensayo clínico PULSE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>, se evaluó la eficacia de la administración cíclica de moxifloxacino (400 mg/día, 5 días cada 2 meses) durante un año en pacientes con EPOC estable. Los resultados demostraron que el tratamiento redujo de forma significativa un 45% las agudizaciones en los pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento, es decir, aquellos con mayor probabilidad de presentar una infección bronquial bacteriana crónica. En este estudio no se observó un incremento significativo de las resistencias.En este caso nos encontramos en un terreno experimental, sin indicación aprobada y con muchos interrogantes. No se conoce la duración óptima de esta terapia, el intervalo más adecuado, ni si sería más útil la rotación de antibióticos que mantener siempre una quinolona. Tampoco se puede asegurar que la falta de desarrollo de resistencias observada durante un año de tratamiento pulsátil se extienda con usos más prolongados. Se debe excluir de este tratamiento a los pacientes con colonización bronquial por Pseudomonas aeruginosa. Debido a que las quinolonas son el tratamiento de primera elección en el manejo de las agudizaciones de la EPOC en pacientes graves, es importante preservar esta clase de antibióticos, por lo que se desaconseja el uso de quinolonas a largo plazo con finalidad preventiva.Los pacientes candidatos a tratamiento crónico o cíclico con antibióticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias. La presencia de bronquiectasias confirmada mediante tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) debe investigarse en los pacientes con fenotipo agudizador, ya que pueden actuar como un factor favorecedor de la infección bronquial crónica y contribuir a mantener un círculo vicioso amplificando la inflamación subyacente e induciendo la presencia de agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>. Así, las bronquiectasias se han vinculado a la existencia de agudizaciones repetidas y más graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a> y también a un peor pronóstico con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>. Los pacientes con EPOC, agudizadores frecuentes y con infección bronquial crónica se deben tratar con antibióticos, de acuerdo con las normativas de tratamiento de las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">102</a>.Se debe tener mayor cautela al prescribir CI para la prevención de agudizaciones de tipo infeccioso, en pacientes con expectoración purulenta ya sea en fase estable o durante las agudizaciones, con bronquiectasias y/o con infección bronquial crónica. Estos pacientes pueden ser candidatos a recibir tratamiento con inhibidores de la PDE4 (si presentan tos y expectoración crónica), mucolíticos, antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a> y, en casos muy seleccionados, macrólidos de forma crónica o cíclica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">97</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>.P16. En los pacientes con EPOC estable, ¿se recomienda el uso de antibióticos orales para prevenir las exacerbaciones?Recomendación débil a favor. En pacientes con EPOC con fenotipo agudizador, con al menos 3 agudizaciones durante el año previo a pesar del tratamiento adecuado, se sugiere el tratamiento con macrólidos a largo plazo.Especificaciones. El grupo elaborador cree que se debe restringir esta indicación en pacientes con frecuentes agudizaciones y grado de obstrucción grave. Una vez seleccionados, se debe realizar un control estricto ante los posibles efectos adversos asociados al tratamiento (como la prolongación del intervalo QT, la pérdida de la capacidad auditiva o la generación de resistencias).Recomendación fuerte en contra. En pacientes con EPOC en fase estable, no se recomienda administrar tratamiento crónico con fluoro-quinolonas con el propósito de prevenir exacerbaciones.Especificaciones. Debido al riesgo de desarrollo de resistencias bacterianas, el grupo elaborador de la guía está de acuerdo en racionalizar el uso de estos agentes y no indicarlo como pauta preventiva de exacerbaciones.Otros tratamientos farmacológicos específicosOxigenoterapia crónica domiciliariaLa oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) es un tratamiento que consigue aumentar la supervivencia en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">103–105</a>. También ha demostrado reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones y mejorar la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">106</a>.Los beneficios conseguidos con la oxigenoterapia dependen de la duración de su administración. Se recomienda que la duración diaria de la OCD debe ser al menos de 16-18 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">107</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">108</a>, con el objetivo de mantener una presión arterial de oxígeno ≥ 60 mmHg o una saturación de oxígeno ≥ 90% en situación de reposo y a nivel del mar (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).La indicación debe realizarse cuando la enfermedad está en fase estable, mediante la realización de una gasometría arterial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La gasometría arterial es el método de elección para establecer la indicación de la OCD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">109</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El seguimiento y la evaluación del cumplimiento del tratamiento es un objetivo clave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">111</a>. Cuando se indica la OCD se debe comprobar que el paciente realiza un tratamiento adecuado para la EPOC, que no solo incluya el tratamiento farmacológico, sino el cese del tabaquismo<a name="p8"></a> y un correcto tratamiento de las comorbilidades, fundamentalmente cardiovasculares. También es importante recordar la necesidad de revaluarse y confirmar la indicación de oxigenoterapia domiciliaria si la indicación se efectuó en el contexto de una agudización.La utilización de la OCD en pacientes con hipoxemia intermitente, como la que aparece durante el sueño o en los pacientes con hipoxemia leve a moderada en reposo o durante el ejercicio, no ha demostrado efectos sobre la supervivencia o el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario u otros parámetros clínicos, por lo que no está recomendada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">103</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. En ausencia de criterios de OCD, la oxigenoterapia nocturna puede considerarse en pacientes con demostración de desaturación nocturna de oxihemoglobina (< 90% durante al menos un 30% del tiempo total de registro) y secuelas relacionadas con la hipoxia (poliglobulia o signos de insuficiencia cardíaca derecha). Se debe considerar la CPAP o la ventilación mecánica, que puede sustituir o complementar la oxigenoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a>, pero se debe descartar un síndrome de apneas del sueño.La oxigenoterapia durante la deambulación mejora la capacidad para realizar ejercicio en pacientes con EPOC grave. Se puede utilizar en casos de limitación por disnea y con desaturaciones inferiores al 88% en la prueba de la marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a>. La mejoría conseguida debe revaluarse en los primeros 2 meses, tanto en la disnea como en la distancia recorrida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">114</a>. No obstante, son necesarios más estudios para definir los beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">115</a>.Tratamiento sustitutivo con alfa-l-antitripsinaLas principales sociedades científicas (American Thoracic Society, European Respiratory Society y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">116–118</a> recomiendan el tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina purificada (AAT) en los pacientes con enfisema pulmonar con un déficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias por su efecto en enlentecer la pérdida de densidad pulmonar medida por TACAR. El estudio RAPID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">119</a> es el mayor ensayo clínico realizado hasta la fecha para evaluar la eficacia del tratamiento sustitutivo en frenar la evolución del enfisema en pacientes con déficit grave de AAT. Los resultados demostraron que, tras 2 años de seguimiento, los pacientes en tratamiento presentaban una reducción significativa en la pérdida de densidad pulmonar medida por TACAR en comparación con los pacientes del grupo placebo. Además, el estudio tenía una fase de continuación abierta de 2 años más en la que los pacientes que habían estado en el grupo placebo recibieron tratamiento activo y se observó que enlentecían la progresión de la enfermedad de forma significativa con relación al período anterior de 2 años en el que estuvieron recibiendo el placebo. No obstante, el exceso de pérdida de tejido pulmonar que experimentaron durante los 2 años con placebo no se recuperó. Esto indica la importancia de identificar y tratar precozmente a los pacientes en riesgo de una evolución rápida de su enfermedad para prevenir el daño pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">120</a>.Sus criterios de inclusión y exclusión están bien definidos en las normativas específicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">116–118</a>.Todo paciente con EPOC debe tener al menos una medición de sus concentraciones de alfa-1 antitripsina sérica para descartar que pueda presentar un déficit de esta enzima. Tras la identificación de un paciente con déficit de AAT se debe realizar un estudio familiar para detectar posibles casos no diagnosticados. Los casos detectados deben notificarse al Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">121</a> y se deben derivar a un centro de referencia para efectuar un diagnóstico completo y la evaluación del posible tratamiento sustitutivo y un estudio familiar.Dispositivos de inhalaciónTras la elección del fármaco o fármacos necesarios para el tratamiento del paciente con EPOC, se debe comprobar que el dispositivo de inhalación se ajuste a las necesidades y las capacidades de cada paciente. Hay diversos tipos de dispositivos de inhalación, los más frecuentemente utilizados son los inhaladores de cartuchos presurizados o MDI (metered dose inhalers) y los inhaladores de polvo seco o DPI (dry powder inhalers), que a su vez pueden ser unidosis o multidosis. Recientemente se ha introducido el inhalador de vapor suave o SMI (soft mist inhaler) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Los factores clave en la elección de un dispositivo de inhalación son la capacidad de coordinación del paciente y su capacidad de generar un adecuado flujo inspiratorio. Asimismo, es importante conocer las preferencias del paciente y sus conocimientos a la hora de elegir el dispositivo más adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">122</a>. No hay estudios que permitan comparar la eficacia de distintos dispositivos de inhalación. Los ensayos clínicos realizados con fármacos diversos utilizando dispositivos diferentes han aportado resultados similares, aunque en estos ensayos se trata de pacientes entrenados y monitorizados, además de haber sido seleccionados por ser capaces de utilizar el dispositivo correspondiente. En la vida real se ha observado que la técnica inhalatoria deficiente y el mayor número de errores en el uso del dispositivo de inhalación se asocian a un peor control de la enfermedad y a un mayor riesgo de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">123</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">124</a>.Asimismo, se debe tener en cuenta que el cambio de dispositivo de inhalación sin una adecuada explicación y adiestramiento constituye un factor de riesgo de mal control de la enfermedad y que el uso de diversos dispositivos en un mismo paciente también aumenta el riesgo de errores en la técnica de inhalación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">125</a>.Al iniciar un tratamiento inhalado se debe hacer una demostración con el paciente y verificar que es capaz de utilizar el dispositivo elegido. También es necesario que el paciente regrese con su dispositivo en la siguiente visita y demuestre la técnica inhalatoria para poder comprobar que se realiza con éxito.Esquema de tratamiento inicial de la EPOC estableEl esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. Tras la clasificación del nivel de riesgo, los pacientes con bajo riesgo recibirán inicialmente un LAMA. En caso de persistencia o empeoramiento de los síntomas o agudizaciones, se incrementará el tratamiento a la doble terapia broncodilatadora (LABA/LAMA).<a name="p9"></a><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Los pacientes de alto riesgo recibirán como primera elección una combinación de LABA/LAMA. En caso de persistencia o empeoramiento de los síntomas o agudizaciones, se determinará el fenotipo y se añadirán fármacos de acuerdo con el fenotipo del paciente.Antes de llevar a cabo un aumento en la medicación, es importante investigar el cumplimiento adecuado; el uso de una técnica inhalatoria correcta, y también comprobar la presencia de comorbilidades que puedan ser la causa de la sintomatología." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Objetivos del tratamiento" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Medidas generales" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Vacunación" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tratamiento farmacológico de inicio en pacientes con EPOC en fase estable" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tratamiento del paciente con EPOC de bajo riesgo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Broncodilatadores de corta duración" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Broncodilatadores de larga duración" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Doble terapia broncodilatadora" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo no agudizador" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Doble terapia broncodilatadora" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Teofilinas" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo mixto asma-EPOC o ACO" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con enfisema" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Doble terapia broncodilatadora" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Corticosteroides inhalados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Triple terapia (LAMA/LABA/CI)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Mucolíticos" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con bronquitis crónica" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Inhibidores de la fosfodiesterasa-4" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Utilización de antibióticos en la EPOC estable" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Macrólidos en la EPOC en fase estable" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Quinolonas en la EPOC en fase estable" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Otros tratamientos farmacológicos específicos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Oxigenoterapia crónica domiciliaria" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Tratamiento sustitutivo con alfa-l-antitripsina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Dispositivos de inhalación" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1386 "Ancho" => 2164 "Tamanyo" => 177161 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable. ACO: asthma-COPD overlap; GCI: glucocorticoides inhalados; LABA; long-acting beta-agonists; LAMA: long-acting muscarinic antagonist." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AH: Accuhaler®; AL: Aerolizer®; BH: Breezhaler®; Cl: cápsulas inhaladas; EH: Easyhaler®; EL: Ellipta®; FP: Forspiro®; GE: Genuair®; HA: Handihaler®; ICP: inhalador en cartucho presurizado; inh: inhalación; LABA/CI: beta-2 adrenérgico de larga duración/corticosteroide inhalado; LABA/LAMA: beta-2 adrenérgico de larga duración/antimuscarínico de larga duración; NH: Nexthaler®; RM: Respimat®; SM: Spiromax®; TH: Turbuhaler®." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="middle" scope="col">Principio activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="middle" scope="col">Presentación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="middle" scope="col">Dosis recomendada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom">Beta-2 adrenérgicos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Salbutamol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">ICP: 100μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">200μg/4-6 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Terbutalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">TH: 500μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">500μg/6 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Salmeterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">ICP: 25μg/inh AH: 50μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">50μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Formoterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">ICP: 12μg/inh TH: 9μg/inh AL: 12μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">12μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Indacaterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">BH: 150μg/inh BH: 300μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">150μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Olodaterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">RM: 2,5μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">5μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom">Anticolinérgicos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Bromuro de ipratropio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">ICP: 20μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">20-40μg/6-8 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="bottom">Bromuro de tiotropio</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">HA: 18μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">18μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">RM: 2,5μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">5μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Aclidinio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">GE: 400μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">400μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Glicopirronio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">BH: 44μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">44μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Umeclidinio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">EL: 62,5μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">62,5μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom">LABA/LAMA</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Indacaterol/glicopirronio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">BH: 110/50μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">110/50μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Aclidinio/formoterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">GE: 340/12μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">340/12μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Umeclidinio/vilanterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">EL: 62,5/25μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">62,5/25μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Tiotropio/olodaterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">RM: 2,5/2,5μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">5/5μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom">LABA/CI</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beclometasona/formoterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">NH: 100/6μg/inh ICP Modulite® 100/6μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">200/12μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Formoterol/budesonida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">TH: 4,5/160 y 9/320μg/inh SM: 4,5/160 y 9/320μg/inh EH: 4,5/160 y 9/320μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">9/320μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Salmeterol/propionato de fluticasona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">AH: 50/500μg/inh FP : 50/500μg/inh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="middle">50/500μg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">Furoato de fluticasona/vilanterol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">EL: 100/25μg/inhalación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="bottom">100/25μg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1535927.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "aracterísticas de los fármacos inhalados para el tratamiento de la EPOC" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Paciente con EPOC estable, en reposo y a nivel del mar, respirando aire ambiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Presión arterial de oxígeno entre 55-60 mmHg con repercusión por hipoxemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Presión arterial de oxígeno entre 55-60 mmHg con repercusión por hipoxemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Hipertensión arterial pulmonar/cor pulmonale \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Insuficiencia cardíaca congestiva/arritmias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Hematocrito > 55% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1535928.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Indicaciones de la oxigenoterapia crónica domiciliaria111" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DPI: dry powder inhalers; 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Tratamiento de la EPOC Estable

Grupo de Trabajo de GesEPOC , Working group of the GesEPOC

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duraci&#243;n &#40;BDLD&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes de bajo riesgo deben recibir tratamiento con BDLD exclusivamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes de alto riesgo los f&#225;rmacos que se deben a&#241;adir a BDLD depender&#225;n del fenotipo del paciente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del fenotipo no agudizador se basa en el uso de los BDLD solos o en combinaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del ACO se basa en la utilizaci&#243;n de BDLD combinados con corticosteroides inhalados &#40;CI&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema se basa en el empleo de BDLD a los que se puede a&#241;adir CI o teofilina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica se basa en el uso de BDLD&#59; a los que se puede a&#241;adir CI&#44; inhibidores de la fosfodiesterasa-4 o mucol&#237;ticos o&#44; en casos especiales&#44; macr&#243;lidos de forma preventiva&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Objetivos del tratamiento</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC se resumen en tres&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> reducir los s&#237;ntomas cr&#243;nicos de la enfermedad&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> disminuir<a name="p2"></a> la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> mejorar el pron&#243;stico&#46; Se deben alcanzar tanto los beneficios a corto plazo &#40;control de la enfermedad&#41; como los objetivos a medio y largo plazo &#40;reducci&#243;n del riesgo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Medidas generales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medidas generales que hay que tener en cuenta en todo paciente con EPOC comprenden el abandono del tabaco&#44; la adecuada nutrici&#243;n&#44; la actividad f&#237;sica regular&#44; la evaluaci&#243;n y tratamiento de las comorbilidades y la vacunaci&#243;n&#46; La rehabilitaci&#243;n forma parte del tratamiento integral del paciente con EPOC&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Vacunaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vacunas son una estrategia para reducir el riesgo de exacerbaciones relacionadas con infecciones que pueden derivar en complicaciones y&#44; por tanto&#44; pretenden reducir la morbimortalidad y los costes sanitarios asociados a la EPOC&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n anual de la vacuna antigripal reduce el n&#250;mero de exacerbaciones durante los per&#237;odos epid&#233;micos&#44; pero los estudios disponibles son demasiado peque&#241;os y de corta duraci&#243;n para determinar cualquier efecto sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica se&#241;ala que la evidencia sobre el efecto de esta vacuna en los pacientes con EPOC en cuanto a la reducci&#243;n de neumon&#237;as&#44; hospitalizaciones y mortalidad es de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sobre la base de estos estudios&#44; se recomienda la vacunaci&#243;n anual contra la gripe en todos los pacientes con EPOC&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actualizaci&#243;n de la revisi&#243;n sistem&#225;tica Cochrane sobre la vacuna antineumoc&#243;cica en los pacientes con EPOC incluye 7 estudios&#58; los dos m&#225;s antiguos realizados con la vacuna de 14 serotipos y los m&#225;s recientes con la vacuna neumoc&#243;cica polisac&#225;rida de 23 serotipos &#40;PPV23&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los resultados indican que&#44; si bien es posible que las vacunas antineumoc&#243;cicas polivalentes inyectables proporcionen alguna protecci&#243;n contra la morbilidad en los pacientes con EPOC&#44; no se observaron efectos significativos en ninguno de los resultados &#40;riesgo de neumon&#237;a&#44; riesgo de exacerbaci&#243;n&#44; ingresos hospitalarios y mortalidad&#41;&#46; Es cierto que para demostrar la eficacia cl&#237;nica de una vacuna se precisan poblaciones muy ampl&#237;as&#44; que son dif&#237;ciles de reclutar en el caso de la EPOC y los estudios antes mencionados carec&#237;an de una muestra suficiente de pacientes con EPOC para demostrar efectos&#46; En un estudio espec&#237;fico en pacientes con EPOC&#44; la vacuna antineumoc&#243;cica de 23 serotipos fue efectiva en reducir el riesgo de neumon&#237;a en pacientes menores de 65 a&#241;os y en los que presentaban EPOC grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nueva vacuna neumoc&#243;cica conjugada de 13 serotipos aporta una mayor respuesta inmunol&#243;gica&#44; incluso en mayores de 70 a&#241;os que han sido previamente vacunados con la vacuna neumoc&#243;cica polisac&#225;rida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esto es especialmente relevante para la EPOC&#44; ya que se asocia a un riesgo elevado de enfermedad neumoc&#243;cica invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y la mayor&#237;a de pacientes son de edad avanzada&#44; por lo que se debe recomendar la vacunaci&#243;n&#46; En el mayor estudio realizado hasta la fecha en cerca de 85&#46;000 adultos mayores de 65 a&#241;os&#44; la vacuna conjugada demostr&#243; una protecci&#243;n significativa frente a la neumon&#237;a bacteri&#233;mica y no bacteri&#233;mica causada por los serotipos incluidos en la vacuna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En consecuencia&#44; el grupo de trabajo de Tabaquismo de la SEPAR &#40;Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica&#41; recomienda la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica utilizando una sola dosis de vacuna neumoc&#243;cica conjugada de 13 serotipos &#40;VNC-13&#41; en todos los fumadores &#8212;independientemente de su edad e intensidad y&#47;o carga de consumo&#8212; que padecen enfermedades respiratorias como la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con EPOC &#8212;por su eficacia&#44; su escaso coste y su gran seguridad&#8212; se recomienda la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica sistem&#225;tica&#44; preferiblemente la vacuna conjugada de 13 serotipos&#46; En el caso de administrar la vacuna polisac&#225;rida&#44; ser&#225; necesaria una revacunaci&#243;n a partir de los 8 a&#241;os de la primera administraci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tratamiento farmacol&#243;gico de inicio en pacientes con EPOC en fase estable</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El importante desarrollo farmacol&#243;gico en el campo de la EPOC ha permitido disponer de diferentes opciones de tratamiento que han puesto de manifiesto que la respuesta cl&#237;nica puede ser diferente seg&#250;n determinadas caracter&#237;sticas de la enfermedad&#46; De esta manera&#44; en esta gu&#237;a se propone un tratamiento personalizado&#44; estratificado por nivel de riesgo y condicionado por el fenotipo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Tratamiento del paciente con EPOC de bajo riesgo</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del paciente de bajo riesgo consistir&#225; en el uso de BDLD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pacientes&#44; al no sufrir agudizaciones de repetici&#243;n&#44; no precisan del uso de antiinflamatorios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando&#44; a pesar del tratamiento con un BDLD&#44; el paciente sigue sintom&#225;tico y&#47;o con limitaci&#243;n importante al ejercicio&#44; el segundo paso es la introducci&#243;n de un segundo BDLD de un grupo farmacol&#243;gico distinto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se administra un BDLD en monoterapia&#44; se recomienda utilizar un agente antimuscar&#237;nico de acci&#243;n prolongada &#40;LAMA&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente con EPOC de bajo riesgo es un paciente que presenta obstrucci&#243;n leve o moderada al flujo a&#233;reo&#44; bajo grado de disnea &#40;mMRC &#60; 2 sin tratamiento&#41; y fenotipo no agudizador&#46; En este caso no est&#225; indicado ning&#250;n tipo de tratamiento antiinflamatorio y el tratamiento farmacol&#243;gico se reduce a la prescripci&#243;n de BDLD en monoterapia o en asociaci&#243;n&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso poco frecuente de una obstrucci&#243;n leve y sin s&#237;ntomas aparentes&#44; puede estar indicada la administraci&#243;n de broncodilatadores de corta duraci&#243;n &#40;BDCD&#41; a demanda&#44; pero los pacientes m&#225;s sintom&#225;ticos deben recibir BDLD de forma continuada&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Broncodilatadores de corta duraci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BDCD pueden ser de dos tipos&#58; anticolin&#233;rgicos &#40;SAMA&#44; por su nombre en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">short-acting muscarinic antagonist</span>&#41;&#44; como el bromuro de ipratropio&#44; y beta-2 agonistas de acci&#243;n corta &#40;SABA&#44; por su nombre en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">short-acting beta-agonist</span>&#41;&#44; como salbutamol o terbutalina&#44; y son eficaces en el control r&#225;pido de los s&#237;ntomas&#46; En pacientes con s&#237;ntomas ocasionales&#44; el tratamiento con BDCD reduce los s&#237;ntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Estos f&#225;rmacos&#44; a&#241;adidos al tratamiento de base&#44; son de elecci&#243;n para el tratamiento a demanda de los s&#237;ntoma&#44; sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el paciente tiene s&#237;ntomas permanentes o sufre alguna limitaci&#243;n en sus actividades diarias por su problema respiratorio requerir&#225; un tratamiento de base regular con un BDLD&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Broncodilatadores de larga duraci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BDLD pueden ser beta-2 adren&#233;rgicos &#40;salmeterol&#44; formoterol&#44; olodaterol&#44; vilanterol e indacaterol &#91;LABA&#44; por su nombre en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">long-acting beta-agonists&#93;</span> o anticolin&#233;rgicos &#40;tiotropio&#44; aclidinio&#44; glicopirronio&#44; umeclidinio &#91;LAMA&#44; por su nombre en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">long-acting muscarinic antagonist&#93;&#41;&#46;</span> Deben utilizarse como primer escal&#243;n en el tratamiento de todos los pacientes que presentan s&#237;ntomas permanentes y precisan tratamiento de forma regular&#44; porque permiten un mayor control de los s&#237;ntomas que el conseguido con BDCD y mejoran tanto la calidad de vida como la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;22</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones&#44; los beneficios conseguidos a nivel cl&#237;nico no se acompa&#241;an de una mejor&#237;a significativa del grado de obstrucci&#243;n &#40;cambios en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#93;&#41;&#46; No obstante&#44; incluso en estos casos&#44; su utilizaci&#243;n est&#225; justificada<a name="p3"></a> por sus efectos al disminuir la hiperinsuflaci&#243;n din&#225;mica y&#44; por consiguiente&#44; mejorar la capacidad inspiratoria&#44; el grado de disnea y la tolerancia al ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Adem&#225;s de su impacto directo sobre la capacidad de ejercicio&#44; mejoran de forma indirecta la funci&#243;n card&#237;aca al disminuir la hiperinsuflaci&#243;n&#44; y este hecho podr&#237;a explicar en parte la tendencia a la reducci&#243;n de la mortalidad observada en los grandes ensayos cl&#237;nicos con BDLD en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; los BDLD han demostrado reducir el n&#250;mero de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#59; tanto los LABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> como el bromuro de tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Los resultados del ensayo cl&#237;nico aleatorizado UPLIFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> demostraron una reducci&#243;n en el riesgo de exacerbaciones&#44; hospitalizaciones e insuficiencia respiratoria con tiotropio frente al tratamiento habitual durante 4 a&#241;os&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diferencias entre los diversos BDLD&#59; los hay con una duraci&#243;n de acci&#243;n de 12 h &#40;aclidinio&#44; salmeterol y formoterol&#41; y de 24 h &#40;tiotropio&#44; umeclidinio&#44; glicopirronio&#44; indacaterol&#44; olodaterol y vilanterol&#41;&#46; En relaci&#243;n con la prevenci&#243;n de agudizaciones&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado potenciado para agudizaciones demostr&#243; que tiotropio era m&#225;s eficaz que salmeterol en la prevenci&#243;n de agudizaciones en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudizaci&#243;n durante el a&#241;o previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Tambi&#233;n tiotropio ha demostrado ser superior a indacaterol en la prevenci&#243;n de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por este motivo&#44; ante la elecci&#243;n de un BDLD en monoterapia&#44; se recomienda un LAMA de primera elecci&#243;n sobre un LABA&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P11&#46; En los pacientes con EPOC estable&#44; &#191;se recomienda la administraci&#243;n de un tratamiento broncodilatador de larga duraci&#243;n tipo LAMA frente a un broncodilatador de larga duraci&#243;n tipo LABA&#63;</span></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#46;</span> En pacientes con EPOC que precisan un BDLD en monoterapia se recomienda el tratamiento con un LAMA&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> La evidencia analizada se basa en una mayor prevenci&#243;n de agudizaciones en estudios realizados con el LAMA tiotropio&#46; En pacientes sin agudizaciones no hay diferencias en la eficacia cl&#237;nica entre LAMA y LABA&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los BDLD son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos&#46; No obstante se deben tener en cuenta los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">LABA&#58; temblor fino de las extremidades&#44; calambres musculares&#44; taquicardia&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; vasodilataci&#243;n perif&#233;rica&#44; cefalea&#44; hiperglucemia&#44; hipocalcemia&#44; tos&#44; broncoespasmo&#44; irritaci&#243;n orofar&#237;ngea y dispepsia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con LAMA se puede asociar a sequedad de boca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Otros efectos adversos observados son&#58; retenci&#243;n urinaria&#44; incremento de la presi&#243;n ocular e irritaci&#243;n far&#237;ngea&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe tener en cuenta que los ensayos cl&#237;nicos excluyen a pacientes con cardiopat&#237;a significativa&#44; por lo que se debe estar alerta con el uso de los nuevos broncodilatadores en estos pacientes&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sintom&#225;ticos o con una limitaci&#243;n al ejercicio evidente aun tras la monoterapia broncodilatadora se debe ensayar la doble terapia broncodilatadora&#46; La asociaci&#243;n de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional a&#241;adido con reducci&#243;n de la necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#44; mejor&#237;a de los s&#237;ntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por este motivo&#44; en un segundo escal&#243;n de tratamiento en los pacientes de bajo riesgo se puede asociar un BDLD de un tipo farmacol&#243;gico distinto al que el paciente llevara en el primer nivel de gravedad&#46; De esta manera se consigue optimizar el efecto broncodilatador&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las combinaciones de BDLD deben utilizarse en los pacientes con EPOC que persisten sintom&#225;ticos a pesar de la monoterapia con un &#250;nico BDLD&#46; Las combinaciones existentes de BDLD &#40;LABA&#47;LAMA&#41; se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo no agudizador</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de este fenotipo consistir&#225; en el uso de BDLD&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pacientes&#44; al no sufrir agudizaciones de repetici&#243;n&#44; no precisan del uso de antinflamatorios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de primera elecci&#243;n es la doble broncodilataci&#243;n &#40;LAMA&#47;LABA&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un nivel de gravedad superior se pueden a&#241;adir teofilinas&#46;</p></li></ul></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente con EPOC de alto riesgo es el que presenta una limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo grave o un elevado grado de disnea &#40;mMRC &#62; 2 sin tratamiento o entre 0 y 2 con tratamiento&#41; o al menos dos agudizaciones ambulatorias o un ingreso el a&#241;o previo&#44; o cualquier combinaci&#243;n de estos factores&#46; Se trata de un paciente que precisa una aproximaci&#243;n diagn&#243;stica m&#225;s detallada con el objetivo de identificar su fenotipo&#44; que condicionar&#225; la opci&#243;n terap&#233;utica m&#225;s adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial en un paciente no agudizador con EPOC de alto riesgo es la doble broncodilataci&#243;n&#46; Esta recomendaci&#243;n se basa en la demostraci&#243;n de una mayor eficacia broncodilatadora frente a la monoterapia&#44; que se acompa&#241;a de una mejor&#237;a significativa de la disnea&#44; de la calidad de vida y una reducci&#243;n en la utilizaci&#243;n de la medicaci&#243;n de rescate&#46; Los resultados obtenidos en la comparaci&#243;n de la capacidad de ejercicio entre la doble broncodilataci&#243;n y la monoterapia no son tan consistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen hasta la fecha comparaciones directas entre las diferentes combinaciones LABA&#47;LAMA y los an&#225;lisis comparativos indirectos realizados no permiten identificar claras diferencias entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P12&#46; En los pacientes con EPOC estable&#44; &#191;se recomienda el uso del tratamiento con doble broncodilataci&#243;n de larga duraci&#243;n frente a un tratamiento en monoterapia&#63;</span></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#46;</span> La terapia con doble broncodilataci&#243;n proporciona una mayor eficacia broncodilatadora y es de elecci&#243;n en pacientes sintom&#225;ticos a pesar de un tratamiento con un solo broncodilatador&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> En pacientes con afectaci&#243;n espirom&#233;trica grave o muy grave&#44; la terapia con doble broncodilataci&#243;n es recomendable de inicio sobre la monoterapia por su mayor efecto sobre la funci&#243;n pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Teofilinas</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las teofilinas son f&#225;rmacos broncodilatadores d&#233;biles&#44; pero que presentan efectos aditivos a los broncodilatadores habituales&#46; Se ha descrito un efecto positivo de estos f&#225;rmacos sobre la fuerza del diafragma&#44; un aumento del rendimiento de los m&#250;sculos respiratorios&#44; una reducci&#243;n del atrapamiento a&#233;reo y una mejor&#237;a del aclaramiento mucociliar&#46; Tambi&#233;n han demostrado tener efectos antiinflamatorios en la EPOC&#46; La dosis habitual es de 200-300 mg&#47;12 h por v&#237;a oral en comprimidos de liberaci&#243;n sostenida&#46; En cualquier caso&#44; su limitada eficacia cl&#237;nica y su estrecho margen terap&#233;utico las relega a ocupar un lugar de tercera l&#237;nea&#44; principalmente en pacientes de alto riesgo si persisten disneicos tras la doble terapia broncodilatadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente&#46; Su uso incrementa el riesgo de n&#225;useas&#44; diarrea&#44; dolor de cabeza&#44; irritabilidad y&#44; a dosis elevadas &#40;valores plasm&#225;ticos de 20 mg&#47;ml&#41;&#44; puede producir arritmias card&#237;acas&#44; convulsiones&#44; taquicardia e hipopotasemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se han descrito<a name="p4"></a> tambi&#233;n casos de dolor en epigastrio&#44; hematemesis y hemorragia gastrointestinal y&#44; en consecuencia&#44; un n&#250;mero importante de personas abandona la medicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Cuando se administra de forma prolongada se deben verificar sus concentraciones plasm&#225;ticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros f&#225;rmacos como el alopurinol&#44; ciprofloxacino&#44; eritromicina&#44; benzodiacepinas o cimetidina&#44; entre otros&#46; Estudios destinados a comprobar si pueden tener un efecto potenciador de la actividad antiinflamatoria de los CI han sido negativos&#44; por lo que no se recomiendan en este contexto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo mixto asma-EPOC o ACO</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ACO comparten caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e inflamatorias con el asma&#44; por lo que se caracterizan por una buena respuesta al tratamiento antiinflamatorio con CI&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe evitar el tratamiento con LABA en monoterapia y asociar siempre un CI&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el siguiente paso se puede establecer la terapia triple&#58; tiotropio &#43; CI &#43; LABA en pacientes m&#225;s graves o con agudizaciones a pesar de la asociaci&#243;n LABA&#47;CI&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo se puede ensayar a&#241;adir teofilina o roflumilast &#40;si existe expectoraci&#243;n cr&#243;nica y agudizaciones frecuentes&#41; al r&#233;gimen anterior&#46;</p></li></ul></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ACO se caracterizan por cumplir criterios diagn&#243;sticos de EPOC&#44; pero presentar caracter&#237;sticas compatibles tambi&#233;n con asma bronquial&#46; GesEPOC define el fenotipo mixto mediante unos criterios diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha asociado la presencia de ACO con un mayor grado de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica bronquial que ser&#237;a la responsable de su mayor respuesta cl&#237;nica y espirom&#233;trica a los CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y justifica el uso de los CI asociados a un BDLD como primera opci&#243;n&#44; con el objetivo de mejorar su funci&#243;n pulmonar&#44; los s&#237;ntomas respiratorios y reducir las agudizaciones si las hubiere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En estos casos es necesario un seguimiento para evaluar la respuesta y&#44; al igual que sucede con el asma&#44; seleccionar la m&#237;nima dosis necesaria de CI para el tratamiento a largo plazo&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con ACO&#44; definido en esta ocasi&#243;n como pacientes con EPOC que tuvieron un diagn&#243;stico de asma antes de los 40 a&#241;os&#44; demostraron tener una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin diagn&#243;stico previo de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha observado que estos pacientes tienen un mejor pron&#243;stico a largo plazo&#44; con una menor mortalidad que los pacientes con EPOC sin ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se ha descrito una asociaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica en fase estable y durante las agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y los CI son especialmente eficaces en reducir la frecuencia de agudizaciones en pacientes con EPOC e inflamaci&#243;n bronquial eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Estas agudizaciones no suelen cursar con expectoraci&#243;n purulenta&#44; sino con s&#237;ntomas de rinitis&#44; sibilantes y tos con expectoraci&#243;n blanquecina&#44; y son las que se pueden beneficiar m&#225;s del tratamiento preventivo con CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Por este motivo&#44; los CI en asociaci&#243;n con un BDLD son un tratamiento eficaz en la prevenci&#243;n de agudizaciones en pacientes con ACO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de mayor gravedad puede ser necesario el tratamiento triple CI&#47;LABA m&#225;s LAMA&#46; Esta triple combinaci&#243;n ha demostrado su eficacia en pacientes con EPOC que presentaban gran reversibilidad<a name="p5"></a> en la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; tiotropio ha demostrado eficacia en pacientes con asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; en los casos m&#225;s graves se puede a&#241;adir al tratamiento la teofilina o&#44; si hay agudizaciones frecuentes y tos con expectoraci&#243;n cr&#243;nica&#44; roflumilast&#46; No hay estudios espec&#237;ficos de la eficacia y seguridad de estos f&#225;rmacos en el ACO&#44; pero se conoce la relativa eficacia de ambos f&#225;rmacos en el asma&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con enfisema</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los BDLD son el primer escal&#243;n terap&#233;utico en pacientes con agudizaciones y fenotipo enfisema&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando los BDLD no son suficientes para el control de los s&#237;ntomas o de las agudizaciones se puede a&#241;adir un CI y&#44; en casos m&#225;s graves&#44; teofilina&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Doble terapia broncodilatadora</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;ECA&#41; compar&#243; indacaterol&#47;glicopirronio frente a glicopirronio con un brazo abierto de tratamiento con tiotropio&#46; La poblaci&#243;n de estudio fueron pacientes con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#60; 50&#37; del te&#243;rico y que hab&#237;an presentado al menos una agudizaci&#243;n durante el a&#241;o previo&#46; El par&#225;metro principal del estudio fue la incidencia de agudizaciones&#46; Los resultados mostraron una reducci&#243;n significativa de 12&#37; en la tasa de agudizaciones moderadas o graves frente a glicopirronio &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;038&#41; y un 15&#37; de reducci&#243;n en el total de agudizaciones &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0012&#41;&#46; Frente a tiotropio hubo una reducci&#243;n num&#233;rica&#44; pero no lleg&#243; a ser significativa&#46; Este estudio demostr&#243; que la doble broncodilataci&#243;n era superior al efecto de un LAMA en la prevenci&#243;n de agudizaciones en la EPOC&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; otro ECA compar&#243; la misma combinaci&#243;n LABA&#47; LAMA&#44; indacaterol&#47;glicopirronio frente a salmeterol&#47;fluticasona &#40;LABA&#47;CI&#41; en la prevenci&#243;n de agudizaciones en pacientes con EPOC con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre 25 y 60&#37; y al menos una agudizaci&#243;n durante el a&#241;o previo&#46; Los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de indacaterol&#47;glicopirronio en la reducci&#243;n de agudizaciones de cualquier nivel de gravedad y en pacientes con cualquier grado de eosinofilia en sangre perif&#233;rica&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con indacaterol&#47; glicopirronio tuvieron una menor incidencia de neumon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Los resultados de ambos estudios justifican que la combinaci&#243;n LABA&#47; LAMA sea de primera elecci&#243;n en el tratamiento inicial de los pacientes con EPOC y fenotipo agudizador&#44; excepto en pacientes con ACO&#46; Cabe recordar que en este &#250;ltimo ECA se excluy&#243; a los pacientes con antecedentes de asma y a aquellos con eosinofilia sangu&#237;nea &#62; 600 c&#233;lulas por &#956;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Corticosteroides inhalados</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CI est&#225;n indicados en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones pese a realizar un tratamiento broncodilatador &#243;ptimo&#44; por cuanto su uso asociado a los BDLD produce una disminuci&#243;n significativa del n&#250;mero de agudizaciones y una mejor&#237;a en la calidad de vida&#44; si bien no han mostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#8211;60</span></a>&#46; Aunque la prevenci&#243;n de agudizaciones se ha evaluado en la mayor&#237;a de los estudios para los pacientes graves o muy graves &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#60; 50&#37;&#41; y con frecuentes agudizaciones&#44; hay algunos estudios en pacientes con menor gravedad funcional &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#60; 60&#37;&#41;&#44; donde tambi&#233;n los resultados avalan el uso de estos f&#225;rmacos&#44; por lo que parece que el principal determinante del beneficio es la presencia de agudizaciones repetidas&#44; es decir&#44; el fenotipo agudizador&#44; y no el grado de obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En la EPOC&#44; los CI se deben utilizar siempre en asociaci&#243;n con un BDLD&#44; generalmente un LABA&#46; Las diversas asociaciones disponibles de LABA&#47;CI se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suban&#225;lisis recientes de estudios cl&#237;nicos de las combinaciones LABA&#47;CI para la prevenci&#243;n de agudizaciones de la EPOC han mostrado que el mayor efecto preventivo del CI se obtiene en pacientes con concentraciones elevadas de eosin&#243;filos en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo de neumon&#237;a con el uso de CI en la EPOC parece mayor en pacientes con concentraciones bajas de eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos resultados todav&#237;a no se han demostrado en estudios prospectivos dise&#241;ados espec&#237;ficamente para este fin&#44; y tampoco se ha establecido un punto de corte universalmente aceptado de eosinofilia sangu&#237;nea para recomendar o no el uso de CI en la EPOC&#46; Por este motivo&#44; y debido a que los estudios de registro de la combinaci&#243;n LABA&#47;CI no diferenciaban entre pacientes con o sin eosinofilia&#44; todav&#237;a no es posible dejar de recomendar el uso de los CI en pacientes agudizadores en general&#44; si bien hay que esperar escasa eficacia en aquellos pacientes con bajas concentraciones de eosin&#243;filos en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe buscar un equilibrio entre los efectos beneficiosos de los CI y sus posibles efectos adversos&#46; En los grandes ensayos cl&#237;nicos se ha observado que efectos secundarios tales como aftas orales&#44; disfon&#237;a y hematomas eran m&#225;s comunes en los pacientes tratados con CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha apreciado una reducci&#243;n en la densidad mineral &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#59; sin embargo&#44; no se ha detectado un incremento significativo del riesgo de fracturas &#243;seas en estudios de hasta 3 a&#241;os de seguimiento&#46; Los resultados del TORCH y otros estudios a largo plazo han demostrado un mayor riesgo de neumon&#237;a en los pacientes tratados con CI solos o en combinaci&#243;n con BDLD&#44; pero sin aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Aunque el riesgo de neumon&#237;a es mayor en pacientes que toman fluticasona a dosis altas&#44; tambi&#233;n se ha observado un aumento del riesgo de neumon&#237;a&#44; pero de menor magnitud&#44; asociado al uso de budesonida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P13&#46; En los pacientes con EPOC estable&#44; &#191;se recomienda el uso de un tratamiento combinado con un broncodilatador m&#225;s un corticoide inhalado frente al tratamiento con doble broncodilataci&#243;n&#63;</span></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#46;</span> En pacientes sintom&#225;ticos &#8212;a pesar de un tratamiento con un broncodilatador de acci&#243;n prolongada&#44; y en especial si presentan agudizaciones&#8212; el tratamiento con doble broncodilataci&#243;n &#40;LABA&#47;LAMA&#41; es de elecci&#243;n frente al tratamiento con LABA&#47;CI&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> La mayor eficacia de LABA&#47;LAMA frente a LABA&#47;CI en la prevenci&#243;n de agudizaciones se ha demostrado con indacaterol&#47; glicopirronio frente a salmeterol&#47;fluticasona&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Triple terapia &#40;LAMA&#47;LABA&#47;CI&#41;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes de alto riesgo y que no presentan un buen grado de control de los s&#237;ntomas o de las agudizaciones con dos f&#225;rmacos &#40;sean dos BDLD o un BDLD m&#225;s un CI&#41; se puede utilizar la triple terapia LAMA&#47;LABA&#47;CI&#46; Los escasos estudios existentes con triple terapia indican un mayor efecto sobre la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> y una disminuci&#243;n de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Estos efectos son evidentes al a&#241;adir un LAMA a la combinaci&#243;n LABA&#47;CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#8211;73</span></a>&#44; sin embargo no est&#225; claro el aumento en la eficacia al a&#241;adir un CI a la combinaci&#243;n LABA&#47;LAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; El aspecto m&#225;s importante relativo a la triple terapia es conocer su eficacia en comparaci&#243;n con la doble terapia broncodilatadora &#40;LABA&#47;LAMA&#41;&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Mucol&#237;ticos</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tres revisiones sistem&#225;ticas se demostr&#243; una reducci&#243;n de las exacerbaciones con el tratamiento mucol&#237;tico frente a placebo en el paciente con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#8211;76</span></a>&#46; Estos resultados deben interpretarse con cautela&#44; ya que los estudios incluidos ten&#237;an un escaso tama&#241;o muestral y eran heterog&#233;neos&#46; Sin embargo&#44; los mismos resultados se confirmaron<a name="p6"></a> en un ECA de mayor envergadura en el que el uso de carbociste&#237;na a largo plazo&#44; comparado con placebo&#44; reduc&#237;a el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; retrasaba el empeoramiento de los s&#237;ntomas y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Los efectos de la N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; a largo plazo en pacientes con EPOC se han evaluado en un ECA&#44; en el que se demostr&#243; una disminuci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Estudios m&#225;s recientes con mucol&#237;ticos a dosis altas &#40;NAC 600 mg&#47;12 h&#41; han demostrado una reducci&#243;n significativa de las agudizaciones&#44; especialmente en pacientes con alto riesgo de presentar estos episodios &#40;pacientes con FEV&#44; &#60; 50&#37; o con dos o m&#225;s agudizaciones durante el a&#241;o previo&#44; o ambos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de tolerancia y seguridad de ambos f&#225;rmacos es excelente&#46; La eficacia de los mucol&#237;ticos en general es superior en pacientes que por cualquier motivo no toman CI&#46; Aunque por su supuesto mecanismo de acci&#243;n parecer&#237;a que el uso de mucol&#237;ticos deber&#237;a quedar reservado a pacientes agudizadores con bronquitis cr&#243;nica&#44; los ensayos cl&#237;nicos realizados no han seleccionado a los pacientes por la presencia de expectoraci&#243;n cr&#243;nica&#44; por lo que no se puede descartar un efecto en la prevenci&#243;n de agudizaciones derivado de su posible acci&#243;n antioxidante tambi&#233;n en pacientes con fenotipo agudizador con enfisema&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P14&#46; En los pacientes con EPOC estable&#44; &#191;se deben usar los mucol&#237;ticos para prevenir las exacerbaciones&#63;</span></p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor de la intervenci&#243;n&#46;</span> En pacientes con EPOC y fenotipo agudizador a pesar de llevar un tratamiento adecuado se sugiere a&#241;adir un mucol&#237;tico a dosis altas&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> Se debe abordar con el paciente el tema de los costes asociados al tratamiento con agentes mucol&#237;ticos&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento del paciente con EPOC de alto riesgo y fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puntos clave&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La doble terapia broncodilatadora &#40;LABA&#47;LAMA&#41; es eficaz en la reducci&#243;n de agudizaciones&#44; cuando no sea suficiente se debe plantear su uso combinado con un f&#225;rmaco antiinflamatorio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como antiinflamatorio se puede utilizar un CI&#44; roflumilast o un macr&#243;lido&#46; En casos especialmente graves se pueden asociar&#44; aunque no hay estudios controlados acerca de la eficacia y seguridad de dichas asociaciones&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se puede administrar un mucol&#237;tico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el paciente agudizador con bronquitis cr&#243;nica se debe investigar la presencia de bronquiectasias y de infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica&#44; que precisar&#225;n un tratamiento especializado&#46;</p></li></ul></p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nica es un factor reconocido que predispone a las agudizaciones en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; El primer escal&#243;n de tratamiento ser&#225; la doble terapia broncodilatadora &#40;LABA&#47;LAMA&#41;&#44; por su capacidad de reducir las agudizaciones&#46; El siguiente paso ser&#225; identificar la mejor opci&#243;n para cada paciente seg&#250;n sus caracter&#237;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Estas opciones incluyen f&#225;rmacos ya descritos con anterioridad como los CI y los mucol&#237;ticos&#44; adem&#225;s de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y los antibi&#243;ticos a largo plazo&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inhibidores de la fosfodiesterasa-4</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roflumilast es un f&#225;rmaco antiinflamatorio oral que act&#250;a mediante la inhibici&#243;n selectiva de la fosfodiesterasa-4 &#40;IPD4&#41; y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nica&#44; y que adem&#225;s sufren agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; por lo que es un f&#225;rmaco indicado para el fenotipo agudizador con bronquitis cr&#243;nica&#46; Este efecto se mantiene cuando se a&#241;ade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD&#44; sea LABA o LAMA&#46; Adem&#225;s&#44; consigue un incremento significativo del FEV&#44; m&#237;nimo de 50 a 70 ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; El efecto de roflumilast en la prevenci&#243;n de agudizaciones se ha observado incluso al a&#241;adirse a la terapia triple &#40;LABA&#47; LAMA&#47;CI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Un ECA reciente ha demostrado que esta medicaci&#243;n es m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de agudizaciones en pacientes m&#225;s graves que requieren ingreso hospitalario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; La dosis habitual es de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g por v&#237;a oral 1 vez al d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el roflumilast como los CI son f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; aunque sus modos de acci&#243;n son diferentes&#46; De hecho&#44; la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica t&#237;pica de la EPOC es relativamente resistente a altas dosis de corticosteroides orales o inhalados&#46; Por contra&#44; en estudios in vitro e in vivo&#44; roflumilast ha mostrado efectos sobre los neutr&#243;filos y tambi&#233;n sobre los macr&#243;fagos y los linfocitos CD8&#43;&#46; Todo ello indica que sus acciones son claramente distintas&#46; Los resultados obtenidos en ensayos cl&#237;nicos con la administraci&#243;n concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociaci&#243;n es segura y que roflumilast mantiene su eficacia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Se debe evitar la utilizaci&#243;n de roflumilast con teofilinas&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento&#44; son r&#225;pidamente detectados por el paciente y suelen desaparecer en las cuatro primeras semanas&#44; pero en ocasiones condicionan el abandono del f&#225;rmaco&#46; Los m&#225;s frecuentes son p&#233;rdida de peso&#44; efectos gastrointestinales&#44; n&#225;useas&#44; dolor de cabeza y p&#233;rdida de apetito&#46; Entre los efectos gastrointestinales&#44; la diarrea es el m&#225;s frecuente y aparece en el 8-9&#37; de los pacientes incluidos en ensayos cl&#237;nicos&#46; Las n&#225;useas se notificaron en el 3-5&#37; de los pacientes&#46; La p&#233;rdida de peso se produce entre un 6-12&#37; de los casos&#46; Esta p&#233;rdida de peso se aprecia en los primeros 6 meses de tratamiento&#44; no progresa de forma significativa y en la mayor&#237;a de los pacientes se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento&#46; Por todo ello&#44; y debido a que roflumilast es un tratamiento cr&#243;nico&#44; es recomendable controlar el peso&#44; especialmente en los primeros meses de tratamiento&#46; El perfil de seguridad de roflumilast no se modifica en funci&#243;n del tratamiento concomitante que el paciente pueda estar tomando para la EPOC&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P15&#46; En los pacientes con EPOC&#44; &#191;se deben usar los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 &#40;roflumilast&#41; para prevenir las exacerbaciones&#63;</span></p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#46;</span> Se sugiere el uso de roflumilast&#44; como f&#225;rmaco de segunda l&#237;nea para prevenir exacerbaciones&#44; en pacientes con fenotipo agudizador&#44; bronquitis cr&#243;nica y limitaci&#243;n grave al flujo a&#233;reo&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> Su perfil de seguridad puede hacer que la tolerancia al f&#225;rmaco sea escasa&#46; Se debe prestar atenci&#243;n a la posible aparici&#243;n de efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Utilizaci&#243;n de antibi&#243;ticos en la EPOC estable</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de antibi&#243;ticos en la EPOC estable se ha llevado a cabo emp&#237;ricamente desde la d&#233;cada de 1960 en lo que se llamaba profilaxis antibi&#243;tica&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los ensayos realizados hasta la d&#233;cada de 1980 concluy&#243; que exist&#237;a un efecto beneficioso significativo en la reducci&#243;n de agudizaciones&#44; aunque de escasa magnitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; En estos estudios se inclu&#237;an poblaciones mal definidas&#44; con frecuencia pacientes con bronquitis cr&#243;nica&#44; sin confirmaci&#243;n diagn&#243;stica de EPOC&#46;</p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;ltima d&#233;cada se han llevado a cabo ECA con un dise&#241;o m&#225;s riguroso que pretenden conocer la eficacia de los antibi&#243;ticos administrados<a name="p7"></a> en fase estable para la prevenci&#243;n de las agudizaciones&#46; Se puede dividir estos estudios en dos grupos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> los que utilizan macr&#243;lidos con intenci&#243;n de aprovechar tambi&#233;n su acci&#243;n antiinflamatoria&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> los que utilizan quinolonas para lograr la prevenci&#243;n de agudizaciones a trav&#233;s de una m&#225;xima erradicaci&#243;n bacteriana&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Macr&#243;lidos en la EPOC en fase estable</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;lidos&#44; administrados de forma prolongada por su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; han demostrado&#44; en pacientes estables con EPOC grave&#44; reducir de forma significativa el n&#250;mero de agudizaciones&#46; Las pautas utilizadas han sido&#58; eritromicina &#40;250 mg&#47;12 h durante 1 a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#41;&#59; azitromicina &#40;500 mg&#47;d&#237;a 3 d&#237;as por semana durante 1 a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#41;&#44; y azitromicina &#40;250 mg&#47;d&#237;a durante 1 a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#41;&#46; Los resultados de todos ellos han coincidido en demostrar una reducci&#243;n significativa de las agudizaciones&#46; Sin embargo&#44; las poblaciones estudiadas fueron distintas y las pautas diferentes&#44; por lo que es dif&#237;cil hacer una recomendaci&#243;n&#46; Cabe destacar que en el estudio de Albert et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> se comprob&#243; un aumento de las resistencias bacterianas a macr&#243;lidos y un aumento de problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina&#46; La indicaci&#243;n del tratamiento a largo plazo con macr&#243;lidos ser&#237;a en pacientes de alto riesgo con al menos 3 agudizaciones durante el a&#241;o previo a pesar de seguir un tratamiento inhalado adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; Por analog&#237;a a las pautas utilizadas en pacientes con similares caracter&#237;sticas y afectados de bronquiectasias&#44; la dosis recomendada ser&#237;a azitromicina 250 o 500 mg&#47;d&#237;a&#47;3 d&#237;as por semana durante 1 a&#241;o&#44; con repetici&#243;n en sucesivos per&#237;odos invernales &#40;de noviembre a mayo&#41; en caso de respuesta &#40;ausencia de agudizaciones&#41;&#46; Este tratamiento debe reservarse a centros de referencia con seguimiento cl&#237;nico&#44; auditivo y de bioqu&#237;mica hep&#225;tica y microbiol&#243;gico con identificaci&#243;n de microorganismos en esputo y estudio de sensibilidad a los antibi&#243;ticos&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay evidencia de la eficacia de este tratamiento m&#225;s all&#225; del a&#241;o de seguimiento&#44; por lo que se recomienda evaluar el posible riesgo-beneficio de forma anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Quinolonas en la EPOC en fase estable</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de quinolonas durante los per&#237;odos de estabilidad &#40;tratamiento de la infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica&#41; ha demostrado erradicar las bacterias presentes en el esputo en la mayor&#237;a de pacientes con EPOC grave y agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; En el ensayo cl&#237;nico PULSE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#44; se evalu&#243; la eficacia de la administraci&#243;n c&#237;clica de moxifloxacino &#40;400 mg&#47;d&#237;a&#44; 5 d&#237;as cada 2 meses&#41; durante un a&#241;o en pacientes con EPOC estable&#46; Los resultados demostraron que el tratamiento redujo de forma significativa un 45&#37; las agudizaciones en los pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento&#44; es decir&#44; aquellos con mayor probabilidad de presentar una infecci&#243;n bronquial bacteriana cr&#243;nica&#46; En este estudio no se observ&#243; un incremento significativo de las resistencias&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso nos encontramos en un terreno experimental&#44; sin indicaci&#243;n aprobada y con muchos interrogantes&#46; No se conoce la duraci&#243;n &#243;ptima de esta terapia&#44; el intervalo m&#225;s adecuado&#44; ni si ser&#237;a m&#225;s &#250;til la rotaci&#243;n de antibi&#243;ticos que mantener siempre una quinolona&#46; Tampoco se puede asegurar que la falta de desarrollo de resistencias observada durante un a&#241;o de tratamiento puls&#225;til se extienda con usos m&#225;s prolongados&#46; Se debe excluir de este tratamiento a los pacientes con colonizaci&#243;n bronquial por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa&#46;</span> Debido a que las quinolonas son el tratamiento de primera elecci&#243;n en el manejo de las agudizaciones de la EPOC en pacientes graves&#44; es importante preservar esta clase de antibi&#243;ticos&#44; por lo que se desaconseja el uso de quinolonas a largo plazo con finalidad preventiva&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes candidatos a tratamiento cr&#243;nico o c&#237;clico con antibi&#243;ticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias&#46; La presencia de bronquiectasias confirmada mediante tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TACAR&#41; debe investigarse en los pacientes con fenotipo agudizador&#44; ya que pueden actuar como un factor favorecedor de la infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica y contribuir a mantener un c&#237;rculo vicioso amplificando la inflamaci&#243;n subyacente e induciendo la presencia de agudizaciones frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; As&#237;&#44; las bronquiectasias se han vinculado a la existencia de agudizaciones repetidas y m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a> y tambi&#233;n a un peor pron&#243;stico con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Los pacientes con EPOC&#44; agudizadores frecuentes y con infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica se deben tratar con antibi&#243;ticos&#44; de acuerdo con las normativas de tratamiento de las bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe tener mayor cautela al prescribir CI para la prevenci&#243;n de agudizaciones de tipo infeccioso&#44; en pacientes con expectoraci&#243;n purulenta ya sea en fase estable o durante las agudizaciones&#44; con bronquiectasias y&#47;o con infecci&#243;n bronquial cr&#243;nica&#46; Estos pacientes pueden ser candidatos a recibir tratamiento con inhibidores de la PDE4 &#40;si presentan tos y expectoraci&#243;n cr&#243;nica&#41;&#44; mucol&#237;ticos&#44; antioxidantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y&#44; en casos muy seleccionados&#44; macr&#243;lidos de forma cr&#243;nica o c&#237;clica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">P16&#46; En los pacientes con EPOC estable&#44; &#191;se recomienda el uso de antibi&#243;ticos orales para prevenir las exacerbaciones&#63;</span></p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#46;</span> En pacientes con EPOC con fenotipo agudizador&#44; con al menos 3 agudizaciones durante el a&#241;o previo a pesar del tratamiento adecuado&#44; se sugiere el tratamiento con macr&#243;lidos a largo plazo&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> El grupo elaborador cree que se debe restringir esta indicaci&#243;n en pacientes con frecuentes agudizaciones y grado de obstrucci&#243;n grave&#46; Una vez seleccionados&#44; se debe realizar un control estricto ante los posibles efectos adversos asociados al tratamiento &#40;como la prolongaci&#243;n del intervalo QT&#44; la p&#233;rdida de la capacidad auditiva o la generaci&#243;n de resistencias&#41;&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n fuerte en contra&#46;</span> En pacientes con EPOC en fase estable&#44; no se recomienda administrar tratamiento cr&#243;nico con fluoro-quinolonas con el prop&#243;sito de prevenir exacerbaciones&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Especificaciones&#46;</span> Debido al riesgo de desarrollo de resistencias bacterianas&#44; el grupo elaborador de la gu&#237;a est&#225; de acuerdo en racionalizar el uso de estos agentes y no indicarlo como pauta preventiva de exacerbaciones&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Otros tratamientos farmacol&#243;gicos espec&#237;ficos</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria &#40;OCD&#41; es un tratamiento que consigue aumentar la supervivencia en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#8211;105</span></a>&#46; Tambi&#233;n ha demostrado reducir el n&#250;mero de exacerbaciones y hospitalizaciones y mejorar la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46;</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los beneficios conseguidos con la oxigenoterapia dependen de la duraci&#243;n de su administraci&#243;n&#46; Se recomienda que la duraci&#243;n diaria de la OCD debe ser al menos de 16-18 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#44; con el objetivo de mantener una presi&#243;n arterial de ox&#237;geno &#8805; 60 mmHg o una saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#8805; 90&#37; en situaci&#243;n de reposo y a nivel del mar &#40;evidencia moderada&#44; recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n debe realizarse cuando la enfermedad est&#225; en fase estable&#44; mediante la realizaci&#243;n de una gasometr&#237;a arterial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; La gasometr&#237;a arterial es el m&#233;todo de elecci&#243;n para establecer la indicaci&#243;n de la OCD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento y la evaluaci&#243;n del cumplimiento del tratamiento es un objetivo clave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46; Cuando se indica la OCD se debe comprobar que el paciente realiza un tratamiento adecuado para la EPOC&#44; que no solo incluya el tratamiento farmacol&#243;gico&#44; sino el cese del tabaquismo<a name="p8"></a> y un correcto tratamiento de las comorbilidades&#44; fundamentalmente cardiovasculares&#46; Tambi&#233;n es importante recordar la necesidad de revaluarse y confirmar la indicaci&#243;n de oxigenoterapia domiciliaria si la indicaci&#243;n se efectu&#243; en el contexto de una agudizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de la OCD en pacientes con hipoxemia intermitente&#44; como la que aparece durante el sue&#241;o o en los pacientes con hipoxemia leve a moderada en reposo o durante el ejercicio&#44; no ha demostrado efectos sobre la supervivencia o el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario u otros par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; por lo que no est&#225; recomendada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; En ausencia de criterios de OCD&#44; la oxigenoterapia nocturna puede considerarse en pacientes con demostraci&#243;n de desaturaci&#243;n nocturna de oxihemoglobina &#40;&#60; 90&#37; durante al menos un 30&#37; del tiempo total de registro&#41; y secuelas relacionadas con la hipoxia &#40;poliglobulia o signos de insuficiencia card&#237;aca derecha&#41;&#46; Se debe considerar la CPAP o la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; que puede sustituir o complementar la oxigenoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#44; pero se debe descartar un s&#237;ndrome de apneas del sue&#241;o&#46;</p><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oxigenoterapia durante la deambulaci&#243;n mejora la capacidad para realizar ejercicio en pacientes con EPOC grave&#46; Se puede utilizar en casos de limitaci&#243;n por disnea y con desaturaciones inferiores al 88&#37; en la prueba de la marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; La mejor&#237;a conseguida debe revaluarse en los primeros 2 meses&#44; tanto en la disnea como en la distancia recorrida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; No obstante&#44; son necesarios m&#225;s estudios para definir los beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento sustitutivo con alfa-l-antitripsina</span><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales sociedades cient&#237;ficas &#40;American Thoracic Society&#44; European Respiratory Society y la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116&#8211;118</span></a> recomiendan el tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina purificada &#40;AAT&#41; en los pacientes con enfisema pulmonar con un d&#233;ficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias por su efecto en enlentecer la p&#233;rdida de densidad pulmonar medida por TACAR&#46; El estudio RAPID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a> es el mayor ensayo cl&#237;nico realizado hasta la fecha para evaluar la eficacia del tratamiento sustitutivo en frenar la evoluci&#243;n del enfisema en pacientes con d&#233;ficit grave de AAT&#46; Los resultados demostraron que&#44; tras 2 a&#241;os de seguimiento&#44; los pacientes en tratamiento presentaban una reducci&#243;n significativa en la p&#233;rdida de densidad pulmonar medida por TACAR en comparaci&#243;n con los pacientes del grupo placebo&#46; Adem&#225;s&#44; el estudio ten&#237;a una fase de continuaci&#243;n abierta de 2 a&#241;os m&#225;s en la que los pacientes que hab&#237;an estado en el grupo placebo recibieron tratamiento activo y se observ&#243; que enlentec&#237;an la progresi&#243;n de la enfermedad de forma significativa con relaci&#243;n al per&#237;odo anterior de 2 a&#241;os en el que estuvieron recibiendo el placebo&#46; No obstante&#44; el exceso de p&#233;rdida de tejido pulmonar que experimentaron durante los 2 a&#241;os con placebo no se recuper&#243;&#46; Esto indica la importancia de identificar y tratar precozmente a los pacientes en riesgo de una evoluci&#243;n r&#225;pida de su enfermedad para prevenir el da&#241;o pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n est&#225;n bien definidos en las normativas espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116&#8211;118</span></a>&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente con EPOC debe tener al menos una medici&#243;n de sus concentraciones de alfa-1 antitripsina s&#233;rica para descartar que pueda presentar un d&#233;ficit de esta enzima&#46; Tras la identificaci&#243;n de un paciente con d&#233;ficit de AAT se debe realizar un estudio familiar para detectar posibles casos no diagnosticados&#46; Los casos detectados deben notificarse al Registro espa&#241;ol de pacientes con d&#233;ficit de alfa-1 antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> y se deben derivar a un centro de referencia para efectuar un diagn&#243;stico completo y la evaluaci&#243;n del posible tratamiento sustitutivo y un estudio familiar&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Dispositivos de inhalaci&#243;n</span><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la elecci&#243;n del f&#225;rmaco o f&#225;rmacos necesarios para el tratamiento del paciente con EPOC&#44; se debe comprobar que el dispositivo de inhalaci&#243;n se ajuste a las necesidades y las capacidades de cada paciente&#46; Hay diversos tipos de dispositivos de inhalaci&#243;n&#44; los m&#225;s frecuentemente utilizados son los inhaladores de cartuchos presurizados o MDI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;metered dose inhalers&#41;</span> y los inhaladores de polvo seco o DPI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dry powder inhalers&#41;</span>&#44; que a su vez pueden ser unidosis o multidosis&#46; Recientemente se ha introducido el inhalador de vapor suave o SMI <span class="elsevierStyleItalic">&#40;soft mist inhaler&#41;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores clave en la elecci&#243;n de un dispositivo de inhalaci&#243;n son la capacidad de coordinaci&#243;n del paciente y su capacidad de generar un adecuado flujo inspiratorio&#46; Asimismo&#44; es importante conocer las preferencias del paciente y sus conocimientos a la hora de elegir el dispositivo m&#225;s adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; No hay estudios que permitan comparar la eficacia de distintos dispositivos de inhalaci&#243;n&#46; Los ensayos cl&#237;nicos realizados con f&#225;rmacos diversos utilizando dispositivos diferentes han aportado resultados similares&#44; aunque en estos ensayos se trata de pacientes entrenados y monitorizados&#44; adem&#225;s de haber sido seleccionados por ser capaces de utilizar el dispositivo correspondiente&#46; En la vida real se ha observado que la t&#233;cnica inhalatoria deficiente y el mayor n&#250;mero de errores en el uso del dispositivo de inhalaci&#243;n se asocian a un peor control de la enfermedad y a un mayor riesgo de agudizaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; se debe tener en cuenta que el cambio de dispositivo de inhalaci&#243;n sin una adecuada explicaci&#243;n y adiestramiento constituye un factor de riesgo de mal control de la enfermedad y que el uso de diversos dispositivos en un mismo paciente tambi&#233;n aumenta el riesgo de errores en la t&#233;cnica de inhalaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al iniciar un tratamiento inhalado se debe hacer una demostraci&#243;n con el paciente y verificar que es capaz de utilizar el dispositivo elegido&#46; Tambi&#233;n es necesario que el paciente regrese con su dispositivo en la siguiente visita y demuestre la t&#233;cnica inhalatoria para poder comprobar que se realiza con &#233;xito&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El esquema de tratamiento inicial de la EPOC estable se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Tras la clasificaci&#243;n del nivel de riesgo&#44; los pacientes con bajo riesgo recibir&#225;n inicialmente un LAMA&#46; En caso de persistencia o empeoramiento de los s&#237;ntomas o agudizaciones&#44; se incrementar&#225; el tratamiento a la doble terapia broncodilatadora &#40;LABA&#47;LAMA&#41;&#46;<a name="p9"></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes de alto riesgo recibir&#225;n como primera elecci&#243;n una combinaci&#243;n de LABA&#47;LAMA&#46; En caso de persistencia o empeoramiento de los s&#237;ntomas o agudizaciones&#44; se determinar&#225; el fenotipo y se a&#241;adir&#225;n f&#225;rmacos de acuerdo con el fenotipo del paciente&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de llevar a cabo un aumento en la medicaci&#243;n&#44; es importante investigar el cumplimiento adecuado&#59; el uso de una t&#233;cnica inhalatoria correcta&#44; y tambi&#233;n comprobar la presencia de comorbilidades que puedan ser la causa de la sintomatolog&#237;a&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col">Principio activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col">Presentaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="middle" scope="col">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom"><span class="elsevierStyleItalic">Beta-2 adren&#233;rgicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Salbutamol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">ICP&#58; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;4-6 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Terbutalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">TH&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;6 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Salmeterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">ICP&#58; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh AH&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formoterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">ICP&#58; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>TH&#58; 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>AL&#58; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indacaterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">BH&#58; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>BH&#58; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Olodaterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">RM&#58; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom"><span class="elsevierStyleItalic">Anticolin&#233;rgicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Bromuro de ipratropio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">ICP&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;6-8 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="bottom">Bromuro de tiotropio</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">HA&#58; 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">RM&#58; 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Aclidinio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">GE&#58; 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Glicopirronio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">BH&#58; 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Umeclidinio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">EL&#58; 62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom"><span class="elsevierStyleItalic">LABA&#47;LAMA</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Indacaterol&#47;glicopirronio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">BH&#58; 110&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">110&#47;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Aclidinio&#47;formoterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">GE&#58; 340&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">340&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Umeclidinio&#47;vilanterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">EL&#58; 62&#44;5&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">62&#44;5&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Tiotropio&#47;olodaterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">RM&#58; 2&#44;5&#47;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">5&#47;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " colspan="3" align="left" valign="bottom"><span class="elsevierStyleItalic">LABA&#47;CI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beclometasona&#47;formoterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">NH&#58; 100&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>ICP Modulite<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> 100&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">200&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formoterol&#47;budesonida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">TH&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>SM&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>EH&#58; 4&#44;5&#47;160 y 9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">9&#47;320<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Salmeterol&#47;propionato de fluticasona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">AH&#58; 50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh<br>FP &#58; 50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle">50&#47;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">Furoato de fluticasona&#47;vilanterol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">EL&#58; 100&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inhalaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="bottom">100&#47;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Presi&#243;n arterial de ox&#237;geno entre 55-60 mmHg con repercusi&#243;n por hipoxemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Presi&#243;n arterial de ox&#237;geno entre 55-60 mmHg con repercusi&#243;n por hipoxemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#47;cor pulmonale&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Insuficiencia card&#237;aca congestiva&#47;arritmias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Hematocrito &#62; 55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Modulite<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="10" align="left" valign="top">Inhaladores de polvo seco &#40;DPI&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Unidosis</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Handihaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Breezhaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="9" align="left" valign="top">Multidosis</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Accuhaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Turbuhaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Genuair<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nexthaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Spiromax<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ellipta<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Easyhaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forspiro<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhalador de vapor suave &#40;SMI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respimat<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/S0300-2896(17)30361-7

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2020 July	497	80	577
2020 June	601	56	657
2020 May	552	95	647
2020 April	700	76	776
2020 March	590	68	658
2020 February	559	47	606
2020 January	577	53	630
2019 December	561	50	611
2019 November	698	99	797
2019 October	682	99	781
2019 September	580	66	646
2019 August	291	49	340
2019 July	290	52	342
2019 June	310	41	351
2019 May	366	77	443
2019 April	378	96	474
2019 March	301	75	376
2019 February	170	59	229
2019 January	131	63	194
2018 December	165	61	226
2018 November	247	103	350
2018 October	166	61	227
2018 September	127	38	165
2018 July	0	0	0
2018 June	2	0	2
2018 May	60	2	62
2018 April	75	22	97
2018 March	52	17	69
2018 February	43	24	67
2018 January	31	25	56
2017 December	25	17	42
2017 November	52	41	93
2017 October	44	27	71

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