Normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática

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En 2014 se objetivan posibles beneficios farmacológicos en cuanto a una reducción significativa de la mortalidad, posicionándose la FPI como uno de los pocos campos en neumología donde un tratamiento podría mejorar una variable clínicamente tan prioritaria.Fármacos antifibróticos que han demostrado beneficio terapéuticoPirfenidona (Esbriet®)Pirfenidona es un fármaco pleiotrópico, con propiedades antifibróticas y antiinflamatorias, que inhibe la síntesis de factores de crecimiento profibrogénicos, como el transformador de crecimiento beta y el plaquetario, así como la proliferación de fibroblastos y la formación de colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">8</a>.Su eficacia clínica ha sido evaluada a través de varios ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo; 2 son orientales, uno en fase ii y otro en fase iii<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">9,10</a>, y 3 son occidentales, en fase iii (CAPACITY-1, CAPACITY-2 y ASCEND). Los 3 ensayos occidentales fueron diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de pirfenidona en pacientes con FPI leve-moderada. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume las principales características metodológicas de los ensayos clínicos. Los 2 estudios CAPACITY se desarrollaron simultáneamente durante 72 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">8</a>. El metaanálisis de los resultados conjuntos de ambos estudios demostró la reducción en el descenso de FVC a las 72 semanas de tratamiento con pirfenidona respecto al placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">8</a>. Un análisis Cochrane demostró que pirfenidona incrementaba un 30% la supervivencia libre de progresión de la enfermedad respecto a placebo. Las autoridades sanitarias europeas admitieron la molécula para uso comercial en la FPI leve-moderada (FVC>50, DLCO>35%), si bien en Estados Unidos se solicitó un nuevo estudio con las mismas características de los ensayos CAPACITY que permitiera reproducir los efectos favorables. Así, el ensayo clínico ASCEND se inició en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">2</a> y los pacientes fueron tratados durante 52 semanas. Este estudio demostró de nuevo una contención significativa del deterioro funcional respecto al grupo placebo, con una reducción relativa del 48% de casos en los que la enfermedad progresaba o fallecían durante el periodo de estudio. Igualmente, demostró que el grupo de tratamiento presentaba una supervivencia libre de progresión de la enfermedad significativamente mayor que la de los pacientes del grupo placebo. Además, se observó un menor número de pacientes fallecidos en el grupo de tratamiento, y al analizar conjuntamente los datos con los ensayos CAPACITY-1 y 2, reuniendo 1.247 pacientes, se demostró una reducción significativa de la mortalidad a las 52 semanas de tratamiento con pirfenidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Un metaanálisis que evalúa los resultados obtenidos en los estudios CAPACITY y ASCEND al año de tratamiento con pirfenidona ha demostrado una reducción en la proporción de pacientes con caída de la FVC≥10% o muerte (43,8%) y un incremento en la proporción de casos con estabilidad en la FVC (59,3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">11</a>. Se observó un beneficio en el tiempo libre de progresión de la enfermedad, así como en la capacidad de ejercicio (medida por los metros recorridos en la prueba de la marcha de los 6 minutos) y en la disnea. El análisis de estos resultados por subgrupos de pacientes objetivó que la reducción en la caída de la FVC se da en pacientes con una FVC al inicio tanto por encima como por debajo del 80% del predicho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">11</a>.La dosis de pirfenidona recomendada es de 2.403mg/día dividida en 3 tomas coincidentes con las comidas. La dosis plena se alcanza a las 3 semanas, al ir incrementando de forma progresiva la dosificación: la primera semana, un comprimido de 267mg/8h; la segunda semana, 2 comprimidos de 267mg/8h, y la tercera semana, 3 comprimidos de 267mg/8h. Los efectos adversos más relevantes son los gastrointestinales (náuseas, dispepsia, anorexia y pérdida de peso), seguidos de rash, fotosensibilidad y, en menor proporción, alteraciones de la función hepática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). La toma del fármaco con las comidas reduce el pico plasmático máximo y, por lo tanto, el riesgo de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">12</a>. Cuando la sintomatología gastrointestinal sea relevante la dosis puede reducirse o incluso suspenderse transitoriamente hasta el control de los síntomas; logrado esto, se puede intentar reescalar hasta alcanzar la dosis plena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">12</a>. El uso de procinéticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP) puede ayudar al control de los síntomas gastrointestinales, teniendo presente que omeprazol puede interaccionar con pirfenidona, por lo que se aconseja pantoprazol o esomeprazol en caso de requerir un IBP. Para minimizar la posibilidad de reacciones cutáneas en forma de rash o fotosensibilidad, se recomienda evitar la exposición directa y prolongada al sol, hacer uso de cremas con filtro solar (+50), gafas y gorro, y reducir las áreas expuestas con vestimenta apropiada, especialmente tras 1-2h de la toma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">12</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>La experiencia acumulada tras más de 5 años de uso indica que la frecuencia de efectos adversos y suspensión del fármaco por efectos graves es similar a la descrita en los ensayos clínicos y alcanza un 3-4% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">13,14</a>.Las principales contraindicaciones para el uso de pirfenidona son la hipersensibilidad al fármaco, el uso concomitante de fluvoxamina y la hepatopatía o nefropatía grave. El consumo de zumo de pomelo debe evitarse durante su uso. No hay datos sobre su utilización durante el embarazo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se especifican las interacciones medicamentosas de pirfenidona.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Nintedanib (Ofev®)Nintedanib es un inhibidor triple de los receptores de la tirosina cinasa que presenta actividad antifactor de crecimiento derivado de las plaquetas, antifactor de crecimiento de los fibroblastos y antifactor de crecimiento vascular endotelial, relacionados con los mecanismos patogénicos de la fibrosis. Tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo avalan la utilidad del fármaco en la FPI.En 2011 fueron publicados los resultados de un ensayo fase ii (TOMORROW)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">15</a>. Demostró que nintedanib, a dosis de 150mg/12h, enlentecía significativamente la caída de la función pulmonar a lo largo de un año en comparación con placebo y reducía la frecuencia de exacerbaciones agudas. Ello condujo a la realización de los estudios INPULSIS 1 y 2 en fase iii cuyos resultados fueron publicados en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">3</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> resume las características metodológicas de estos estudios.<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>En los estudios INPULSIS los pacientes fueron asignados a recibir nintedanib (150mg/12h) o placebo durante 52 semanas. Sus resultados demostraron que la reducción de la FVC era significativamente menor bajo tratamiento con nintedanib. En el ensayo INPULSIS-2 se observó un porcentaje menor de pacientes con exacerbaciones agudas a favor del tratamiento, así como un menor descenso del deterioro de la calidad de vida. Si bien la mortalidad fue menor en el grupo de tratamiento, esta diferencia no fue estadísticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">3</a>.Un análisis realizado sobre el conjunto de pacientes incluidos en los ensayos TOMORROW e INPULSIS puso de manifiesto que nintedanib disminuye significativamente la pérdida de función pulmonar, alarga el tiempo hasta la primera exacerbación aguda y mejora los índices de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">16</a>. El análisis por subgrupos de los datos obtenidos en los 2 estudios INPULSIS, con un total de 1.066 pacientes, objetivó que el enlentecimiento en la progresión de la enfermedad (caída de la FVC) se observaba independientemente de la edad (mayores y menores de 65 años), de la FVC en el momento del inicio terapéutico (inferior y superior al 70 y al 90%) y de la existencia o no de enfisema asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">3,17,18</a>.El efecto adverso más frecuente de nintedanib, que llega a presentarse hasta en el 60% de los casos, es la diarrea, la cual suele ser de leve a moderada intensidad. Solo en aproximadamente un 4-5% llega a ser lo suficientemente intensa o recurrente como para obligar a la retirada definitiva del fármaco. Otros efectos adversos menos frecuentes son las náuseas y vómitos, la anorexia, la pérdida de peso y las alteraciones en la función hepática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, especialmente la diarrea, la dosis diaria puede reducirse a 100mg/12h o incluso suspenderse transitoriamente, hasta el control de los síntomas; una vez logrado, se deberá reintroducir la medicación hasta alcanzar la dosis plena. Una dieta astringente, la toma de probióticos, así como loperamida, asociada o no a codeína, pueden contribuir a controlar la frecuencia y la intensidad de la diarrea.Las principales contraindicaciones de nintedanib son la hipersensibilidad al fármaco o antecedentes de haber presentado reacciones alérgicas al cacahuete o la soja, así como la insuficiencia hepática grave. Debe administrarse con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica, doble antiagregación o anticoagulación crónica, cardiopatía isquémica, o antecedentes de ictus cerebrovascular y cirugía abdominal reciente (menos de 4 semanas). En los estudios INPULSIS, los pacientes con riesgo cardiovascular fueron excluidos y, por tanto, no se conoce con certeza la seguridad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se especifican las interacciones medicamentosas de nintedanib.Pirfenidona y nintedanib en la práctica clínicaUna vez se ha establecido el diagnóstico de FPI es razonable comenzar el tratamiento antifibrótico tan pronto como sea posible con el fin de enlentecer el deterioro de la función que se produce sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">19</a>. En pacientes asintomáticos y con mínima repercusión funcional o radiológica podría adoptarse una conducta expectante, pero después de sopesar el riesgo/beneficio de tal actitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">20</a>. Con base en la evidencia clínica y atendiendo a los criterios de inclusión en los ensayos clínicos realizados para los 2 fármacos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>), el uso de pirfenidona y nintedanib se recomienda en pacientes con FPI con deterioro funcional leve-moderado (FVC≥50% y DLCO≥30%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">1–3,5,8</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En caso de contraindicaciones o intolerancia a estos fármacos, es aconsejable incluir a los pacientes en ensayos clínicos. La duración recomendable del tratamiento es de 12 meses. Si existe mejoría o estabilización de la enfermedad, debe continuarse el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias terapéuticas. Es recomendable remitir a unidades de trasplante pulmonar a los pacientes con mal pronóstico en el momento del diagnóstico o con progresión rápida de la enfermedad. En aquellos en lista de espera para trasplante es recomendable no interrumpir el tratamiento antifibrótico, ya que se ha demostrado que puede disminuir la progresión de la enfermedad y no aumenta la incidencia de complicaciones postrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">21</a>. En la enfermedad grave (FVC<50%, DLCO<30%), el tratamiento de elección es el trasplante pulmonar. En estos pacientes, para los que no se ha demostrado aún ningún beneficio terapéutico farmacológico, es preciso el desarrollo de ensayos clínicos. Además, se debe valorar la necesidad de cuidados paliativos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Utilidad actual de los glucocorticoidesEn 2003 un metaanálisis Cochrane sobre el uso de corticoides en la FPI concluyó que no existía evidencia clínica para justificar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">22</a>. Sin embargo, hasta hace escasos años el uso de corticoides orales no era infrecuente en la práctica clínica, probablemente porque hasta el 2000-2002 otras entidades fibrosantes pulmonares con respuesta parcial al tratamiento corticoideo, como la neumonía intersticial no específica, eran indistinguibles de la FPI. Además, el ensayo clínico IFIGENIA, que evaluó el efecto de NAC, determinó que su uso, en asociación con corticoides y azatioprina, mostraba una reducción en el descenso de la DLCO en comparación con el uso de estos mismos sin NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">23</a>. Este estudio propició la utilización de esta triple terapia en FPI. En 2011 se inició el estudio PANTHER, en el que se evaluó el efecto del tratamiento triple en comparación con placebo y con NAC en monoterapia. Antes de un año de iniciado el estudio, la rama de triple terapia tuvo que ser suspendida por seguridad, ya que ocasionaba mayor mortalidad y número de ingresos hospitalarios que el uso de placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">24</a>. Las ramas placebo y NAC en monoterapia llegaron hasta la finalización del estudio, y a las 60 semanas de seguimiento se comprobó que no había beneficio terapéutico alguno de la NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">4</a>. Por lo tanto, existe evidencia suficiente para desaconsejar el uso de corticoides asociados a azatioprina como tratamiento de la FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">5</a>. Actualmente, el uso de corticoides en FPI queda limitado a: 1) exacerbaciones agudas de la enfermedad, tal como se especifica en el apartado correspondiente, y 2) casos de sintomatología de difícil control, como la tos incoercible que no mejora con antitusígenos, a dosis bajas (5-10mg/día), en ocasiones como parte del tratamiento paliativo. En ambos casos, hay un bajo nivel de evidencia clínica sobre su beneficio terapéutico.Fármacos antifibróticos en fase de ensayo clínicoLos ensayos clínicos con antifibróticos que actualmente se llevan a cabo están planteados en 2 situaciones:1) En fases de la FPI en las que aún no se ha demostrado beneficio terapéutico con los antifibróticos comercializados, como son los estadios subclínicos o incipientes de la enfermedad, o en las fases más avanzadas (FVC<50%, DLCO<30%). En estas situaciones, tanto los antifibróticos comercializados como los nuevos antifibróticos se pueden plantear en monoterapia o en combinación (<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www.clinicaltrials.gov</a>).2) En fase leve-moderada de la FPI (FVC>50%, DLCO>30%), los nuevos antifibróticos en ensayo clínico siempre se plantean en combinación con alguno de los 2 fármacos comercializados. Dada la complejidad de las múltiples vías implicadas en la patogenia de la enfermedad, el uso de diferentes líneas de tratamiento simultáneamente podría, teóricamente, actuar de forma sinérgica y generar un mayor beneficio clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">25,26</a>. La primera combinación ensayada ha sido pirfenidona+NAC a partir de estudios preliminares que evidenciaban el potencial efecto sinérgico de la combinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">27</a>. Los datos preliminares de seguridad con ambos fármacos son positivos; sin embargo, no existe beneficio clínico de añadir NAC a pirfenidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">28</a>. Otra combinación que se ha empezado a ensayar es nintedanib+pirfenidona. Un reciente ensayo clínico oriental fase ii para valorar la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética muestra que la combinación a corto plazo es segura, aunque aumentan los efectos secundarios gastrointestinales, especialmente las náuseas y los vómitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">29</a>. Actualmente, se está llevando a cabo el ensayo clínico COMBO (fase iv) para evaluar su seguridad durante 32 semanas. Existen también otras combinaciones de pirfenidona o nintedanib con nuevos fármacos antifibróticos que se habían empezado a evaluar antes de la comercialización de ambos fármacos (<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www.clinicaltrials.gov</a>). Entre estas combinaciones están: pirfenidona±lebrikizumab (estudio RIFF), pirfenidona o nintedanib±PRM-151 (estudio PROMEDIOR), pirfenidona±vismodegib (estudio GB29764), pirfenidona±sildenafilo.Tratamiento de las comorbilidades asociadasReflujo gastroesofágicoExisten algunos estudios que muestran un papel beneficioso del tratamiento médico y quirúrgico del reflujo gastroesofágico (RGE). En una pequeña serie de 4 pacientes con FPI y RGE, el tratamiento de este último mediante IBP o funduplicatura mostró una estabilización de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">30</a>. En otro estudio retrospectivo con 204 pacientes con FPI, Lee et al. observaron un aumento de la supervivencia en los pacientes tratados para el RGE, principalmente con IBP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">31</a>.En un análisis de los datos de 242 pacientes incluidos en los brazos placebo de 3 ensayos clínicos aleatorizados se observó que aquellos que recibían IBP o antagonistas de los receptores de la histamina-2 tenían una disminución menor de la FVC con respecto a los que no recibían terapia antiácida, además de menos exacerbaciones agudas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">32</a>. En la guía de ATS/ERS/JRS/ALAT del 2011 y en la actualización de tratamiento publicada en 2015 se aconseja el uso regular del tratamiento con IBP en los pacientes con FPI, siendo la recomendación condicional debido al muy bajo nivel de evidencia en la estimación del efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">5</a>.En otro estudio se evalúa el efecto de la terapia antiácida en la progresión de la enfermedad de los pacientes asignados a los brazos placebo de 3 ensayos clínicos fase iii con pirfenidona (ensayos CAPACTY y ASCEND). De los 624 pacientes del grupo placebo, solo 291 recibían terapia antiácida. No se encontraron diferencias entre los pacientes tratados y los no tratados en la progresión de la enfermedad, la mortalidad por todas las causas o un descenso superior al 10% en la FVC. Se observó un aumento no significativo de las infecciones pulmonares en los pacientes con tratamiento antiácido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">33</a>. También se ha evaluado el efecto del tratamiento del RGE mediante funduplicatura laparoscópica en la progresión de la enfermedad en pacientes con FPI con empeoramiento clínico y funcional a pesar de tratamiento antiácido. Los resultados no mostraron diferencias significativas en el descenso de la FVC, previa a la cirugía y tras un año de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">34</a>. Para valorar el beneficio del tratamiento antiácido en los paciente con FPI se requieren estudios aleatorizados que lo comparen frente a placebo.Enfisema pulmonarEn la actualidad, no existen tratamientos eficaces para el síndrome CPFE (coexistencia de enfisema y FPI)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">35,36</a>, de tal manera que parece lógico tomar decisiones terapéuticas basadas en las recomendaciones por separado para el enfisema y la FPI. Dejar de fumar debe ser la primera recomendación para el tratamiento de la EPOC y la FPI. Si CPFE se asocia con otras exposiciones ambientales, estas deben evitarse. La oxigenoterapia es el tratamiento más adecuado para la hipoxemia y la hipertensión pulmonar (HP) en caso de estar asociadas. Con el fin de disminuir las exacerbaciones agudas y las infecciones, se recomienda la vacunación antigripal y frente a Streptococcus pneumoniae.Para los pacientes que tienen una disfunción funcional obstructiva o mixta, pueden utilizarse broncodilatadores inhalados tal como se prescriben para la EPOC. El uso de agentes de acción prolongada asociados a corticoides inhalados ha mostrado beneficios en algunos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">37,38</a> al mejorar la función pulmonar y reducir la gravedad de la enfermedad durante el episodio agudo. Sin embargo, no está demostrado fehacientemente el beneficio de los broncodilatadores en CPFE. Además, el deterioro de la función pulmonar puede ser diferente entre los pacientes de CPFE con o sin obstrucción del flujo aéreo y, por tanto, puede ser distinta la eficacia de uno u otro broncodilatador. Aún sin evidencia clara, los broncodilatadores inhalados se prescriben en menos de la mitad de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>, pero dado que la FPI carece de tratamiento definitivo, el manejo de sus comorbilidades puede ser un recurso terapéutico para mejorar su evolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>.Respecto a la eficacia de los nuevos fármacos antifibróticos, en los estudios CAPACITY (pirfenidona) e INPULSIS (nintedanib) se incluyeron casos con CPFE, aunque el número era reducido y no suficiente para realizar ninguna afirmación al respecto. Una investigación reciente ha mostrado que la mayoría de los pacientes con FPI, incluidos aquellos con enfermedades cardiovasculares y enfisema, toleraron bien pirfenidona y mantuvieron un curso estable de la enfermedad. Sin embargo, la eficacia expresa en CPFE tanto de pirfenidona como de nintedanib no está demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">11,17</a>.Es necesario establecer criterios clínicos y de diagnóstico específicos para CPFE, y es apremiante una mejor comprensión de la patogenia, la fisiopatología y los factores pronósticos del síndrome CPFE para explorar, diseñando estudios prospectivos de cohortes, nuevas y efectivas estrategias terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">39</a>.Hipertensión pulmonarLa HP suele aparecer en fases avanzadas de la FPI y es generalmente leve, pero empeora el pronóstico de la enfermedad. El tratamiento de los pacientes con HP asociada a FPI debe incluir la oxigenoterapia domiciliaria si existe hipoxemia crónica (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo) y la valoración del trasplante pulmonar si no existe contraindicación por edad o comorbilidades. En 2015 se publicaron 2 guías que hacen referencia al tratamiento de la HP asociada a FPI: la actualización de la normativa ATS/ERS/JRS/ALAT de FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">5</a>, en la que se aplaza la recomendación sobre este tratamiento, y la guía ESC/ERS sobre diagnóstico y tratamiento de la HP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">40</a>, en la que no se recomienda el uso de fármacos aprobados para la HP causada por enfermedad pulmonar (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo).Los fármacos antagonistas duales de los receptores de la endotelina (bosentán, macitentán) no han demostrado eficacia en el tratamiento de la HP asociada a FPI. El antagonista selectivo ambrisentán, valorado en el ensayo clínico ARTEMIS-IPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">41</a>, está contraindicado por falta de eficacia y aumento en la progresión de la enfermedad y en el número de hospitalizaciones por complicaciones respiratorias (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo).El estudio fase ii RISE-IIP (NCT02138825) con riociguat, un fármaco estimulador de la guanilato ciclasa soluble que actúa en la vía del óxido nítrico, desarrollado con el objetivo de investigar su eficacia y seguridad en HP sintomática asociada a neumonías intersticiales idiopáticas, se ha interrumpido tras haberse detectado un incremento de la mortalidad y de eventos adversos graves en el grupo de pacientes tratados con riociguat.Sildenafilo, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, ha sido evaluado en el estudio STEP-IPF en pacientes con FPI avanzada (DLCO<35%); en el subgrupo de pacientes con disfunción sistólica del ventrículo derecho mejora la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">42</a>. Se puede considerar el tratamiento individualizado de los pacientes con HP o disfunción del ventrículo derecho graves (recomendación débil, calidad de la evidencia baja). Los ensayos clínicos actuales que asocian fármacos vasodilatadores pulmonares a los antifibróticos demostrarán si este abordaje es beneficioso o no.Tratamiento de las agudizacionesHasta la fecha, no se dispone de ningún ensayo aleatorizado específicamente diseñado para el tratamiento de las agudizaciones de FPI, así que las recomendaciones actuales se basan en los resultados de las pocas series publicadas. Con base en estos estudios, se recomienda únicamente optimizar el soporte vital (recomendación débil, calidad de evidencia muy baja), aunque diversos estudios han demostrado que la ventilación mecánica en pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria no es eficaz en la mayoría de los casos. Se recomienda valorar la administración de altas dosis de glucocorticoides en los primeros días del evento (bolos de metilprednisolona 500-1.000mg/día durante 3 días, seguidos de dosis altas de prednisona: 0,5mg/kg/día; grado recomendación débil)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">43</a>. La suma de un segundo fármaco inmunosupresor (azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina) carece de estudios aleatorizados que apoyen su indicación. No hay estudios controlados que avalen el uso de la heparina de bajo peso molecular para el tratamiento de las exacerbaciones, excepto si se sospecha una enfermedad tromboembólica venosa asociada. En la práctica clínica, además, se admite el uso empírico de antibióticos de amplio espectro, dada la dificultad en muchas ocasiones de descartar un proceso infeccioso subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">43–46</a>. Respecto a los nuevos fármacos antifibróticos, hay que mencionar que no hay estudios que evalúen su efecto como tratamiento de las agudizaciones de FPI, pero sí hay datos que evidencian un posible efecto preventivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">3</a>. Por lo tanto, quizás el paso más importante en las agudizaciones de la FPI es la prevención, insistiendo en la vacunación antigripal y antineumocócica, tratando los síntomas del RGE y evitando las biopsias quirúrgicas en pacientes con función pulmonar deteriorada y hallazgos típicos de neumonía intersticial usual en la tomografía axial computarizada de alta resolución.Conflicto de interesesTodos los autores han participado en actividades científicas y simposiums sobre FPI de Boehringer-Ingelheim y Roche y forman parte del comité asesor de FPI de Boehringer-Ingelheim y Roche." 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Su incidencia ha aumentado en los últimos años, probablemente por la optimización de los métodos diagnósticos y el aumento en la esperanza de vida. En 2013 se publicó la normativa SEPAR sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Desde entonces, se han publicado los resultados de ensayos clínicos y metaanálisis que han supuesto, con base en la evidencia científica, la introducción de pirfenidona y nintedanib en el tratamiento de la enfermedad. En 2015 se ha actualizado el consenso internacional de 2011, en el que se describen los cambios en las recomendaciones terapéuticas. Debido a ello cabía actualizar el apartado de la normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. No se tratarán aspectos diagnósticos ni el tratamiento no farmacológico, ya que no se han producido cambios relevantes desde la normativa de 2013." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Idiopathic pulmonary fibrosis is defined as chronic fibrosing interstitial pneumonia limited to the lung, with poor prognosis. The incidence has been rising in recent years probably due to improved diagnostic methods and increased life expectancy. In 2013, the SEPAR guidelines for the diagnosis and treatment for idiopathic pulmonary fibrosis were published. Since then, clinical trials and meta-analyses have shown strong scientific evidence for the use of pirfenidone and nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. In 2015, the international consensus of 2011 was updated and new therapeutic recommendations were established, prompting us to update our recommendation for the medical treatment of idiopathic pulmonary fibrosis accordingly. Diagnostic aspects and non-pharmacological treatment will not be discussed as no relevant developments have emerged since the 2013 guidelines." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1759 "Ancho" => 3007 "Tamanyo" => 300771 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo del tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. CVF: capacidad vital forzada; DLco: capacidad de transferencia del monóxido de carbono." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DLCO: capacidad de transferencia del monóxido de carbono; FVC: capacidad vital forzada; NIU neumonía intersticial usual; TCAR: tomografía axial computarizada de alta resolución." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CAPACITY-1 y 2 (n=779) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ASCEND (n=555) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40-80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FVC (criterio inclusión) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50-90% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO (criterio inclusión) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥35% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fase \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tiempo estudio (semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TCAR NIU \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">92% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">95,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FVC al inicio (media) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">74,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">67,8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO al inicio (media) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1406796.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características metodológicas y clínicas de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática incluidos en los ensayos clínicos CAPACITY-1 y 2, y ASCEND" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis recomendada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos más frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2.403mg/día (801mg en cada comida) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Náuseas/vómitos Dispepsia Anorexia/pérdida de peso Rash/fotosensibilidad Alteraciones de la función hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">300mg/día (150mg en desayuno y cena) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diarrea Náuseas/vómitos Dispepsia Anorexia/pérdida de peso Alteraciones de la función hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1406795.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dosis y principales efectos adversos de los fármacos antifibróticos recomendados" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Contraindicación absoluta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sugerencias adicionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipersensibilidad al fármaco Hepatopatía grave Nefropatía grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipersensibilidad al fármaco Alergia al cacahuete o a la soja Insuficiencia hepática grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Precaución en caso de: Diátesis hemorrágica Doble antiagregación Anticoagulación crónica Cardiopatía isquémica Ictus cerebrovascular Cirugía abdominal (<4 sem) Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1406794.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Contraindicaciones y sugerencias en el uso de los fármacos antifibróticos recomendados" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumentan la biodisponibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reducen la biodisponibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zumo de pomelo Fluvoxamina Ciprofloxacino Amiodarona/propafenona Fluoxetina/paroxetina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tabaco Omeprazol Rifampicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ketoconazol Eritromicina Ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rifampicina Carbamazepina Fenitoína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1406797.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales interacciones medicamentosas de los antifibróticos recomendados" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "DLCO: capacidad de transferencia del monóxido de carbono; FVC: capacidad vital forzada; NIU neumonía intersticial usual; TCAR: tomografía axial computarizada de alta resolución." 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Evidencia científica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor tirosina cinasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí. Evidencia científica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">No recomendados</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esteroides+azatioprina+NAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inmunosupresor+antioxidante+antiinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anticoagulación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anticoagulante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bosentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antagonismo dual del receptor de la endotelina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esteroides en monoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inmunosupresor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esteroides+terapia inmunomoduladora \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inmunosupresor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Colchicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidor proliferación/síntesis de colágeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inmunosupresor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etanercept \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anti-TNF-alfa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Interferón gamma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antifibrótico e inmunomodulador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ambrisentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antagonista selectivo del receptor de endotelina A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NAC en monoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Antioxidante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No utilizar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1406799.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones para el tratamiento antifibrótico de la fibrosis pulmonar idiopática" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:46 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Normativa sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. 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SEPAR habla

Normativa sobre el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática

Guidelines for the medical treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Antoni Xaubeta,b,

Corresponding author

axaubetmir@gmail.com

Autor para correspondencia.

, María Molina-Molinab,c, Orlando Acostad, Elena Bolloe, Diego Castillof, Estrella Fernández-Fabrellasg, José Antonio Rodríguez-Portalb,h, Claudia Valenzuelai, Julio Ancocheai

a Servicio de Neumología, Hospital Clínic, Barcelona, España

b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), España

c Unidad Funcional del Intersticio Pulmonar (UFIP), Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Bellvitge-Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

d Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife, España

e Servicio de Neumología, Complejo Asistencial Universitario de León, León, España

f Servicio de Neumología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España

g Servicio de Neumología, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España

h Servicio de Neumología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España

i Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

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Debido a estos cambios en las estrategias terap&#233;uticas&#44; nos hemos propuesto elaborar la actualizaci&#243;n de la normativa sobre el tratamiento farmacol&#243;gico de la FPI&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento farmacol&#243;gico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2015 se actualizaron las recomendaciones para el tratamiento de la FPI con base en la nueva evidencia cient&#237;fica desde la primera gu&#237;a diagn&#243;stico-terap&#233;utica de 2011<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Este hecho representa uno de los mayores hitos en la FPI&#44; dado que por primera vez se establece una recomendaci&#243;n terap&#233;utica grado A para 2 f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos&#44; pirfenidona y nintedanib&#44; con base en un nivel 1 de evidencia cient&#237;fica &#40;ensayos cl&#237;nicos con resultados reproducibles y metaan&#225;lisis&#41; siguiendo el sistema GRADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; cuando en 2011 solo se hab&#237;an podido establecer grados de recomendaci&#243;n C o D para el tratamiento &#40;basados en opini&#243;n de expertos&#44; estudios retrospectivos&#44; prospectivos no validados o series de casos cl&#237;nicos&#41;&#46; En 2014 se objetivan posibles beneficios farmacol&#243;gicos en cuanto a una reducci&#243;n significativa de la mortalidad&#44; posicion&#225;ndose la FPI como uno de los pocos campos en neumolog&#237;a donde un tratamiento podr&#237;a mejorar una variable cl&#237;nicamente tan prioritaria&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos antifibr&#243;ticos que han demostrado beneficio terap&#233;utico</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pirfenidona &#40;Esbriet<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pirfenidona es un f&#225;rmaco pleiotr&#243;pico&#44; con propiedades antifibr&#243;ticas y antiinflamatorias&#44; que inhibe la s&#237;ntesis de factores de crecimiento profibrog&#233;nicos&#44; como el transformador de crecimiento beta y el plaquetario&#44; as&#237; como la proliferaci&#243;n de fibroblastos y la formaci&#243;n de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su eficacia cl&#237;nica ha sido evaluada a trav&#233;s de varios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; doble ciego y controlados con placebo&#59; 2 son orientales&#44; uno en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y otro en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#44; y 3 son occidentales&#44; en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;CAPACITY-1&#44; CAPACITY-2 y ASCEND&#41;&#46; Los 3 ensayos occidentales fueron dise&#241;ados para evaluar la eficacia y la seguridad de pirfenidona en pacientes con FPI leve-moderada&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume las principales caracter&#237;sticas metodol&#243;gicas de los ensayos cl&#237;nicos&#46; Los 2 estudios CAPACITY se desarrollaron simult&#225;neamente durante 72 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El metaan&#225;lisis de los resultados conjuntos de ambos estudios demostr&#243; la reducci&#243;n en el descenso de FVC a las 72 semanas de tratamiento con pirfenidona respecto al placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Un an&#225;lisis Cochrane demostr&#243; que pirfenidona incrementaba un 30&#37; la supervivencia libre de progresi&#243;n de la enfermedad respecto a placebo&#46; Las autoridades sanitarias europeas admitieron la mol&#233;cula para uso comercial en la FPI leve-moderada &#40;FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#44; DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41;&#44; si bien en Estados Unidos se solicit&#243; un nuevo estudio con las mismas caracter&#237;sticas de los ensayos CAPACITY que permitiera reproducir los efectos favorables&#46; As&#237;&#44; el ensayo cl&#237;nico ASCEND se inici&#243; en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y los pacientes fueron tratados durante 52 semanas&#46; Este estudio demostr&#243; de nuevo una contenci&#243;n significativa del deterioro funcional respecto al grupo placebo&#44; con una reducci&#243;n relativa del 48&#37; de casos en los que la enfermedad progresaba o fallec&#237;an durante el periodo de estudio&#46; Igualmente&#44; demostr&#243; que el grupo de tratamiento presentaba una supervivencia libre de progresi&#243;n de la enfermedad significativamente mayor que la de los pacientes del grupo placebo&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; un menor n&#250;mero de pacientes fallecidos en el grupo de tratamiento&#44; y al analizar conjuntamente los datos con los ensayos CAPACITY-1 y 2&#44; reuniendo 1&#46;247 pacientes&#44; se demostr&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad a las 52 semanas de tratamiento con pirfenidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un metaan&#225;lisis que eval&#250;a los resultados obtenidos en los estudios CAPACITY y ASCEND al a&#241;o de tratamiento con pirfenidona ha demostrado una reducci&#243;n en la proporci&#243;n de pacientes con ca&#237;da de la FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; o muerte &#40;43&#44;8&#37;&#41; y un incremento en la proporci&#243;n de casos con estabilidad en la FVC &#40;59&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se observ&#243; un beneficio en el tiempo libre de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; as&#237; como en la capacidad de ejercicio &#40;medida por los metros recorridos en la prueba de la marcha de los 6 minutos&#41; y en la disnea&#46; El an&#225;lisis de estos resultados por subgrupos de pacientes objetiv&#243; que la reducci&#243;n en la ca&#237;da de la FVC se da en pacientes con una FVC al inicio tanto por encima como por debajo del 80&#37; del predicho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de pirfenidona recomendada es de 2&#46;403<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a dividida en 3 tomas coincidentes con las comidas&#46; La dosis plena se alcanza a las 3 semanas&#44; al ir incrementando de forma progresiva la dosificaci&#243;n&#58; la primera semana&#44; un comprimido de 267<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 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logrado esto&#44; se puede intentar reescalar hasta alcanzar la dosis plena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El uso de procin&#233;ticos o inhibidores de la bomba de protones &#40;IBP&#41; puede ayudar al control de los s&#237;ntomas gastrointestinales&#44; teniendo presente que omeprazol puede interaccionar con pirfenidona&#44; por lo que se aconseja pantoprazol o esomeprazol en caso de requerir un IBP&#46; Para minimizar la posibilidad de reacciones cut&#225;neas en forma de <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> o fotosensibilidad&#44; se recomienda evitar la exposici&#243;n directa y prolongada al sol&#44; hacer uso de cremas con filtro solar &#40;&#43;50&#41;&#44; gafas y gorro&#44; y reducir las &#225;reas expuestas con vestimenta apropiada&#44; especialmente tras 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la toma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia acumulada tras m&#225;s de 5 a&#241;os de uso indica que la frecuencia de efectos adversos y suspensi&#243;n del f&#225;rmaco por efectos graves es similar a la descrita en los ensayos cl&#237;nicos y alcanza un 3-4&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales contraindicaciones para el uso de pirfenidona son la hipersensibilidad al f&#225;rmaco&#44; el uso concomitante de fluvoxamina y la hepatopat&#237;a o nefropat&#237;a grave&#46; El consumo de zumo de pomelo debe evitarse durante su uso&#46; No hay datos sobre su utilizaci&#243;n durante el embarazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se especifican las interacciones medicamentosas de pirfenidona&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Nintedanib &#40;Ofev<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nintedanib es un inhibidor triple de los receptores de la tirosina cinasa que presenta actividad antifactor de crecimiento derivado de las plaquetas&#44; antifactor de crecimiento de los fibroblastos y antifactor de crecimiento vascular endotelial&#44; relacionados con los mecanismos patog&#233;nicos de la fibrosis&#46; Tres ensayos aleatorizados&#44; doble ciego y controlados con placebo avalan la utilidad del f&#225;rmaco en la FPI&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 fueron publicados los resultados de un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;TOMORROW&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Demostr&#243; que nintedanib&#44; a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; enlentec&#237;a significativamente la ca&#237;da de la funci&#243;n pulmonar a lo largo de un a&#241;o en comparaci&#243;n con placebo y reduc&#237;a la frecuencia de exacerbaciones agudas&#46; Ello condujo a la realizaci&#243;n de los estudios INPULSIS 1 y 2 en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> cuyos resultados fueron publicados en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> resume las caracter&#237;sticas metodol&#243;gicas de estos estudios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios INPULSIS los pacientes fueron asignados a recibir nintedanib &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; o placebo durante 52 semanas&#46; Sus resultados demostraron que la reducci&#243;n de la FVC era significativamente menor bajo tratamiento con nintedanib&#46; En el ensayo INPULSIS-2 se observ&#243; un porcentaje menor de pacientes con exacerbaciones agudas a favor del tratamiento&#44; as&#237; como un menor descenso del deterioro de la calidad de vida&#46; Si bien la mortalidad fue menor en el grupo de tratamiento&#44; esta diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis realizado sobre el conjunto de pacientes incluidos en los ensayos TOMORROW e INPULSIS puso de manifiesto que nintedanib disminuye significativamente la p&#233;rdida de funci&#243;n pulmonar&#44; alarga el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n aguda y mejora los &#237;ndices de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El an&#225;lisis por subgrupos de los datos obtenidos en los 2 estudios INPULSIS&#44; con un total de 1&#46;066 pacientes&#44; objetiv&#243; que el enlentecimiento en la progresi&#243;n de la enfermedad &#40;ca&#237;da de la FVC&#41; se observaba independientemente de la edad &#40;mayores y menores de 65 a&#241;os&#41;&#44; de la FVC en el momento del inicio terap&#233;utico &#40;inferior y superior al 70 y al 90&#37;&#41; y de la existencia o no de enfisema asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto adverso m&#225;s frecuente de nintedanib&#44; que llega a presentarse hasta en el 60&#37; de los casos&#44; es la diarrea&#44; la cual suele ser de leve a moderada intensidad&#46; Solo en aproximadamente un 4-5&#37; llega a ser lo suficientemente intensa o recurrente como para obligar a la retirada definitiva del f&#225;rmaco&#46; Otros efectos adversos menos frecuentes son las n&#225;useas y v&#243;mitos&#44; la anorexia&#44; la p&#233;rdida de peso y las alteraciones en la funci&#243;n hep&#225;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales&#44; especialmente la diarrea&#44; la dosis diaria puede reducirse a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o incluso suspenderse transitoriamente&#44; hasta el control de los s&#237;ntomas&#59; una vez logrado&#44; se deber&#225; reintroducir la medicaci&#243;n hasta alcanzar la dosis plena&#46; Una dieta astringente&#44; la toma de probi&#243;ticos&#44; as&#237; como loperamida&#44; asociada o no a code&#237;na&#44; pueden contribuir a controlar la frecuencia y la intensidad de la diarrea&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales contraindicaciones de nintedanib son la hipersensibilidad al f&#225;rmaco o antecedentes de haber presentado reacciones al&#233;rgicas al cacahuete o la soja&#44; as&#237; como la insuficiencia hep&#225;tica grave&#46; Debe administrarse con precauci&#243;n en pacientes con di&#225;tesis hemorr&#225;gica&#44; doble antiagregaci&#243;n o anticoagulaci&#243;n cr&#243;nica&#44; cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; o antecedentes de ictus cerebrovascular y cirug&#237;a abdominal reciente &#40;menos de 4 semanas&#41;&#46; En los estudios INPULSIS&#44; los pacientes con riesgo cardiovascular fueron excluidos y&#44; por tanto&#44; no se conoce con certeza la seguridad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se especifican las interacciones medicamentosas de nintedanib&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pirfenidona y nintedanib en la pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez se ha establecido el diagn&#243;stico de FPI es razonable comenzar el tratamiento antifibr&#243;tico tan pronto como sea posible con el fin de enlentecer el deterioro de la funci&#243;n que se produce sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En pacientes asintom&#225;ticos y con m&#237;nima repercusi&#243;n funcional o radiol&#243;gica podr&#237;a adoptarse una conducta expectante&#44; pero despu&#233;s de sopesar el riesgo&#47;beneficio de tal actitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Con base en la evidencia cl&#237;nica y atendiendo a los criterios de inclusi&#243;n en los ensayos cl&#237;nicos realizados para los 2 f&#225;rmacos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#44; el uso de pirfenidona y nintedanib se recomienda en pacientes con FPI con deterioro funcional leve-moderado &#40;FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; y DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3&#44;5&#44;8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En caso de contraindicaciones o intolerancia a estos f&#225;rmacos&#44; es aconsejable incluir a los pacientes en ensayos cl&#237;nicos&#46; La duraci&#243;n recomendable del tratamiento es de 12 meses&#46; Si existe mejor&#237;a o estabilizaci&#243;n de la enfermedad&#44; debe continuarse el tratamiento&#46; En caso de empeoramiento&#44; debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias terap&#233;uticas&#46; Es recomendable remitir a unidades de trasplante pulmonar a los pacientes con mal pron&#243;stico en el momento del diagn&#243;stico o con progresi&#243;n r&#225;pida de la enfermedad&#46; En aquellos en lista de espera para trasplante es recomendable no interrumpir el tratamiento antifibr&#243;tico&#44; ya que se ha demostrado que puede disminuir la progresi&#243;n de la enfermedad y no aumenta la incidencia de complicaciones postrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En la enfermedad grave &#40;FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#44; DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#41;&#44; el tratamiento de elecci&#243;n es el trasplante pulmonar&#46; En estos pacientes&#44; para los que no se ha demostrado a&#250;n ning&#250;n beneficio terap&#233;utico farmacol&#243;gico&#44; es preciso el desarrollo de ensayos cl&#237;nicos&#46; Adem&#225;s&#44; se debe valorar la necesidad de cuidados paliativos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Utilidad actual de los glucocorticoides</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2003 un metaan&#225;lisis Cochrane sobre el uso de corticoides en la FPI concluy&#243; que no exist&#237;a evidencia cl&#237;nica para justificar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta hace escasos a&#241;os el uso de corticoides orales no era infrecuente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; probablemente porque hasta el 2000-2002 otras entidades fibrosantes pulmonares con respuesta parcial al tratamiento corticoideo&#44; como la neumon&#237;a intersticial no espec&#237;fica&#44; eran indistinguibles de la FPI&#46; Adem&#225;s&#44; el ensayo cl&#237;nico IFIGENIA&#44; que evalu&#243; el efecto de NAC&#44; determin&#243; que su uso&#44; en asociaci&#243;n con corticoides y azatioprina&#44; mostraba una reducci&#243;n en el descenso de la DLCO en comparaci&#243;n con el uso de estos mismos sin NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Este estudio propici&#243; la utilizaci&#243;n de esta triple terapia en FPI&#46; En 2011 se inici&#243; el estudio PANTHER&#44; en el que se evalu&#243; el efecto del tratamiento triple en comparaci&#243;n con placebo y con NAC en monoterapia&#46; Antes de un a&#241;o de iniciado el estudio&#44; la rama de triple terapia tuvo que ser suspendida por seguridad&#44; ya que ocasionaba mayor mortalidad y n&#250;mero de ingresos hospitalarios que el uso de placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las ramas placebo y NAC en monoterapia llegaron hasta la finalizaci&#243;n del estudio&#44; y a las 60 semanas de seguimiento se comprob&#243; que no hab&#237;a beneficio terap&#233;utico alguno de la NAC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; existe evidencia suficiente para desaconsejar el uso de corticoides asociados a azatioprina como tratamiento de la FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Actualmente&#44; el uso de corticoides en FPI queda limitado a&#58; 1&#41; exacerbaciones agudas de la enfermedad&#44; tal como se especifica en el apartado correspondiente&#44; y 2&#41; casos de sintomatolog&#237;a de dif&#237;cil control&#44; como la tos incoercible que no mejora con antitus&#237;genos&#44; a dosis bajas &#40;5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; en ocasiones como parte del tratamiento paliativo&#46; En ambos casos&#44; hay un bajo nivel de evidencia cl&#237;nica sobre su beneficio terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">F&#225;rmacos antifibr&#243;ticos en fase de ensayo cl&#237;nico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos con antifibr&#243;ticos que actualmente se llevan a cabo est&#225;n planteados en 2 situaciones&#58;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1&#41; En fases de la FPI en las que a&#250;n no se ha demostrado beneficio terap&#233;utico con los antifibr&#243;ticos comercializados&#44; como son los estadios subcl&#237;nicos o incipientes de la enfermedad&#44; o en las fases m&#225;s avanzadas &#40;FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#44; DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#41;&#46; En estas situaciones&#44; tanto los antifibr&#243;ticos comercializados como los nuevos antifibr&#243;ticos se pueden plantear en monoterapia o en combinaci&#243;n &#40;<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">2&#41; En fase leve-moderada de la FPI &#40;FVC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#44; DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#41;&#44; los nuevos antifibr&#243;ticos en ensayo cl&#237;nico siempre se plantean en combinaci&#243;n con alguno de los 2 f&#225;rmacos comercializados&#46; Dada la complejidad de las m&#250;ltiples v&#237;as implicadas en la patogenia de la enfermedad&#44; el uso de diferentes l&#237;neas de tratamiento simult&#225;neamente podr&#237;a&#44; te&#243;ricamente&#44; actuar de forma sin&#233;rgica y generar un mayor beneficio cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; La primera combinaci&#243;n ensayada ha sido pirfenidona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAC a partir de estudios preliminares que evidenciaban el potencial efecto sin&#233;rgico de la combinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Los datos preliminares de seguridad con ambos f&#225;rmacos son positivos&#59; sin embargo&#44; no existe beneficio cl&#237;nico de a&#241;adir NAC a pirfenidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Otra combinaci&#243;n que se ha empezado a ensayar es nintedanib<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pirfenidona&#46; Un reciente ensayo cl&#237;nico oriental fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para valorar la seguridad&#44; la tolerancia y la farmacocin&#233;tica muestra que la combinaci&#243;n a corto plazo es segura&#44; aunque aumentan los efectos secundarios gastrointestinales&#44; especialmente las n&#225;useas y los v&#243;mitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Actualmente&#44; se est&#225; llevando a cabo el ensayo cl&#237;nico COMBO &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41; para evaluar su seguridad durante 32 semanas&#46; Existen tambi&#233;n otras combinaciones de pirfenidona o nintedanib con nuevos f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos que se hab&#237;an empezado a evaluar antes de la comercializaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos &#40;<a href="http://www.clinicaltrials.gov/">www&#46;clinicaltrials&#46;gov</a>&#41;&#46; Entre estas combinaciones est&#225;n&#58; pirfenidona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lebrikizumab &#40;estudio RIFF&#41;&#44; pirfenidona o nintedanib<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PRM-151 &#40;estudio PROMEDIOR&#41;&#44; pirfenidona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vismodegib &#40;estudio GB29764&#41;&#44; pirfenidona<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sildenafilo&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento de las comorbilidades asociadas</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Reflujo gastroesof&#225;gico</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen algunos estudios que muestran un papel beneficioso del tratamiento m&#233;dico y quir&#250;rgico del reflujo gastroesof&#225;gico &#40;RGE&#41;&#46; En una peque&#241;a serie de 4 pacientes con FPI y RGE&#44; el tratamiento de este &#250;ltimo mediante IBP o funduplicatura mostr&#243; una estabilizaci&#243;n de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En otro estudio retrospectivo con 204 pacientes con FPI&#44; Lee et al&#46; observaron un aumento de la supervivencia en los pacientes tratados para el RGE&#44; principalmente con IBP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un an&#225;lisis de los datos de 242 pacientes incluidos en los brazos placebo de 3 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados se observ&#243; que aquellos que recib&#237;an IBP o antagonistas de los receptores de la histamina-2 ten&#237;an una disminuci&#243;n menor de la FVC con respecto a los que no recib&#237;an terapia anti&#225;cida&#44; adem&#225;s de menos exacerbaciones agudas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En la gu&#237;a de ATS&#47;ERS&#47;JRS&#47;ALAT del 2011 y en la actualizaci&#243;n de tratamiento publicada en 2015 se aconseja el uso regular del tratamiento con IBP en los pacientes con FPI&#44; siendo la recomendaci&#243;n condicional debido al muy bajo nivel de evidencia en la estimaci&#243;n del efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio se eval&#250;a el efecto de la terapia anti&#225;cida en la progresi&#243;n de la enfermedad de los pacientes asignados a los brazos placebo de 3 ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con pirfenidona &#40;ensayos CAPACTY y ASCEND&#41;&#46; De los 624 pacientes del grupo placebo&#44; solo 291 recib&#237;an terapia anti&#225;cida&#46; No se encontraron diferencias entre los pacientes tratados y los no tratados en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; la mortalidad por todas las causas o un descenso superior al 10&#37; en la FVC&#46; Se observ&#243; un aumento no significativo de las infecciones pulmonares en los pacientes con tratamiento anti&#225;cido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha evaluado el efecto del tratamiento del RGE mediante funduplicatura laparosc&#243;pica en la progresi&#243;n de la enfermedad en pacientes con FPI con empeoramiento cl&#237;nico y funcional a pesar de tratamiento anti&#225;cido&#46; Los resultados no mostraron diferencias significativas en el descenso de la FVC&#44; previa a la cirug&#237;a y tras un a&#241;o de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Para valorar el beneficio del tratamiento anti&#225;cido en los paciente con FPI se requieren estudios aleatorizados que lo comparen frente a placebo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Enfisema pulmonar</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; no existen tratamientos eficaces para el s&#237;ndrome CPFE &#40;coexistencia de enfisema y FPI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#44; de tal manera que parece l&#243;gico tomar decisiones terap&#233;uticas basadas en las recomendaciones por separado para el enfisema y la FPI&#46; Dejar de fumar debe ser la primera recomendaci&#243;n para el tratamiento de la EPOC y la FPI&#46; Si CPFE se asocia con otras exposiciones ambientales&#44; estas deben evitarse&#46; La oxigenoterapia es el tratamiento m&#225;s adecuado para la hipoxemia y la hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HP&#41; en caso de estar asociadas&#46; Con el fin de disminuir las exacerbaciones agudas y las infecciones&#44; se recomienda la vacunaci&#243;n antigripal y frente a <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los pacientes que tienen una disfunci&#243;n funcional obstructiva o mixta&#44; pueden utilizarse broncodilatadores inhalados tal como se prescriben para la EPOC&#46; El uso de agentes de acci&#243;n prolongada asociados a corticoides inhalados ha mostrado beneficios en algunos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> al mejorar la funci&#243;n pulmonar y reducir la gravedad de la enfermedad durante el episodio agudo&#46; Sin embargo&#44; no est&#225; demostrado fehacientemente el beneficio de los broncodilatadores en CPFE&#46; Adem&#225;s&#44; el deterioro de la funci&#243;n pulmonar puede ser diferente entre los pacientes de CPFE con o sin obstrucci&#243;n del flujo a&#233;reo y&#44; por tanto&#44; puede ser distinta la eficacia de uno u otro broncodilatador&#46; A&#250;n sin evidencia clara&#44; los broncodilatadores inhalados se prescriben en menos de la mitad de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; pero dado que la FPI carece de tratamiento definitivo&#44; el manejo de sus comorbilidades puede ser un recurso terap&#233;utico para mejorar su evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la eficacia de los nuevos f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos&#44; en los estudios CAPACITY &#40;pirfenidona&#41; e INPULSIS &#40;nintedanib&#41; se incluyeron casos con CPFE&#44; aunque el n&#250;mero era reducido y no suficiente para realizar ninguna afirmaci&#243;n al respecto&#46; Una investigaci&#243;n reciente ha mostrado que la mayor&#237;a de los pacientes con FPI&#44; incluidos aquellos con enfermedades cardiovasculares y enfisema&#44; toleraron bien pirfenidona y mantuvieron un curso estable de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; la eficacia expresa en CPFE tanto de pirfenidona como de nintedanib no est&#225; demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario establecer criterios cl&#237;nicos y de diagn&#243;stico espec&#237;ficos para CPFE&#44; y es apremiante una mejor comprensi&#243;n de la patogenia&#44; la fisiopatolog&#237;a y los factores pron&#243;sticos del s&#237;ndrome CPFE para explorar&#44; dise&#241;ando estudios prospectivos de cohortes&#44; nuevas y efectivas estrategias terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hipertensi&#243;n pulmonar</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HP suele aparecer en fases avanzadas de la FPI y es generalmente leve&#44; pero empeora el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; El tratamiento de los pacientes con HP asociada a FPI debe incluir la oxigenoterapia domiciliaria si existe hipoxemia cr&#243;nica &#40;recomendaci&#243;n fuerte&#44; nivel de evidencia bajo&#41; y la valoraci&#243;n del trasplante pulmonar si no existe contraindicaci&#243;n por edad o comorbilidades&#46; En 2015 se publicaron 2 gu&#237;as que hacen referencia al tratamiento de la HP asociada a FPI&#58; la actualizaci&#243;n de la normativa ATS&#47;ERS&#47;JRS&#47;ALAT de FPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; en la que se aplaza la recomendaci&#243;n sobre este tratamiento&#44; y la gu&#237;a ESC&#47;ERS sobre diagn&#243;stico y tratamiento de la HP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; en la que no se recomienda el uso de f&#225;rmacos aprobados para la HP causada por enfermedad pulmonar &#40;recomendaci&#243;n fuerte&#44; nivel de evidencia bajo&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antagonistas duales de los receptores de la endotelina &#40;bosent&#225;n&#44; macitent&#225;n&#41; no han demostrado eficacia en el tratamiento de la HP asociada a FPI&#46; El antagonista selectivo ambrisent&#225;n&#44; valorado en el ensayo cl&#237;nico ARTEMIS-IPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; est&#225; contraindicado por falta de eficacia y aumento en la progresi&#243;n de la enfermedad y en el n&#250;mero de hospitalizaciones por complicaciones respiratorias &#40;recomendaci&#243;n fuerte&#44; nivel de evidencia bajo&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> RISE-IIP &#40;NCT02138825&#41; con riociguat&#44; un f&#225;rmaco estimulador de la guanilato ciclasa soluble que act&#250;a en la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico&#44; desarrollado con el objetivo de investigar su eficacia y seguridad en HP sintom&#225;tica asociada a neumon&#237;as intersticiales idiop&#225;ticas&#44; se ha interrumpido tras haberse detectado un incremento de la mortalidad y de eventos adversos graves en el grupo de pacientes tratados con riociguat&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sildenafilo&#44; un inhibidor de la fosfodiesterasa 5&#44; ha sido evaluado en el estudio STEP-IPF en pacientes con FPI avanzada &#40;DLCO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41;&#59; en el subgrupo de pacientes con disfunci&#243;n sist&#243;lica del ventr&#237;culo derecho mejora la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Se puede considerar el tratamiento individualizado de los pacientes con HP o disfunci&#243;n del ventr&#237;culo derecho graves &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de la evidencia baja&#41;&#46; Los ensayos cl&#237;nicos actuales que asocian f&#225;rmacos vasodilatadores pulmonares a los antifibr&#243;ticos demostrar&#225;n si este abordaje es beneficioso o no&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento de las agudizaciones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; no se dispone de ning&#250;n ensayo aleatorizado espec&#237;ficamente dise&#241;ado para el tratamiento de las agudizaciones de FPI&#44; as&#237; que las recomendaciones actuales se basan en los resultados de las pocas series publicadas&#46; Con base en estos estudios&#44; se recomienda &#250;nicamente optimizar el soporte vital &#40;recomendaci&#243;n d&#233;bil&#44; calidad de evidencia muy baja&#41;&#44; aunque diversos estudios han demostrado que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica en pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria no es eficaz en la mayor&#237;a de los casos&#46; Se recomienda valorar la administraci&#243;n de altas dosis de glucocorticoides en los primeros d&#237;as del evento &#40;bolos de metilprednisolona 500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 3 d&#237;as&#44; seguidos de dosis altas de prednisona&#58; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#59; grado recomendaci&#243;n d&#233;bil&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La suma de un segundo f&#225;rmaco inmunosupresor &#40;azatioprina&#44; ciclofosfamida o ciclosporina&#41; carece de estudios aleatorizados que apoyen su indicaci&#243;n&#46; No hay estudios controlados que avalen el uso de la heparina de bajo peso molecular para el tratamiento de las exacerbaciones&#44; excepto si se sospecha una enfermedad tromboemb&#243;lica venosa asociada&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; adem&#225;s&#44; se admite el uso emp&#237;rico de antibi&#243;ticos de amplio espectro&#44; dada la dificultad en muchas ocasiones de descartar un proceso infeccioso subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;46</span></a>&#46; Respecto a los nuevos f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos&#44; hay que mencionar que no hay estudios que eval&#250;en su efecto como tratamiento de las agudizaciones de FPI&#44; pero s&#237; hay datos que evidencian un posible efecto preventivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; quiz&#225;s el paso m&#225;s importante en las agudizaciones de la FPI es la prevenci&#243;n&#44; insistiendo en la vacunaci&#243;n antigripal y antineumoc&#243;cica&#44; tratando los s&#237;ntomas del RGE y evitando las biopsias quir&#250;rgicas en pacientes con funci&#243;n pulmonar deteriorada y hallazgos t&#237;picos de neumon&#237;a intersticial usual en la tomograf&#237;a axial computarizada de alta resoluci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores han participado en actividades cient&#237;ficas y simposiums sobre FPI de Boehringer-Ingelheim y Roche y forman parte del comit&#233; asesor de FPI de Boehringer-Ingelheim y Roche&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-90&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO &#40;criterio inclusi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tiempo estudio &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TCAR NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">95&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FVC al inicio &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">74&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">67&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO al inicio &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos m&#225;s frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;403<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;801<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en cada comida&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#225;useas&#47;v&#243;mitos<br>Dispepsia<br>Anorexia&#47;p&#233;rdida de peso<br><span class="elsevierStyleItalic">Rash</span>&#47;fotosensibilidad<br>Alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en desayuno y cena&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diarrea<br>N&#225;useas&#47;v&#243;mitos<br>Dispepsia<br>Anorexia&#47;p&#233;rdida de peso<br>Alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Contraindicaci&#243;n absoluta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sugerencias adicionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipersensibilidad al f&#225;rmaco<br>Hepatopat&#237;a grave<br>Nefropat&#237;a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipersensibilidad al f&#225;rmaco<br>Alergia al cacahuete o a la soja<br>Insuficiencia hep&#225;tica grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Precauci&#243;n en caso de&#58;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Di&#225;tesis hemorr&#225;gica<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Doble antiagregaci&#243;n<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticoagulaci&#243;n cr&#243;nica<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ictus cerebrovascular<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cirug&#237;a abdominal &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 sem&#41;<br>Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumentan la biodisponibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reducen la biodisponibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirfenidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zumo de pomelo<br>Fluvoxamina<br>Ciprofloxacino<br>Amiodarona&#47;propafenona<br>Fluoxetina&#47;paroxetina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tabaco<br>Omeprazol<br>Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nintedanib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ketoconazol<br>Eritromicina<br>Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rifampicina<br>Carbamazepina<br>Fenito&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TOMORROW<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>422&#44; 85 a dosis 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">INPULSIS-1 y 2<br>&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;066&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40-80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FVC &#40;criterio inclusi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO &#40;criterio inclusi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30-79&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30-79&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tiempo estudio &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TCAR NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FVC al inicio &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">78&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#44;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DLCO al inicio &#40;media&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendados en pacientes seleccionados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pirfenidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antifibr&#243;tico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antiinflamatorio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antioxidante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anti-TGF&#946; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&#46; Evidencia cient&#237;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nintedanib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor tirosina cinasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&#46; Evidencia cient&#237;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">No recomendados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>azatioprina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunosupresor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antioxidante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>antiinflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticoagulaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anticoagulante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bosent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonismo dual del receptor de la endotelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides en monoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>terapia inmunomoduladora&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colchicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidor proliferaci&#243;n&#47;s&#237;ntesis de col&#225;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Etanercept&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anti-TNF-alfa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antifibr&#243;tico e inmunomodulador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ambrisent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antagonista selectivo del receptor de endotelina A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAC en monoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antioxidante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No utilizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2016.12.011

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2017 December	312	33	345
2017 November	349	70	419
2017 October	369	78	447
2017 September	246	74	320
2017 August	150	75	225
2017 July	35	42	77
2017 June	46	45	91
2017 May	141	121	262
2017 April	6	33	39
2017 March	0	43	43

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