Editorial
Fenotipos del asma, ¿son importantes?
Asthma Phenotypes; Do They Matter?
James G. Martin
, Alice Panariti
Corresponding author
Meakins Christie Laboratories, Department of Medicine, McGill University, Research Institute of the McGill University Health Center
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En 1989, Burrows et al. demostraron que la inmunoglobulina E (IgE) disminuye con la edad, aunque, a cualquier edad, las concentraciones de IgE son más altas en sujetos asmáticos que en no asmáticos, y plantearon que el asma siempre es de naturaleza alérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Más adelante, los términos «intrínseca» y «extrínseca» cayeron en desuso. Sin embargo, el interés por diseccionar las diferentes formas de asma se ha recuperado al mismo tiempo que ha crecido el entusiasmo por la medicina personalizada.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cohortes de pacientes asmáticos se ha observado que existen grupos que se distinguen por características clínicas que no aportan información desde el punto de vista de la etiología de la enfermedad. Durante el Severe Asthma Research Program (Programa de Investigación del Asma Grave) de EE. UU. se identificaron 5 grupos de pacientes en función de los valores de volumen espiratorio forzado en un segundo, este mismo valor posbroncodilatador y la edad de inicio de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Estos grupos presentaban algunas diferencias entre ellos, pero también se solapaban. En un estudio efectuado en el Reino Unido se identificaron otros grupos que incluían sujetos con mayor o menor grado de eosinofilia en el esputo en concordancia con los síntomas y los grupos en los que el grado de inflamación y los síntomas no concordaban<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Más recientemente, en otro análisis de grupos basado en las citocinas presentes en el esputo, también se identificaron distintos patrones de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos asmáticos presentan exacerbaciones frecuentes o graves. Debido a que las infecciones víricas son la causa principal de las exacerbaciones que originan visitas a los servicios de urgencias, la susceptibilidad a presentar este tipo de episodios podría estar relacionada con la susceptibilidad a presentar infecciones epiteliales. Se ha demostrado que una respuesta deficiente del interferón epitelial se relaciona con la persistencia de replicación vírica en el interior de las células epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Uno de los subgrupos con mayor riesgo relativo de exacerbación es el de los pacientes asmáticos con esputo eosinofílico persistente a pesar de recibir dosis altas de corticoides inhalados.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de fármacos biológicos ha incentivado considerablemente el fenotipado del asma. Un fenotipo es cualquier característica observable de una enfermedad que no implica un mecanismo. Para describir el asma desencadenada por el ejercicio, el asma de las personas intolerantes a la aspirina y el asma de las personas obesas y de las personas de edad avanzada se utiliza una variedad de descriptores clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los fenotipos no incluyen necesariamente información relativa a la biopatología subyacente y sería preferible clasificar el asma con base en su biopatología. Como se trata de una enfermedad inflamatoria, la mayoría de los intentos de fenotipar el asma se han centrado en factores relacionados con la inflamación. Se ha demostrado que más de 150 genes comportan riesgo de asma, por lo que es probable que existan muchos fenotipos moleculares basados únicamente en rasgos heredados y cuyas características se solapen. Sin embargo, conocer las bases moleculares o endotipar las distintas formas de asma debe continuar siendo un objetivo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La atopia es una característica frecuente de los sujetos asmáticos y un prerrequisito de la susceptibilidad a padecer asma. La sensibilización y la exposición al alérgeno como causa de asma están bien documentadas en estudios epidemiológicos, en particular en aquellos que abordan el asma ocupacional. La inmunobiología de la inflamación alérgica se ha explorado en modelos murinos que han proporcionado una valiosa perspectiva de las bases del proceso inflamatorio. En el campo de la biología linfocitaria, la identificación de 2 subgrupos de linfocitos T CD4 que dan lugar a perfiles de citocinas diferenciados ha significado un avance importante. Los linfocitos CD4 (Th2), que preferentemente producen interleucina (IL)-4 e IL-5, son fundamentales para la síntesis de inmunoglobulinas y para la diferenciación, la supervivencia y la activación de los eosinófilos, respectivamente. La IL-13 tiene otras propiedades, como la promoción de la diferenciación de las células mucosas o la activación de fibroblastos y de la musculatura lisa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La inflamación alérgica se desencadena en entornos en los que el medio promueve la diferenciación de CD4 Th2 por influencia de factores como la propia IL-4, la linfopoyetina del estroma tímico y diversos productos de eosinófilos, tales como los cisteinil-leucotrienos o la neurotoxina derivada de eosinófilos.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una evaluación de los patrones de expresión génica de las células epiteliales de las vías aéreas ha demostrado que los transcriptomas se pueden utilizar para categorizar a los pacientes en asmáticos con Th2 alto, que presentan elevación de IgE, eosinofilia y capacidad de respuesta a los corticoides inhalados, y asmáticos con Th2 bajo, con menor capacidad de respuesta a los corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se han identificado genes epiteliales activados por la IL-13 y, en particular, por la periostina. La periostina, que se utiliza como marcador del asma con Th2 alto, puede participar en la patogenia del asma promoviendo el reclutamiento de eosinófilos en las vías aéreas, activando el factor de crecimiento transformante beta para inducir a los fibroblastos a sintetizar colágeno y a diferenciarse en miofibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, en los pacientes asmáticos con poca respuesta al tratamiento habitual con corticoides inhalados a dosis altas, agonistas beta de acción prolongada en combinación y en algunos casos corticoides orales, se evalúa la posibilidad de que sean atópicos. Los pacientes asmáticos con pruebas intraepidérmicas positivas y elevación de la IgE sérica a menudo obtienen un beneficio del tratamiento con omalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la IgE libre. El tratamiento es eficaz, sobre todo para reducir las exacerbaciones, y algunos pacientes también muestran una mejoría del volumen espiratorio forzado en un segundo. El mepolizumab, un fármaco anti-IL-5, ha demostrado su eficacia en asmáticos con eosinofilia resistente al tratamiento con corticoides y, en este pequeño subgrupo, reduce los porcentajes de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En breve se comercializarán otros fármacos biológicos anti-IL-5, por ejemplo, un anticuerpo contra el receptor de la IL-5 que presenta la posible ventaja adicional de reducir el número de barorreceptor de la IL-5. La IL-13 aumenta la capacidad de respuesta de la vía aérea y la síntesis de IgE en humanos, y ha sido el objetivo de ensayos clínicos de antagonistas de su receptor (pitrakinra) y de anticuerpos neutralizantes (lebrikizumab)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Otros nuevos objetivos alternativos son la linfopoyetina del estroma tímico y la IL-33, conocidas con el nombre de alarminas, que reflejan el daño epitelial y en pruebas de provocación con el alérgeno en humanos han demostrado ser eficaces. Estas moléculas activan las células linfoides innatas, que pueden secretar una gama de citocinas similar a la de las células Th2, por lo que pueden originar un patrón de inflamación típico del asma y de la hiperreactividad de las vías aéreas. Estas células proporcionan el fundamento del asma no atópica y podrían explicar algunos casos de asma intrínseca y de asma inducida por irritantes.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco tiempo, el fenotipado del asma podía parecer un ejercicio estéril. Sin embargo, la introducción de los nuevos tratamientos ha modificado el panorama terapéutico. En estudios realizados en la práctica clínica real, el omalizumab ha sido eficaz en aproximadamente el 60% de los pacientes, al igual que en los ensayos clínicos. Los tratamientos anticitocinas también han probado ser eficaces en pacientes con tipos de asma que se observan con una frecuencia relativamente baja, que precisarán un fenotipado cuidadoso para garantizar que la prescripción de estos nuevos y caros tratamientos es la adecuada.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1665 "Ancho" => 2513 "Tamanyo" => 381081 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipos clínicos de asma y de tratamiento. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 45 | 1 | 46 |
| 2024 October | 453 | 21 | 474 |
| 2024 September | 379 | 15 | 394 |
| 2024 August | 312 | 47 | 359 |
| 2024 July | 332 | 35 | 367 |
| 2024 June | 293 | 31 | 324 |
| 2024 May | 409 | 48 | 457 |
| 2024 April | 226 | 41 | 267 |
| 2024 March | 190 | 38 | 228 |
| 2024 February | 160 | 35 | 195 |
| 2024 January | 2 | 0 | 2 |
| 2023 November | 8 | 0 | 8 |
| 2023 October | 5 | 1 | 6 |
| 2023 August | 1 | 1 | 2 |
| 2023 June | 2 | 4 | 6 |
| 2023 March | 92 | 9 | 101 |
| 2023 February | 531 | 129 | 660 |
| 2023 January | 303 | 41 | 344 |
| 2022 December | 330 | 46 | 376 |
| 2022 November | 617 | 52 | 669 |
| 2022 October | 516 | 126 | 642 |
| 2022 September | 461 | 83 | 544 |
| 2022 August | 461 | 116 | 577 |
| 2022 July | 411 | 82 | 493 |
| 2022 June | 369 | 85 | 454 |
| 2022 May | 491 | 130 | 621 |
| 2022 April | 478 | 82 | 560 |
| 2022 March | 507 | 94 | 601 |
| 2022 February | 466 | 92 | 558 |
| 2022 January | 388 | 69 | 457 |
| 2021 December | 315 | 70 | 385 |
| 2021 November | 358 | 93 | 451 |
| 2021 October | 398 | 112 | 510 |
| 2021 September | 364 | 130 | 494 |
| 2021 August | 305 | 90 | 395 |
| 2021 July | 265 | 71 | 336 |
| 2021 June | 354 | 99 | 453 |
| 2021 May | 362 | 112 | 474 |
| 2021 April | 887 | 154 | 1041 |
| 2021 March | 560 | 88 | 648 |
| 2021 February | 460 | 79 | 539 |
| 2021 January | 473 | 80 | 553 |
| 2020 December | 464 | 97 | 561 |
| 2020 November | 3766 | 113 | 3879 |
| 2020 October | 287 | 70 | 357 |
| 2020 September | 335 | 92 | 427 |
| 2020 August | 279 | 42 | 321 |
| 2020 July | 329 | 141 | 470 |
| 2020 June | 282 | 58 | 340 |
| 2020 May | 303 | 65 | 368 |
| 2020 April | 240 | 49 | 289 |
| 2020 March | 247 | 63 | 310 |
| 2020 February | 224 | 41 | 265 |
| 2020 January | 218 | 63 | 281 |
| 2019 December | 167 | 36 | 203 |
| 2019 November | 296 | 83 | 379 |
| 2019 October | 338 | 69 | 407 |
| 2019 September | 372 | 72 | 444 |
| 2019 August | 304 | 58 | 362 |
| 2019 July | 297 | 66 | 363 |
| 2019 June | 310 | 62 | 372 |
| 2019 May | 303 | 79 | 382 |
| 2019 April | 319 | 90 | 409 |
| 2019 March | 262 | 82 | 344 |
| 2019 February | 242 | 51 | 293 |
| 2019 January | 189 | 60 | 249 |
| 2018 December | 163 | 51 | 214 |
| 2018 November | 287 | 113 | 400 |
| 2018 October | 342 | 68 | 410 |
| 2018 September | 196 | 24 | 220 |
| 2018 July | 2 | 0 | 2 |
| 2018 June | 3 | 0 | 3 |
| 2018 May | 122 | 2 | 124 |
| 2018 April | 264 | 22 | 286 |
| 2018 March | 236 | 21 | 257 |
| 2018 February | 206 | 22 | 228 |
| 2018 January | 308 | 19 | 327 |
| 2017 December | 487 | 29 | 516 |
| 2017 November | 150 | 55 | 205 |
| 2017 October | 98 | 40 | 138 |
| 2017 September | 91 | 52 | 143 |
| 2017 August | 74 | 33 | 107 |
| 2017 July | 75 | 41 | 116 |
| 2017 June | 6 | 8 | 14 |
| 2017 May | 13 | 10 | 23 |
| 2017 April | 51 | 30 | 81 |
| 2017 March | 0 | 23 | 23 |
| 2017 February | 0 | 12 | 12 |
| 2017 January | 0 | 3 | 3 |
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