Tratamiento antigripal: fármacos actualmente utilizados y nuevos agentes en desarrollo

array:24 ["pii" => "S0300289616302058" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.07.004" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "1427" "copyright" => "SEPAR" "copyrightAnyo" => "2016" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:19-26" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 35724 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 147 "HTML" => 32983 "PDF" => 2594 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S157921291630283X" "issn" => "15792129" "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.11.020" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "1427" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:19-26" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 8424 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 159 "HTML" => 6949 "PDF" => 1316 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Review" "titulo" => "Anti-Influenza Treatment: Drugs Currently Used and Under Development" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "26" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Tratamiento Antigripal: Fármacos Actualmente Utilizados y Nuevos Agentes en Desarrollo" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2127 "Ancho" => 2834 "Tamanyo" => 487050 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Representation of the influenza virus A cycle and the target sites of currently used and investigational antiviral agents." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Luciano Amarelle, Emilia Lecuona, Jacob I. Sznajder" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Luciano" "apellidos" => "Amarelle" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Emilia" "apellidos" => "Lecuona" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Jacob I." "apellidos" => "Sznajder" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0300289616302058" "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.07.004" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616302058?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S157921291630283X?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/15792129/0000005300000001/v1_201612310030/S157921291630283X/v1_201612310030/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0300289616000909" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2015.12.010" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "1338" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:27-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2296 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 111 "HTML" => 1595 "PDF" => 590 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Imagen clínica" "titulo" => "Aspiración de un comprimido de calcio" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "27" "paginaFinal" => "28" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Calcium Pill Aspiration" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1323 "Ancho" => 1300 "Tamanyo" => 224665 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Planos axial (A) y frontal (B) del comprimido aspirado en la TC torácica. Aspecto broncoscópico del comprimido (C) y la intensa reacción de tejido de granulación observada tras su extracción (D)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Sumedh S. Hoskote, Ali I. Saeed" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Sumedh S." "apellidos" => "Hoskote" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ali I." "apellidos" => "Saeed" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212916300131" "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.03.011" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212916300131?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616000909?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616000909/v1_201612310024/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0300289616301247" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.05.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-01-01" "aid" => "1385" "copyright" => "SEPAR" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:13-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4995 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 130 "HTML" => 3879 "PDF" => 986 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina: evaluación de la base de datos y análisis de la población incluida" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "13" "paginaFinal" => "18" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Spanish Registry of Patients With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Database Evaluation and Population Analysis" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 878 "Ancho" => 1716 "Tamanyo" => 109169 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución del reclutamiento de casos en el REDAAT." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Beatriz Lara, Ignacio Blanco, María Teresa Martínez, Esther Rodríguez, Ana Bustamante, Francisco Casas, Sergio Cadenas, José M. Hernández, Lourdes Lázaro, María Torres, Sergio Curi, Cristina Esquinas, Francisco Dasí, Amparo Escribano, Inés Herrero, Beatriz Martínez-Delgado, Francisco Javier Michel, Francisco Rodríguez-Frías, Marc Miravitlles" "autores" => array:19 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Lara" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ignacio" "apellidos" => "Blanco" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "María Teresa" "apellidos" => "Martínez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Esther" "apellidos" => "Rodríguez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "Bustamante" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Casas" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Sergio" "apellidos" => "Cadenas" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "José M." "apellidos" => "Hernández" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Lourdes" "apellidos" => "Lázaro" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Torres" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Sergio" "apellidos" => "Curi" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Cristina" "apellidos" => "Esquinas" ] 12 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Dasí" ] 13 => array:2 [ "nombre" => "Amparo" "apellidos" => "Escribano" ] 14 => array:2 [ "nombre" => "Inés" "apellidos" => "Herrero" ] 15 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Martínez-Delgado" ] 16 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "Michel" ] 17 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Rodríguez-Frías" ] 18 => array:2 [ "nombre" => "Marc" "apellidos" => "Miravitlles" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1579212916302762" "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.11.013" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212916302762?idApp=UINPBA00003Z" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616301247?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616301247/v1_201612310024/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Tratamiento antigripal: fármacos actualmente utilizados y nuevos agentes en desarrollo" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "26" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Luciano Amarelle, Emilia Lecuona, Jacob I. Sznajder" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Luciano" "apellidos" => "Amarelle" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Emilia" "apellidos" => "Lecuona" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 2 => array:4 [ "nombre" => "Jacob I." "apellidos" => "Sznajder" "email" => array:1 [ 0 => "j-sznajder@northwestern.edu" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Division of Pulmonary and Critical Care, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, Estados Unidos de América" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Fisiopatología, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Anti-Influenza Treatment: Drugs Currently Used and Under Development" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2127 "Ancho" => 2834 "Tamanyo" => 494585 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema representativo del ciclo del virus influenza A y sus sitios de acción para los antivirales actualmente utilizados y en estudio." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa gripe es una enfermedad infecciosa generada por distintos tipos de virus influenza, caracterizada por un cuadro respiratorio agudo, altamente contagioso. Si bien suele presentarse como formas leves con resolución en 3 a 7 días, también puede predisponer a contraer infecciones secundarias o presentarse en formas severas como neumonía o síndrome de distrés respiratorio agudo, siendo en ocasiones fatal, sobre todo en pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">1–4</a>. La gripe estacional afecta al 5-10% de la población mundial cada año, resulta en ∼3 a 5 millones de casos severos y entre 250.000 y 500.000 muertes. Se puede presentar en forma de brotes pandémicos, con alta mortalidad y gran impacto sobre la salud pública<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">5</a>.La vacunación es fundamental en la prevención de la enfermedad y sus complicaciones, principalmente para grupos de riesgo como niños, ancianos, portadores de enfermedades respiratorias crónicas y embarazadas. El tratamiento disponible con fármacos antivirales, de ser administrado de forma precoz, puede reducir el riesgo de complicaciones severas; sin embargo, muchos tipos de virus desarrollan resistencia a fármacos, reduciendo su efectividad, por lo que ha habido un gran interés en los últimos años en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para combatir la enfermedad. La presente revisión describe los principales agentes farmacológicos disponibles en la actualidad y analiza nuevos medicamentos en estudio con potencial beneficio en el tratamiento de la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">5–7</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Estructura y características generales del virus de la gripeLos virus de la gripe pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y son clasificados como A, B o C. Los virus influenza A circulan en diversas especies como humanos, equinos, porcinos y aves, mientras que los de tipo B afectan solo a humanos. El cuadro gripal causado por los tipos A y B es indistinguible; por el contrario, la C causa síntomas respiratorios leves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">8–10</a>.La estructura del virus influenza A consta de una envoltura lipídica que proviene de la célula huésped y lleva ancladas las glucoproteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), antígenos de superficie usados para clasificar a los virus (por ejemplo, H1N1, H3N2, H5N1). En la membrana se encuentran también las proteínas de matriz M2 y M1, mientras que en el centro de la partícula viral se halla el complejo ribonucleoproteico (segmentos de ARN viral y las proteínas polimerasa básica 1, polimerasa básica 2 [PB2] y polimerasa ácida [PA]), la nucleoproteína (NP), la proteína de exportación nuclear y la proteína no estructural 2. El genoma es de ARN de cadena simple y segmentado en 8 partes, que dan origen a entre 8 y 12 proteínas del virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">11–16</a>.El ciclo viralEl anclaje a la célula huésped se da a través de la unión de la HA del virus con el ácido siálico de las glucoproteínas o glucolípidos de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">17</a>. Las especies de influenza que afectan a humanos reconocen preferentemente el ácido siálico unido a galactosa por una unión α2,6 (SA α2,6Gal), que abunda en las células epiteliales del tracto respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">18,19</a>. Una vez el virus se une al receptor de membrana, ingresa a la célula huésped por endocitosis y se libera en el citoplasma celular fusionando su membrana con la del endosoma. La HA viral es clave en este paso, ya que al ser escindida por proteasas del huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">20,21</a> expone una región conocida como «péptido de fusión» que interactúa con la membrana del endosoma y determina la fusión de las membranas liberando el contenido del virión al citoplasma celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740">22–24</a>. Un paso importante para este proceso es la acidificación del endosoma que ocurre a través de un canal iónico formado por la proteína viral M2. Por este canal ingresan protones y favorecen la separación de la proteína de matriz M1 y el complejo ribonucleoproteico del virus, que es así liberado al citoplasma para su posterior importación nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">25–27</a>. Una vez en el núcleo, el ARN viral es transcrito a ARN mensajero (ARNm), que es poliadenilado, hecho fundamental para la expresión de las proteínas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">28</a>. La traducción de las proteínas virales es llevada a cabo por la maquinaria de la célula huésped, y una vez sintetizadas las proteínas PA, PB y NP son importadas al núcleo para facilitar la transcripción y replicación del ARN viral. Los complejos de ribonucleoproteína son luego exportados del núcleo, para lo cual son fundamentales la proteína no estructural 2, la proteína de exportación nuclear y la M1. Las proteínas virales HA, NA y M2 son glucosiladas en el retículo endoplásmico y transportadas a través de la red Golgi hasta la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">29</a>. Las ribonucleoproteínas y los 8 segmentos virales una vez transportados a la membrana celular son empaquetados para generar los nuevos brotes virales. Varias proteínas estructurales del virus, como HA, NA y M2, contribuyen al proceso de brote por su interacción con la membrana lipídica celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">29</a>. El proceso finaliza cuando las membranas se fusionan en la base del brote y el virus se escinde mediante la acción de la NA, que cataliza la remoción del ácido siálico de las glucoproteínas de superficie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">30</a>.TerapéuticaFármacos actualmente utilizadosDe los 5 fármacos antiinfluenza actualmente disponibles, solo 3 son recomendados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para esta temporada: oseltamivir (Tamiflu®) vía oral, zanamivir (Relenza®) vía inhalatoria y peramivir (Rapivab®) vía intravenosa, todos inhibidores de la NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">31</a>. Los inhibidores del canal iónico M2, amantadina y rimantidina, no están recomendados dado que los virus circulantes poseen una gran tasa de resistencia a estas y que no poseen efecto en los virus influenza tipo B ni C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">32</a>.Inhibidores del canal iónico M2Los derivados del adamantano, como amantadina y rimantadina, son fármacos con conocido efecto antiinfluenza A y han sido la primera opción para el tratamiento de la gripe durante muchos años. Su acción consiste en la unión a un bolsillo específico de la proteína viral M2, estabilizando su conformación cerrada e impidiendo que después de la fusión, el virus pueda liberar el complejo ribonucleoproteico al citoplasma para seguir adelante con el ciclo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">33</a>. También se ha demostrado que la amantadina puede afectar el pH de las vesículas que transportan las glucoproteínas virales, interfiriendo así con el proceso de ensamblaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">34</a>.A causa de la resistencia viral a estos fármacos se han desarrollado nuevos compuestos estructuralmente relacionados, como los azoloadamantanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">35,36</a>. Sin embargo, no hay fármacos de este grupo con actividad probada contra todos los virus circulantes resistentes a amantadina.Inhibidores de la neuraminidasaPoseen actividad contra influenza A y B; oseltamivir y zanamivir son los más antiguos, y los de las nuevas generaciones son peramivir y laninamivir. Estos fármacos impiden la escisión del ácido siálico inhibiendo la liberación del virión, evitando que las nuevas partículas virales se diseminen a otras células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">37</a>. La resistencia global a los inhibidores de la NA es menos del 2% de los virus circulantes en 2013-2014; sin embargo, se han identificado virus en comunidades localizadas (Japón, China, Australia) que poseen alta resistencia a estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">38</a>. Es prometedor el desarrollo de nuevas moléculas inhibidoras de la NA, con actividad frente a cepas resistentes a los fármacos actualmente disponibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825">39–42</a>.En la práctica clínica los inhibidores de la NA son los únicos antigripales actualmente recomendados; entre ellos, oseltamivir es el más utilizado, dada su buena biodisponibilidad para uso oral. Sin embargo, existe un intenso debate sobre la interpretación de los estudios clínicos que avalan su eficacia. Un metaanálisis realizado por el grupo Cochrane en 2014 evidenció un modesto beneficio del tratamiento con oseltamivir en casos de gripe leve, con una reducción de la duración de los síntomas de 7 a 6,3 días en adultos y una reducción de los síntomas en niños sanos; sin embargo, no mostro beneficio en niños asmáticos. La tasa de hospitalización de los pacientes con oseltamivir fue similar a la de los no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">43</a>. De un metaanálisis publicado en Lancet en 2015 surge que para los casos leves de infección por influenza confirmada, el tratamiento con oseltamivir disminuye el tiempo de síntomas, las infecciones respiratorias bajas y las admisiones hospitalarias. En ambos estudios se reportan las náuseas y los vómitos como principales efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">44</a>. En cuanto a las presentaciones severas de la gripe, si bien no existen trabajos clínicos aleatorizados, estudios observacionales indican un beneficio del uso de oseltamivir con una reducción significativa de la tasa de mortalidad para casos graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855">45–47</a>. Las guías de práctica clínica recomiendan el inicio precoz de antivirales para el tratamiento de casos graves de influenza confirmada que requieren hospitalización o en pacientes con riesgo de complicaciones severas, como menores de 2 o mayores de 65 años, portadores de enfermedad pulmonar crónica, inmunosuprimidos, obesos mórbidos, mujeres embarazadas o puérperas de menos de 2 semanas. La quimioprofilaxis posexposición se puede considerar en personas con alto riesgo de complicaciones o no inmunizados, y siempre iniciarla en las primeras 48h posexposición. El fármaco de primera línea es oseltamivir, mientras que el uso de zanamivir inhalatorio, nebulizado o intravenoso está indicado en caso de cepas resistentes a oseltamivir o mala absorción intestinal. La dosis indicada de oseltamivir es de 75mg 2 veces por día para tratamiento y una vez por día para quimioprofilaxis, y para zanamivir inhalatorio, de 10mg 2 veces por día para tratamiento y una vez por día para quimioprofilaxis; este último no está recomendado en casos de asma o EPOC. La duración del tratamiento debe ser de 5 días, pudiendo prolongarse en casos graves, mientras que para la profilaxis se recomienda 10 días tanto para oseltamivir como para zanamivir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">32,48,49</a>.Otros grupos farmacológicosExiste una considerable cantidad de fármacos que han sido ensayados por su potencial antiviral, pero aún no están disponibles para su uso en la clínica. Describiremos los grupos más importantes.Fármacos activos ante componentes del virusInhibidores de la unión y la fusión viralLigandos sintéticos de la HA viral: este grupo comprende una variedad de moléculas capaces de ser reconocidas por la HA viral, interfiriendo así en la interacción virus-célula. Ejemplos de ello son MBX2329 (un amino éster de fenil alquilo) y MBX2546 (una sulfonamida), que inhiben la entrada del virus influenza A mediante su unión al tallo de la HA, interfiriendo con la fusión viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">50</a>. También se han estudiado péptidos sintéticos análogos al ácido siálico que son reconocidas por la HA viral e inhiben su acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">51</a>, y antagonistas del péptido de fusión que interrumpen el cambio conformacional de HA necesario para la correcta fusión del virus a la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890">52</a>.Arbidol: fármaco sintético actualmente aprobado para el tratamiento de la gripe en Rusia y China, pero no en EE. UU. dada la insuficiente evidencia clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">49</a>. Se trata de una molécula hidrofóbica que penetra la membrana lipídica de virus encapsulados e interacciona con los fosfolípidos de membrana y proteínas transmembrana ricas en residuos aromáticos de la envoltura viral, interfiriendo con los procesos de entrada y fusión a la célula huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895">53,54</a>. Un estudio clínico multicéntrico aleatorizado (ARBITR) mostró en pacientes con influenza tratados con arbidol, un acortamiento de la enfermedad con reducción de la severidad y de la emisión de virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">55</a>.Se han identificado cepas de influenza resistentes a arbidol por mutaciones en la subunidad HA2, permitiendo que el virus prosiga con el proceso de fusión a la membrana del endosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">56</a>. La síntesis de compuestos estructuralmente relacionados abre una puerta a nuevos antivirales, tal es el caso de indoles sintéticos que en estudios in vitro presentan mayor potencia antiviral que arbidol sobre ciertos subtipos de influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">57</a>.Anticuerpos anti-HA: se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra sitios altamente conservados de HA, capaces de neutralizar cepas de virus influenza. Como ejemplo, el anticuerpo CH65, descrito a partir de la muestra de un paciente con vacuna antiinfluenza en 2007, ha demostrado ser eficaz in vitro contra un amplio espectro de cepas de influenza H1N1, gracias a su unión en el bolsillo de unión de la subunidad HA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">58</a>. El anticuerpo D1-8 ha mostrado eficacia para neutralizar diferentes cepas de virus influenza H3N2 in vitro e in vivo, logrando en ratones una mayor supervivencia comparado con el tratamiento con oseltamivir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">59</a>. También los anticuerpos dirigidos contra el tallo de la proteína HA pueden ser eficaces contra el virus influenza. El HB36.6 ha mostrado eficacia contra diferentes cepas de H1N1 y H5N1 in vitro, mientras que en ratones demostró reducir la replicación viral y mejorar la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">60</a>.Inhibidores de la polimerasa viralLa polimerasa viral es una proteína altamente conservada entre las distintas cepas de influenza, siendo un objetivo terapéutico de interés.Favipiravir (T-705): es una molécula capaz de convertirse dentro de la célula en un análogo nucleósido, el ribonucleótido T-705-4-ribofuranosil-5’-monofosfato, que inhibe la actividad de la ARN polimerasa viral sin afectar la síntesis celular de ARN ni ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">61</a>. Se ha demostrado su eficacia frente a distintas cepas de influenza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940">62–64</a>.Inhibidores de PB2: para la traducción del ARNm viral se requiere un iniciador 5’cap, que el virus «roba» del pre-ARNm del huésped. En este proceso es esencial la unión de la subunidad PB2 a la caperuza 5’ del pre-ARNm del huésped y la subsecuente escisión del extremo 5’ por la proteína PA con actividad endonucleasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955">65,66</a>. Los fármacos en estudio que interfieren con este proceso tienen un gran potencial como antivirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965">67</a>. Tal es el caso de VX-787, que ha demostrado actividad in vivo contra diversas clases de influenza A, siendo eficaz tanto en profilaxis como en tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">68,69</a>.Inhibidores de la nucleoproteínaLa nucleoproteína se une al ARN viral y forma parte del complejo ribonucleoproteico. Es fundamental para la síntesis del ARN viral y también participa en la exportación nuclear de las ribonucleoproteínas virales y en el tráfico citoplasmático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">70</a>.Nucleozina: es el fármaco más estudiado de este grupo. Se ha demostrado que posee actividad antiviral en diferentes tiempos del ciclo del virus: en fases tempranas inhibe la transcripción de ARN viral y la síntesis proteica, y en fases tardías bloquea el tráfico citoplasmático de las nuevas ribonucleoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985">71</a>. Recientemente se han desarrollado análogos a la nucleozina con potencia antiviral ante diferentes especies de influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990">72</a>.Naproxeno: es un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 cuya actividad antiinfluenza ha sido identificada recientemente. Se ha evidenciado que forma complejos con la NP e inhibe competitivamente la unión de NP al ARN. Tiene potencia in vitro e in vivo contra virus influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">73</a>. También se han sintetizado derivados de naproxeno con potencial efecto antiviral, que están en estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">74</a>.Inhibidores de la proteína NS1NS1 es una proteína multifuncional que se une al ARNm y regula pasos posteriores a la transcripción: se une al ARN de cadena doble bloqueando la inhibición de la transcripción por parte de la cinasa PKR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">75,76</a> e inhibe la exportación nuclear de ARNm poliadenilado del huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015">77–79</a>. Además, NS1 protege al virus de la defensa celular antiviral inhibiendo la respuesta mediada por interferón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030">80–82</a>. Se han desarrollado distintos fármacos que inhiben la actividad de NS1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">83</a>. Por ejemplo, NSC125044 y sus derivados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">84</a>, entre ellos el compuesto JJ3297, afectan la replicación del virus in vitro restableciendo el efecto antiviral del interferón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055">85</a>. La baicalina ha demostrando actividad antiinfluenza in vitro e in vivo, ejerciendo su efecto mediante la alteración del dominio de unión de la proteína NS1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060">86</a>.Fármacos activos ante componentes del huéspedEl conocimiento de las funciones celulares necesarias para el ciclo viral ha permitido identificar objetivos terapéuticos para el diseño de fármacos antivirales. Modular la respuesta del huésped es una estrategia que minimiza el desarrollo de cepas resistentes, dado que estos no están sujetos a la variabilidad genética que tiene el virus. Por otro lado, el riesgo de efectos secundarios asociados al tratamiento es una desventaja. Investigaciones sobre la interacción entre proteínas virales y del huésped describieron una extensa red con más de 130 interacciones entre 10 proteínas virales y 87 proteínas humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065">87</a>. Análisis más recientes identificaron 91 factores del huésped cuya inhibición previene la replicación viral in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070">88</a>. Del análisis informático de base de datos de fármacos surgen cientos de moléculas que interactúan con factores del huésped esenciales para la replicación viral; la mayoría de estas son fármacos actualmente utilizados con otros fines terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">89</a>.Anclaje y fusión viralDAS181 (Fludase®): es una proteína desarrollada fusionando el dominio catalítico de NA con una secuencia de anclaje a la superficie de las células del epitelio respiratorio, cuya función es escindir los residuos de ácido siálico de la superficie celular, evitando así la entrada del virus a la célula. Ha demostrado actividad antiinfluenza A y B en experimentos con animales; sin embargo, estudios clínicos no han mostrado eficacia en la mejoría de los síntomas de la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">90,91</a>.Aprotinina: es un polipéptido que inhibe las proteasas del huésped que escinden la HA viral. Interfiere así con el proceso de unión y fusión del virus a la célula, teniendo actividad antiinfluenza in vitro e in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1090">92,93</a>. Últimamente se han desarrollado otros compuestos sintéticos, inhibidores de las serín proteasas del epitelio respiratorio con eficacia in vitro antiinfluenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">94</a>.Endocitosis y fusiónGlicirrizina: es un compuesto que ha mostrado actividad antiinfluenza A al alterar la estabilidad de la membrana lipídica de la célula huésped, impidiendo el proceso de endocitosis de virus encapsulados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1105">95–97</a>.LJ001: es una molécula de similar mecanismo de acción que glicirrizina y afecta el proceso de fusión del virus con la célula. Posee efecto antiviral de amplio espectro contra virus encapsulados, incluyendo influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120">98</a>.Bafilomicina A1 y concanamicina A: antibióticos macrólidos que inhiben la acción de la H+ ATPasa vacuolar que bombea protones desde el citoplasma celular al interior del endosoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125">99,100</a>. Más recientemente se ha estudiado la salifenilhalamida, otro inhibidor de la H+ ATPasa vacuolar, mostrando eficacia antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135">101</a>.Brote y salida del virusLa enzima farnesil difosfato sintasa, que participa en la síntesis de compuestos lipídicos de la membrana plasmática, es inhibida por la proteína viperina, cuya expresión es inducida por interferón. Se ha demostrado que dicha inhibición altera la composición de la membrana plasmática celular, interfiriendo con el ensamblaje y brote de las partículas virales. La enzima farnesil difosfato sintasa ha sido propuesta como potencial objetivo para el desarrollo de fármacos con actividad antivirus influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140">102</a>.Transcripción y transporte del ARN viralLa proteína chaperona Hsp90 participa en la importación nuclear del ARN viral y en el ensamblaje de la polimerasa del virus, y se ha demostrado que se une a la proteína PB2, transportándose al núcleo junto con ella y modulando la interacción entre proteína polimerasa básica 1 y PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145">103</a>. Inhibidores de Hsp90 como geldanamicina y su derivado sintético 17-AAG han demostrado actividad contra virus influenza en cultivos celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150">104</a>.Ribavirina y su precursor viramidina: son antivirales de amplio espectro. Ribavirina (Virazole®), usada en el tratamiento del virus de la hepatitis C, es un análogo del nucleótido guanosina y su principal mecanismo de acción es la inhibición competitiva de la enzima inosina 52 monofosfatasa deshidrogenasa de la célula huésped, afectando la biosíntesis de GTP y, por lo tanto, la síntesis del ARN viral y la producción de proteínas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155">105</a>. A pesar de haber obtenido resultados positivos en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">106</a>, los estudios clínicos no han demostrado eficacia que avale su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165">107,108</a>.Exportación del complejo ribonucleoproteico viral y procesos postranscripcionalesVerdinexor (KPT-335): es una molécula que inhibe la proteína exportina 1 necesaria para la salida del complejo ribonucleoproteico del virus del núcleo al citoplasma. Se ha demostrado que posee actividad antiviral frente a diferentes cepas de influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175">109</a>.Nitazoxanida: es un fármaco antiparasitario con actividad ante diferentes cepas de virus influenza A, ya que inhibe la maduración de la HA viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180">110</a>. Un estudio clínico aleatorizado demostró una reducción de los síntomas en pacientes con infección por influenza no complicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1185">111</a>.Vías de defensa intracelularesLa vía Raf/MEK/ERK pertenece a la familia de las mitogen activated protein kinases –MAPK– y es activada por los virus influenza. Su bloqueo inhibe la exportación nuclear de ribonucleoproteínas por su interacción con la proteína viral de exportación nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1190">112,113</a>. Experimentos in vivo muestran que la administración del compuesto U0126, un inhibidor de MEK, reduce la carga viral en tejido pulmonar y mejora la supervivencia de ratones infectados con influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200">114</a>. La asociación de inhibidores de MEK con oseltamivir aumenta la eficacia antiviral in vitro de este último<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205">115</a>.La vía del factor de transcripción NF-κB regula la expresión de citocinas antivirales cuya activación ha sido asociada con un incremento en la replicación de virus influenza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210">116,117</a>. El ácido acetil salicílico que inhibe la IKK2, cinasa activadora de IκB, tiene efecto antiviral, alterando la exportación nuclear de ribonucleoproteínas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220">118</a>. La modulación de esta vía es promisoria para el desarrollo de nuevas terapias.Otros agentes con potencial actividad antiinfluenzaGran variedad de fármacos utilizados para otras enfermedades han sido identificados como inhibidores de la replicación del virus influenza mediante ensayos in vitro. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de la Na,K-ATPasa poseen actividad antiviral frente a distintos tipos de virus ADN y ARN. Los glucósidos cardiotónicos, inhibidores específicos de la Na,K-ATPasa, tienen una potente actividad in vitro ante citomegalovirus y otros herpes virus; particularmente la ouabaína ha demostrado inhibir la síntesis de proteínas virales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1225">119,120</a>. El virus del ebola también puede ser inhibido in vitro por la ouabaína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235">121</a>; en los coronavirus el principal mecanismo inhibitorio de la ouabaína está dado por la activación de la vía de señalización intracelular de la cinasa Src y la inhibición del proceso de fusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240">122</a>. Los reovirus también son susceptibles a la acción de la ouabaína por alteración de la fusión viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245">123</a>. La digoxina, otro inhibidor de la Na,K-ATPasa, es activo in vitro frente al vaccinia virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250">124</a>. Recientemente se ha encontrado que diferentes miembros de la familia de glucósidos cardiotónicos inhiben la replicación del virus de influenza A in vitro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1255">125,126</a>.En resumen, el tratamiento antigripal continúa siendo un desafío. Los fármacos actualmente utilizados son dirigidos a componentes virales y, por tanto, su eficacia puede verse afectada por los cambios genéticos propios del virus influenza. En los últimos años se han estudiado y desarrollado gran cantidad de fármacos dirigidos a modular la respuesta celular del huésped. Dado que tienen efecto ante distintas cepas del virus y minimizan la emergencia de especies resistentes, son promisorios como nuevos agentes para la terapia antiviral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>FinanciaciónEste artículo fue financiado en parte por subsidios de los National Institutes of Health, HL-48129 y HL-71643.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres784751" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec783537" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres784750" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec783538" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Estructura y características generales del virus de la gripe" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "El ciclo viral" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Terapéutica" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Fármacos actualmente utilizados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Inhibidores del canal iónico M2" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Inhibidores de la neuraminidasa" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Otros grupos farmacológicos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Fármacos activos ante componentes del virus" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Inhibidores de la unión y la fusión viral" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Inhibidores de la polimerasa viral" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Inhibidores de la nucleoproteína" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Inhibidores de la proteína NS1" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Fármacos activos ante componentes del huésped" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Anclaje y fusión viral" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Endocitosis y fusión" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Brote y salida del virus" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Transcripción y transporte del ARN viral" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Exportación del complejo ribonucleoproteico viral y procesos postranscripcionales" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Vías de defensa intracelulares" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Otros agentes con potencial actividad antiinfluenza" ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-05-02" "fechaAceptado" => "2016-07-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec783537" "palabras" => array:4 [ 0 => "Gripe" 1 => "Virus influenza" 2 => "Tratamiento" 3 => "Fármacos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec783538" "palabras" => array:4 [ 0 => "Influenza" 1 => "Influenza virus" 2 => "Treatment" 3 => "Drugs" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La gripe es una enfermedad contagiosa altamente prevalente y con significativa morbimortalidad. El tratamiento disponible con fármacos antivirales, de ser administrado de forma precoz, puede reducir el riesgo de complicaciones severas; sin embargo, muchos tipos de virus desarrollan resistencia a estos fármacos, reduciendo notablemente su efectividad. Ha habido un gran interés en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para combatir la enfermedad. Una gran variedad de fármacos han demostrado tener actividad antiinfluenza, pero aún no están disponibles para su uso en la clínica. Muchos de ellos tienen como objetivo componentes del virus, mientras que otros son dirigidos a elementos de la célula huésped que participan en el ciclo viral. Modular los componentes del huésped es una estrategia que minimiza el desarrollo de cepas resistentes, dado que estos no están sujetos a la variabilidad genética que tiene el virus. Por otro lado, la principal desventaja es que existe un mayor riesgo de efectos secundarios asociados al tratamiento. El objetivo de la presente revisión es describir los principales agentes farmacológicos disponibles en la actualidad, así como los nuevos fármacos en estudio con potencial beneficio en el tratamiento de la gripe." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Influenza is a very common contagious disease that carries significant morbidity and mortality. Treatment with antiviral drugs is available, which if administered early, can reduce the risk of severe complications. However, many virus types develop resistance to those drugs, leading to a notable loss of efficacy. There has been great interest in the development of new drugs to combat this disease. A wide range of drugs has shown anti-influenza activity, but they are not yet available for use in the clinic. Many of these target viral components, which others are aimed at elements in the host cell which participate in the viral cycle. Modulating host components is a strategy which minimizes the development of resistance, since host components are not subject to the genetic variability of the virus. The main disadvantage is the risk of treatment-related side effects. The aim of this review is to describe the main pharmacological agents currently available and new drugs in the pipeline with potential benefit in the treatment of influenza." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2127 "Ancho" => 2834 "Tamanyo" => 494585 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema representativo del ciclo del virus influenza A y sus sitios de acción para los antivirales actualmente utilizados y en estudio." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="center" valign="top">Fármacos actualmente utilizados</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores del canal iónico M2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la neuraminidasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Amantadina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oseltamivir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rimantadina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zanamivir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Peramivir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Laninamivir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="center" valign="top">Otros grupos farmacológicos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fármacos activos ante componentes del virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fármacos activos ante componentes del huésped \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores de la unión y de la fusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la unión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MBX2329 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DAS181 (Fludase®) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Arbidol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aprotinina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anticuerpos: CH65, D1-8, HB36.6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de endocitosis y fusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores de la polimerasa viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glicirrizina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Favipiravir (T-705) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LJ001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VX-787 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bafilomicina A1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Concanamicina A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores de la nucleoproteína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Salifenilalamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nucleozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Naproxeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la transcripción y transporte del ARN viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Geldanamicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores de la proteína NS1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17-AAG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NSC125044 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ribavirina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">JJ3297 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Viramidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baicalina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la exportación del complejo ribonucleoproteico viral y de procesos postranscripcionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Verdinexor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nitazoxanida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de vías de defensa intracelulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">U0126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PD-0325901 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AZD-6244 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AZD-8330 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RDEA-119 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ácido acetil salicílico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Otros agentes con actividad antiinfluenza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ouabaína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1304382.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fármacos antigripales" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:126 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0635" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(99)01241-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "1999" "volumen" => "354" "paginaInicial" => "1277" "paginaFinal" => "1282" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0640" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical diagnosis of influenza virus infection: Evaluation of diagnostic tools in general practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Gen Pract." "fecha" => "2001" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "630" "paginaFinal" => "634" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0645" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa0906612" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2009" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "2507" "paginaFinal" => "2517" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0650" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, april-june 2009" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa0906695" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2009" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "1935" "paginaFinal" => "1944" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0655" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "World Health Organization. Influenza (seasonal). Fact sheet No 211, March 2014. Disponible en: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0660" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical implications of antiviral resistance in influenza" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/v7092850" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Viruses." "fecha" => "2015" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "4929" "paginaFinal" => "4944" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0665" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6001a1.htm">www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6001a1.htm</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza --- Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "MMWR Recomm Rep" "fecha" => "2011" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "24" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0670" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical characteristics are similar across type A and B influenza virus infections" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0136186" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2015" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "e0136186" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0675" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Production of common colds in human volunteers by influenza C virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br Med J." "fecha" => "1968" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "153" "paginaFinal" => "154" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0680" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza C virus infection in military recruits--Symptoms and clinical manifestation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jmv.23756" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Med Virol." "fecha" => "2014" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "879" "paginaFinal" => "885" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0685" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Polypeptides specified by the influenza virus genome: I. Evidence for eight distinct gene products specified by fowl plague virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virology." "fecha" => "1976" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "489" "paginaFinal" => "503" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0690" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus proteins. I. Analysis of polypeptides of the virion and identification of spike glycoproteins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virology." "fecha" => "1970" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "880" "paginaFinal" => "889" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0695" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The polypeptide composition of influenza A viruses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virology." "fecha" => "1971" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "396" "paginaFinal" => "408" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0700" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Conserved and host-specific features of influenza virion architecture" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nat Commun." "fecha" => "2014" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "4816" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0705" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus genome consists of eight distinct RNA species" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "1976" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "3045" "paginaFinal" => "3049" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0710" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Orthomyxoviridae" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:4 [ "editores" => "D.M.KnipeP.M.Howley" "serieVolumen" => "1" "serieTitulo" => "Fields Virology" "serieFecha" => "2013" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0715" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structure of the influenza virus haemagglutinin complexed with its receptor, sialic acid" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/333426a0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "1988" "volumen" => "333" "paginaInicial" => "426" "paginaFinal" => "431" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0720" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus strains selectively recognize sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium; the role of the host cell in selection of hemagglutinin receptor specificity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virus Res." "fecha" => "1993" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "155" "paginaFinal" => "165" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0725" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sialic acid receptor detection in the human respiratory tract: Evidence for widespread distribution of potential binding sites for human and avian influenza viruses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/1465-9921-8-73" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Respir Res." "fecha" => "2007" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "73" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0730" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Proteolytic activation of influenza viruses by serine proteases TMPRSS2 and HAT from human airway epithelium" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01118-06" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "2006" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "9896" "paginaFinal" => "9898" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0735" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tmprss2 is essential for influenza H1N1 virus pathogenesis in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.ppat.1003774" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS Pathog." "fecha" => "2013" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "e1003774" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0740" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Changes in the conformation of influenza virus hemagglutinin at the pH optimum of virus-mediated membrane fusion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "1982" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "968" "paginaFinal" => "972" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0745" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Membrane fusion activity of influenza virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "EMBO J." "fecha" => "1982" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "222" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0750" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cell fusion by Semliki Forest, influenza, and vesicular stomatitis viruses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cell Biol." "fecha" => "1981" "volumen" => "89" "paginaInicial" => "674" "paginaFinal" => "679" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0755" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of M1 protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "1996" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "8391" "paginaFinal" => "8401" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0760" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Zinc- and pH-dependent conformational transition in a putative interdomain linker region of the influenza virus matrix protein M1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/bi027176t" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochemistry." "fecha" => "2003" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "1978" "paginaFinal" => "1984" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0765" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Stepwise priming by acidic pH and a high K+ concentration is required for efficient uncoating of influenza A virus cores after penetration" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01430-14" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "2014" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "13029" "paginaFinal" => "13046" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0770" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Polyadenylation and reverse transcription of influenza viral RNA" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nucleic Acids Res." "fecha" => "1979" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1221" "paginaFinal" => "1239" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0775" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Assembly and budding of influenza virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.virusres.2004.08.012" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Virus Res." "fecha" => "2004" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "147" "paginaFinal" => "165" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0780" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A comprehensive map of the influenza A virus replication cycle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/1752-0509-7-97" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "BMC Syst Biol." "fecha" => "2013" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "97" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0785" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "U. S. Food and Drug Administration. Drugs [consultado 28 Abr 2016]. Disponible en: <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fda.gob/drugs">www.fda.gob/drugs</a>" ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0790" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Centers for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu) [consultado 28 Abr 2016]. Disponible en: <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.cdc.gov/flu">http://www.cdc.gov/flu</a>" ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0795" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature06531" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nature." "fecha" => "2008" "volumen" => "451" "paginaInicial" => "591" "paginaFinal" => "595" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0800" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Amantadine selection of a mutant influenza virus containing an acid-stable hemagglutinin glycoprotein: Evidence for virus-specific regulation of the pH of glycoprotein transport vesicles" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "1991" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "11525" "paginaFinal" => "11529" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0805" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bmc.2009.11.047" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bioorg Med Chem." "fecha" => "2010" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "839" "paginaFinal" => "848" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0810" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Flipping in the pore: Discovery of dual inhibitors that bind in different orientations to the wild-type versus the amantadine-resistant S31N mutant of the influenza A virus M2 proton channel" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/ja508461m" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Chem Soc." "fecha" => "2014" "volumen" => "136" "paginaInicial" => "17987" "paginaFinal" => "17995" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0815" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of influenza virus infections in mice by GS4104, an orally effective influenza virus neuraminidase inhibitor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Antiviral Res." "fecha" => "1998" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "107" "paginaFinal" => "120" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0820" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2013-2014" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2015.02.003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Antiviral Res." "fecha" => "2015" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "27" "paginaFinal" => "38" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0825" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "In vitro characterization of A-315675, a highly potent inhibitor of A and B strain influenza virus neuraminidases and influenza virus replication" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother." "fecha" => "2002" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "1014" "paginaFinal" => "1021" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0830" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Activity of the neuraminidase inhibitor A-315675 against oseltamivir-resistant influenza neuraminidases of N1 and N2 subtypes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2007.08.008" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Antiviral Res." "fecha" => "2008" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "163" "paginaFinal" => "166" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0835" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Design, synthesis, and biological evaluation of crenatoside analogues as novel influenza neuraminidase inhibitors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ejmech.2015.12.031" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Med Chem." "fecha" => "2016" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "199" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0840" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Design, synthesis, and molecular docking of novel pyrrolooxazepinediol derivatives with anti-influenza neuraminidase activity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Arch Pharm (Weinheim)." "fecha" => "2015" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "786" "paginaFinal" => "795" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0845" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oseltamivir for influenza in adults and children: Systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "BMJ." "fecha" => "2014" "volumen" => "348" "paginaInicial" => "g2545" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0850" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oseltamivir treatment for influenza in adults: A meta-analysis of randomised controlled trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(14)62449-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2015" "volumen" => "385" "paginaInicial" => "1729" "paginaFinal" => "1737" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0855" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: Analysis of a Global Patient Registry" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/656316" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis." "fecha" => "2010" "volumen" => "202" "paginaInicial" => "1154" "paginaFinal" => "1160" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0860" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Outcomes of adults hospitalised with severe influenza" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/thx.2009.130799" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thorax." "fecha" => "2010" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "510" "paginaFinal" => "515" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0865" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/523584" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Infect Dis." "fecha" => "2007" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "1568" "paginaFinal" => "1575" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0870" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "PHE guidance on use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of seasonal influenza (2015-16). Version 6.0, September 2015 [consultado 28 Abr 2016]. Disponible en: <a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/457735/PHE_guidance_antivirals_influenza_2015_to_2016.pdf">www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/457735/PHE_guidance_antivirals_influenza_2015_to_2016.pdf</a>" ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0875" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "WHO guidelines for pharmacological management of pandemic influenza A(H1N1) 2009 and other influenza viruses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:3 [ "fecha" => "2010" "editorial" => "World Health Organization" "editorialLocalizacion" => "Geneva" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0880" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New small molecule entry inhibitors targeting hemagglutinin-mediated influenza a virus fusion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01225-13" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Virol." "fecha" => "2014" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "1447" "paginaFinal" => "1460" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0885" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sialic acid-mimic peptides as hemagglutinin inhibitors for anti-influenza therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/jm1002183" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Med Chem." "fecha" => "2010" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "4441" "paginaFinal" => "4449" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0890" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New influenza A virus entry inhibitors derived from the viral fusion peptides" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0138426" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2015" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "e0138426" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0895" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0015874" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2011" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "e15874" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0900" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Synthesis of a new antiviral agent, arbidole" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Pharm Chem J" "fecha" => "1993" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "75" "paginaFinal" => "76" ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0905" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "[Clinical efficacy of arbidol (umifenovir) in the therapy of influenza in adults: Preliminary results of the multicenter double-blind randomized placebo-controlled study ARBITR] Russian" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ter Arkh." "fecha" => "2015" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "88" "paginaFinal" => "96" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0910" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: Implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2008.10.009" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Antiviral Res." "fecha" => "2009" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "132" "paginaFinal" => "140" …2 ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0915" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Design of inhibitors of influenza virus membrane fusion: Synthesis, structure-activity relationship and in vitro antiviral activity of a novel indole series" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2013.05.005" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0920" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Broadly neutralizing human antibody that recognizes the receptor-binding pocket of influenza virus hemagglutinin" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.1111497108" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0925" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A broadly neutralizing human monoclonal antibody directed against a novel conserved epitope on the influenza virus H3 hemagglutinin globular head" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.03562-13" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0930" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A computationally designed hemagglutinin stem-binding protein provides in vivo protection from influenza independent of a host immune response" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.ppat.1005409" "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0935" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of action of T-705 against influenza virus" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.49.3.981-986.2005" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0940" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 influenza A viruses" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0909603107" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0945" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of the combination of favipiravir (T-705) and oseltamivir on influenza A virus infections in mice" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.00933-09" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0950" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Combinations of favipiravir and peramivir for the treatment of pandemic influenza A/California/04/2009 (H1N1) virus infections in mice" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2012.03.001" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0955" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Differential activation of the influenza virus polymerase via template RNA binding" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0960" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cap and internal nucleotides of reovirus mRNA primers are incorporated into influenza viral complementary RNA during transcription in vitro" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0965" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The cap-binding site of influenza virus protein PB2 as a drug target" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1107/S2059798316000085" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib0970" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/jm5007275" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib0975" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.04623-14" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib0980" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The influenza virus nucleoprotein: A multifunctional RNA-binding protein pivotal to virus replication" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1099/0022-1317-83-4-723" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib0985" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nucleozin targets cytoplasmic trafficking of viral ribonucleoprotein-Rab11 complexes in influenza A virus infection" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.03123-12" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib0990" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Design, synthesis, and in vitro biological evaluation of 1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide derivatives as new anti-influenza A agents targeting virus nucleoprotein" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/jm2013503" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib0995" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structure-based discovery of the novel antiviral properties of naproxen against the nucleoprotein of influenza A virus" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.02335-12" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib1000" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structure-based design of novel naproxen derivatives targeting monomeric nucleoprotein of Influenza A virus" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/07391102.2014.979230" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib1005" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Binding of influenza A virus NS1 protein to dsRNA in vitro" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1099/0022-1317-73-12-3325" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib1010" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Binding of the influenza virus NS1 protein to double-stranded RNA inhibits the activation of the protein kinase that phosphorylates the elF-2 translation initiation factor" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib1015" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nucleocytoplasmic transport: The influenza virus NS1 protein regulates the transport of spliced NS2 mRNA and its precursor NS1 mRNA" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib1020" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus NS1 protein inhibits pre-mRNA splicing and blocks mRNA nucleocytoplasmic transport" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib1025" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The influenza virus NS1 protein is a poly(A)-binding protein that inhibits nuclear export of mRNAs containing poly(A)" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib1030" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib1035" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.chom.2009.04.006" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib1040" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of N-terminus-truncated NS1 proteins of influenza A virus in inhibiting IRF3 activation" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.02843-15" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib1045" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel influenza virus NS1 antagonists block replication and restore innate immune function" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01805-08" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib1050" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Design, synthesis, and evaluation of novel small molecule inhibitors of the influenza virus protein NS1" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bmc.2011.10.026" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib1055" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel inhibitor of influenza non-structural protein 1 blocks multi-cycle replication in an RNase L-dependent manner" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1099/vir.0.025015-0" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib1060" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiviral activity of baicalin against influenza virus H1N1-pdm09 is due to modulation of NS1-mediated cellular innate immune responses" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/jac/dkt534" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib1065" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A physical and regulatory map of host-influenza interactions reveals pathways in H1N1 infection" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cell.2009.12.018" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib1070" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus-host interactome screen as a platform for antiviral drug development" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.chom.2014.11.002" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib1075" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic screens for the control of influenza virus replication: From meta-analysis to drug discovery" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1039/c2mb05416g" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib1080" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A phase ii study of DAS181, a novel host directed antiviral for the treatment of influenza infection" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/infdis/jis622" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib1085" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sialidase fusion protein as a novel broad-spectrum inhibitor of influenza virus infection" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.50.4.1470-1479.2006" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib1090" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aprotinin, a protease inhibitor, suppresses proteolytic activation of pandemic H1N1v influenza virus" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3851/IMP1715" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib1095" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib1100" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of the first synthetic inhibitors of the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 suitable for inhibition of influenza virus activation" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1042/BJ20130101" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib1105" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of spontaneous bilayer curvature on influenza virus-mediated fusion pores" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib1110" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The broad anti-viral agent glycyrrhizin directly modulates the fluidity of plasma membrane and HIV-1 envelope" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1042/BJ20051069" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib1115" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Glycyrrhizin inhibits influenza A virus uptake into the cell" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2009.04.012" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib1120" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0909587107" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib1125" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Requirement for vacuolar proton-ATPase activity during entry of influenza virus into cells" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib1130" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibitory effect of bafilomycin A1, a specific inhibitor of vacuolar-type proton pump, on the growth of influenza A and B viruses in MDCK cells" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib1135" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The proton translocation domain of cellular vacuolar ATPase provides a target for the treatment of influenza A virus infections" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1476-5381.2011.01346.x" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib1140" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The interferon-inducible protein viperin inhibits influenza virus release by perturbing lipid rafts" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.chom.2007.06.009" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib1145" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Involvement of Hsp90 in assembly and nuclear import of influenza virus RNA polymerase subunits" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01917-06" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib1150" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hsp90 inhibitors reduce influenza virus replication in cell culture" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.virol.2008.04.040" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib1155" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of action of 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide (Virazole), a new broad-spectrum antiviral agent" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib1160" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aerosol therapy of influenza infections of mice and primates with rimantadine, ribavirin, and related compounds" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 106 => array:3 [ "identificador" => "bib1165" "etiqueta" => "107" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparative clinical and laboratory evaluation of the prophylactic capacity of ribavirin, amantadine hydrochloride, and placebo in induced human influenza type A" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 107 => array:3 [ "identificador" => "bib1170" "etiqueta" => "108" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza: A double-blind, multicenter, placebo-controlled trial" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 108 => array:3 [ "identificador" => "bib1175" "etiqueta" => "109" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Verdinexor, a novel selective inhibitor of nuclear export, reduces influenza A virus replication in vitro and in vivo" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.01774-14" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 109 => array:3 [ "identificador" => "bib1180" "etiqueta" => "110" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thiazolides, a new class of anti-influenza molecules targeting viral hemagglutinin at the post-translational level" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M109.029470" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 110 => array:3 [ "identificador" => "bib1185" "etiqueta" => "111" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(14)70717-0" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 111 => array:3 [ "identificador" => "bib1190" "etiqueta" => "112" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Influenza virus propagation is impaired by inhibition of the Raf/MEK/ERK signalling cascade" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/35060098" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 112 => array:3 [ "identificador" => "bib1195" "etiqueta" => "113" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "MEK inhibition impairs influenza B virus propagation without emergence of resistant variants" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0014-5793(04)00108-5" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 113 => array:3 [ "identificador" => "bib1200" "etiqueta" => "114" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiviral activity of the MEK-inhibitor U0126 against pandemic H1N1v and highly pathogenic avian influenza virus in vitro and in vivo" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2011.08.002" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 114 => array:3 [ "identificador" => "bib1205" "etiqueta" => "115" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Combination of MEK inhibitors and oseltamivir leads to synergistic antiviral effects after influenza A virus infection in vitro" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2013.03.006" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 115 => array:3 [ "identificador" => "bib1210" "etiqueta" => "116" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NF-kappaB-dependent induction of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and Fas/FasL is crucial for efficient influenza virus propagation" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M403258200" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 116 => array:3 [ "identificador" => "bib1215" "etiqueta" => "117" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Active NF-kappaB signalling is a prerequisite for influenza virus infection" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1099/vir.0.79958-0" "Revista" => array:7 [ …7] ] ] ] ] ] 117 => array:3 [ "identificador" => "bib1220" "etiqueta" => "118" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acetylsalicylic acid (ASA) blocks influenza virus propagation via its NF-kappaB-inhibiting activity" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1462-5822.2007.00902.x" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 118 => array:3 [ "identificador" => "bib1225" "etiqueta" => "119" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibitors of the sodium potassium ATPase that impair herpes simplex virus replication identified via a chemical screening approach" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.virol.2007.05.001" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 119 => array:3 [ "identificador" => "bib1230" "etiqueta" => "120" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human cytomegalovirus inhibition by cardiac glycosides: Evidence for involvement of the HERG gene" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/AAC.00898-12" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 120 => array:3 [ "identificador" => "bib1235" "etiqueta" => "121" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Elucidation of the Ebola virus VP24 cellular interactome and disruption of virus biology through targeted inhibition of host-cell protein function" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1021/pr500556d" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 121 => array:3 [ "identificador" => "bib1240" "etiqueta" => "122" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ATP1A1-mediated Src signaling inhibits coronavirus entry into host cells" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.03274-14" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 122 => array:3 [ "identificador" => "bib1245" "etiqueta" => "123" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Conformational changes required for reovirus cell entry are sensitive to pH" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.virol.2015.04.025" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 123 => array:3 [ "identificador" => "bib1250" "etiqueta" => "124" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of novel antipoxviral agents: Mitoxantrone inhibits vaccinia virus replication by blocking virion assembly" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1128/JVI.00770-07" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 124 => array:3 [ "identificador" => "bib1255" "etiqueta" => "125" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modulation of influenza virus replication by alteration of sodium ion transport and protein kinase C activity" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.antiviral.2008.05.008" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 125 => array:3 [ "identificador" => "bib1260" "etiqueta" => "126" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "Abstract A2733" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The cardioactive glycoside ouabain inhibits influenza A viral replication" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.201306-1150OC" "Revista" => array:4 [ …4] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616302058/v1_201612310024/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "45364" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616302058/v1_201612310024/es/main.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616302058?idApp=UINPBA00003Z"]

Statistics

Revisión

Tratamiento antigripal: fármacos actualmente utilizados y nuevos agentes en desarrollo

Anti-Influenza Treatment: Drugs Currently Used and Under Development

Luciano Amarellea,b, Emilia Lecuonaa, Jacob I. Sznajdera,

Corresponding author

j-sznajder@northwestern.edu

Autor para correspondencia.

a Division of Pulmonary and Critical Care, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, Estados Unidos de América

b Departamento de Fisiopatología, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay

Read

257492

Times
was read the article

8795

Total PDF

248697

Total HTML

Share statistics

 array:24 [
  "pii" => "S0300289616302058"
  "issn" => "03002896"
  "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.07.004"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2017-01-01"
  "aid" => "1427"
  "copyright" => "SEPAR"
  "copyrightAnyo" => "2016"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:19-26"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 35724
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 147
      "HTML" => 32983
      "PDF" => 2594
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S157921291630283X"
      "issn" => "15792129"
      "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.11.020"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2017-01-01"
      "aid" => "1427"
      "copyright" => "SEPAR"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "subdocumento" => "ssu"
      "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:19-26"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 8424
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 159
          "HTML" => 6949
          "PDF" => 1316
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>"
        "titulo" => "Anti-Influenza Treatment&#58; Drugs Currently Used and Under Development"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "19"
            "paginaFinal" => "26"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Tratamiento Antigripal&#58; F&#225;rmacos Actualmente Utilizados y Nuevos Agentes en Desarrollo"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0005"
            "etiqueta" => "Fig&#46; 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr1.jpeg"
                "Alto" => 2127
                "Ancho" => 2834
                "Tamanyo" => 487050
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representation of the influenza virus A cycle and the target sites of currently used and investigational antiviral agents&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Luciano Amarelle, Emilia Lecuona, Jacob I&#46; Sznajder"
            "autores" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Luciano"
                "apellidos" => "Amarelle"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Emilia"
                "apellidos" => "Lecuona"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Jacob I&#46;"
                "apellidos" => "Sznajder"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S0300289616302058"
          "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.07.004"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616302058?idApp=UINPBA00003Z"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S157921291630283X?idApp=UINPBA00003Z"
      "url" => "/15792129/0000005300000001/v1_201612310030/S157921291630283X/v1_201612310030/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S0300289616000909"
    "issn" => "03002896"
    "doi" => "10.1016/j.arbres.2015.12.010"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2017-01-01"
    "aid" => "1338"
    "copyright" => "SEPAR"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:27-8"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2296
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 111
        "HTML" => 1595
        "PDF" => 590
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Imagen cl&#237;nica</span>"
      "titulo" => "Aspiraci&#243;n de un comprimido de calcio"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "27"
          "paginaFinal" => "28"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Calcium Pill Aspiration"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1323
              "Ancho" => 1300
              "Tamanyo" => 224665
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Planos axial &#40;A&#41; y frontal &#40;B&#41; del comprimido aspirado en la TC tor&#225;cica&#46; Aspecto broncosc&#243;pico del comprimido &#40;C&#41; y la intensa reacci&#243;n de tejido de granulaci&#243;n observada tras su extracci&#243;n &#40;D&#41;&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Sumedh S&#46; Hoskote, Ali I&#46; Saeed"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Sumedh S&#46;"
              "apellidos" => "Hoskote"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Ali I&#46;"
              "apellidos" => "Saeed"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1579212916300131"
        "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.03.011"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212916300131?idApp=UINPBA00003Z"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616000909?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616000909/v1_201612310024/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S0300289616301247"
    "issn" => "03002896"
    "doi" => "10.1016/j.arbres.2016.05.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2017-01-01"
    "aid" => "1385"
    "copyright" => "SEPAR"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2017;53:13-8"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4995
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 130
        "HTML" => 3879
        "PDF" => 986
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Registro espa&#241;ol de pacientes con d&#233;ficit de alfa-1 antitripsina&#58; evaluaci&#243;n de la base de datos y an&#225;lisis de la poblaci&#243;n incluida"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "13"
          "paginaFinal" => "18"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Spanish Registry of Patients With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency&#58; Database Evaluation and Population Analysis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 878
              "Ancho" => 1716
              "Tamanyo" => 109169
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evoluci&#243;n del reclutamiento de casos en el REDAAT&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Beatriz Lara, Ignacio Blanco, Mar&#237;a Teresa Mart&#237;nez, Esther Rodr&#237;guez, Ana Bustamante, Francisco Casas, Sergio Cadenas, Jos&#233; M&#46; Hern&#225;ndez, Lourdes L&#225;zaro, Mar&#237;a Torres, Sergio Curi, Cristina Esquinas, Francisco Das&#237;, Amparo Escribano, In&#233;s Herrero, Beatriz Mart&#237;nez-Delgado, Francisco Javier Michel, Francisco Rodr&#237;guez-Fr&#237;as, Marc Miravitlles"
          "autores" => array:19 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Beatriz"
              "apellidos" => "Lara"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Ignacio"
              "apellidos" => "Blanco"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a Teresa"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Esther"
              "apellidos" => "Rodr&#237;guez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Ana"
              "apellidos" => "Bustamante"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco"
              "apellidos" => "Casas"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Sergio"
              "apellidos" => "Cadenas"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; M&#46;"
              "apellidos" => "Hern&#225;ndez"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Lourdes"
              "apellidos" => "L&#225;zaro"
            ]
            9 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a"
              "apellidos" => "Torres"
            ]
            10 => array:2 [
              "nombre" => "Sergio"
              "apellidos" => "Curi"
            ]
            11 => array:2 [
              "nombre" => "Cristina"
              "apellidos" => "Esquinas"
            ]
            12 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco"
              "apellidos" => "Das&#237;"
            ]
            13 => array:2 [
              "nombre" => "Amparo"
              "apellidos" => "Escribano"
            ]
            14 => array:2 [
              "nombre" => "In&#233;s"
              "apellidos" => "Herrero"
            ]
            15 => array:2 [
              "nombre" => "Beatriz"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez-Delgado"
            ]
            16 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco Javier"
              "apellidos" => "Michel"
            ]
            17 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco"
              "apellidos" => "Rodr&#237;guez-Fr&#237;as"
            ]
            18 => array:2 [
              "nombre" => "Marc"
              "apellidos" => "Miravitlles"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1579212916302762"
        "doi" => "10.1016/j.arbr.2016.11.013"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212916302762?idApp=UINPBA00003Z"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616301247?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616301247/v1_201612310024/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Tratamiento antigripal&#58; f&#225;rmacos actualmente utilizados y nuevos agentes en desarrollo"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "19"
        "paginaFinal" => "26"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Luciano Amarelle, Emilia Lecuona, Jacob I&#46; Sznajder"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Luciano"
            "apellidos" => "Amarelle"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Emilia"
            "apellidos" => "Lecuona"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:4 [
            "nombre" => "Jacob I&#46;"
            "apellidos" => "Sznajder"
            "email" => array:1 [
              0 => "j-sznajder&#64;northwestern&#46;edu"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Division of Pulmonary and Critical Care&#44; Feinberg School of Medicine&#44; Northwestern University&#44; Chicago&#44; Illinois&#44; Estados Unidos de Am&#233;rica"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Fisiopatolog&#237;a&#44; Hospital de Cl&#237;nicas&#44; Facultad de Medicina&#44; Universidad de la Rep&#250;blica&#44; Montevideo&#44; Uruguay"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Anti-Influenza Treatment&#58; Drugs Currently Used and Under Development"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 2127
            "Ancho" => 2834
            "Tamanyo" => 494585
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema representativo del ciclo del virus influenza A y sus sitios de acci&#243;n para los antivirales actualmente utilizados y en estudio&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gripe es una enfermedad infecciosa generada por distintos tipos de virus influenza&#44; caracterizada por un cuadro respiratorio agudo&#44; altamente contagioso&#46; Si bien suele presentarse como formas leves con resoluci&#243;n en 3 a 7 d&#237;as&#44; tambi&#233;n puede predisponer a contraer infecciones secundarias o presentarse en formas severas como neumon&#237;a o s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo&#44; siendo en ocasiones fatal&#44; sobre todo en pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4</span></a>&#46; La gripe estacional afecta al 5-10&#37; de la poblaci&#243;n mundial cada a&#241;o&#44; resulta en &#8764;3 a 5 millones de casos severos y entre 250&#46;000 y 500&#46;000 muertes&#46; Se puede presentar en forma de brotes pand&#233;micos&#44; con alta mortalidad y gran impacto sobre la salud p&#250;blica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunaci&#243;n es fundamental en la prevenci&#243;n de la enfermedad y sus complicaciones&#44; principalmente para grupos de riesgo como ni&#241;os&#44; ancianos&#44; portadores de enfermedades respiratorias cr&#243;nicas y embarazadas&#46; El tratamiento disponible con f&#225;rmacos antivirales&#44; de ser administrado de forma precoz&#44; puede reducir el riesgo de complicaciones severas&#59; sin embargo&#44; muchos tipos de virus desarrollan resistencia a f&#225;rmacos&#44; reduciendo su efectividad&#44; por lo que ha habido un gran inter&#233;s en los &#250;ltimos a&#241;os en el desarrollo de nuevas opciones terap&#233;uticas para combatir la enfermedad&#46; La presente revisi&#243;n describe los principales agentes farmacol&#243;gicos disponibles en la actualidad y analiza nuevos medicamentos en estudio con potencial beneficio en el tratamiento de la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estructura y caracter&#237;sticas generales del virus de la gripe</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus de la gripe pertenecen a la familia <span class="elsevierStyleItalic">Orthomyxoviridae</span> y son clasificados como A&#44; B o C&#46; Los virus influenza A circulan en diversas especies como humanos&#44; equinos&#44; porcinos y aves&#44; mientras que los de tipo B afectan solo a humanos&#46; El cuadro gripal causado por los tipos A y B es indistinguible&#59; por el contrario&#44; la C causa s&#237;ntomas respiratorios leves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura del virus influenza A consta de una envoltura lip&#237;dica que proviene de la c&#233;lula hu&#233;sped y lleva ancladas las glucoprote&#237;nas hemaglutinina &#40;HA&#41; y neuraminidasa &#40;NA&#41;&#44; ant&#237;genos de superficie usados para clasificar a los virus &#40;por ejemplo&#44; H1N1&#44; H3N2&#44; H5N1&#41;&#46; En la membrana se encuentran tambi&#233;n las prote&#237;nas de matriz M2 y M1&#44; mientras que en el centro de la part&#237;cula viral se halla el complejo ribonucleoproteico &#40;segmentos de ARN viral y las prote&#237;nas polimerasa b&#225;sica 1&#44; polimerasa b&#225;sica 2 &#91;PB2&#93; y polimerasa &#225;cida &#91;PA&#93;&#41;&#44; la nucleoprote&#237;na &#40;NP&#41;&#44; la prote&#237;na de exportaci&#243;n nuclear y la prote&#237;na no estructural 2&#46; El genoma es de ARN de cadena simple y segmentado en 8 partes&#44; que dan origen a entre 8 y 12 prote&#237;nas del virus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El ciclo viral</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El anclaje a la c&#233;lula hu&#233;sped se da a trav&#233;s de la uni&#243;n de la HA del virus con el &#225;cido si&#225;lico de las glucoprote&#237;nas o glucol&#237;pidos de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Las especies de influenza que afectan a humanos reconocen preferentemente el &#225;cido si&#225;lico unido a galactosa por una uni&#243;n &#945;2&#44;6 &#40;SA &#945;2&#44;6Gal&#41;&#44; que abunda en las c&#233;lulas epiteliales del tracto respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Una vez el virus se une al receptor de membrana&#44; ingresa a la c&#233;lula hu&#233;sped por endocitosis y se libera en el citoplasma celular fusionando su membrana con la del endosoma&#46; La HA viral es clave en este paso&#44; ya que al ser escindida por proteasas del hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> expone una regi&#243;n conocida como &#171;p&#233;ptido de fusi&#243;n&#187; que interact&#250;a con la membrana del endosoma y determina la fusi&#243;n de las membranas liberando el contenido del viri&#243;n al citoplasma celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46; Un paso importante para este proceso es la acidificaci&#243;n del endosoma que ocurre a trav&#233;s de un canal i&#243;nico formado por la prote&#237;na viral M2&#46; Por este canal ingresan protones y favorecen la separaci&#243;n de la prote&#237;na de matriz M1 y el complejo ribonucleoproteico del virus&#44; que es as&#237; liberado al citoplasma para su posterior importaci&#243;n nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46; Una vez en el n&#250;cleo&#44; el ARN viral es transcrito a ARN mensajero &#40;ARNm&#41;&#44; que es poliadenilado&#44; hecho fundamental para la expresi&#243;n de las prote&#237;nas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La traducci&#243;n de las prote&#237;nas virales es llevada a cabo por la maquinaria de la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; y una vez sintetizadas las prote&#237;nas PA&#44; PB y NP son importadas al n&#250;cleo para facilitar la transcripci&#243;n y replicaci&#243;n del ARN viral&#46; Los complejos de ribonucleoprote&#237;na son luego exportados del n&#250;cleo&#44; para lo cual son fundamentales la prote&#237;na no estructural 2&#44; la prote&#237;na de exportaci&#243;n nuclear y la M1&#46; Las prote&#237;nas virales HA&#44; NA y M2 son glucosiladas en el ret&#237;culo endopl&#225;smico y transportadas a trav&#233;s de la red Golgi hasta la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Las ribonucleoprote&#237;nas y los 8 segmentos virales una vez transportados a la membrana celular son empaquetados para generar los nuevos brotes virales&#46; Varias prote&#237;nas estructurales del virus&#44; como HA&#44; NA y M2&#44; contribuyen al proceso de brote por su interacci&#243;n con la membrana lip&#237;dica celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; El proceso finaliza cuando las membranas se fusionan en la base del brote y el virus se escinde mediante la acci&#243;n de la NA&#44; que cataliza la remoci&#243;n del &#225;cido si&#225;lico de las glucoprote&#237;nas de superficie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Terap&#233;utica</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">F&#225;rmacos actualmente utilizados</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 5 f&#225;rmacos antiinfluenza actualmente disponibles&#44; solo 3 son recomendados por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> de los Estados Unidos para esta temporada&#58; oseltamivir &#40;Tamiflu<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; v&#237;a oral&#44; zanamivir &#40;Relenza<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; v&#237;a inhalatoria y peramivir &#40;Rapivab<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; v&#237;a intravenosa&#44; todos inhibidores de la NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Los inhibidores del canal i&#243;nico M2&#44; amantadina y rimantidina&#44; no est&#225;n recomendados dado que los virus circulantes poseen una gran tasa de resistencia a estas y que no poseen efecto en los virus influenza tipo B ni C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibidores del canal i&#243;nico M2</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los derivados del adamantano&#44; como amantadina y rimantadina&#44; son f&#225;rmacos con conocido efecto antiinfluenza A y han sido la primera opci&#243;n para el tratamiento de la gripe durante muchos a&#241;os&#46; Su acci&#243;n consiste en la uni&#243;n a un bolsillo espec&#237;fico de la prote&#237;na viral M2&#44; estabilizando su conformaci&#243;n cerrada e impidiendo que despu&#233;s de la fusi&#243;n&#44; el virus pueda liberar el complejo ribonucleoproteico al citoplasma para seguir adelante con el ciclo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado que la amantadina puede afectar el pH de las ves&#237;culas que transportan las glucoprote&#237;nas virales&#44; interfiriendo as&#237; con el proceso de ensamblaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A causa de la resistencia viral a estos f&#225;rmacos se han desarrollado nuevos compuestos estructuralmente relacionados&#44; como los azoloadamantanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay f&#225;rmacos de este grupo con actividad probada contra todos los virus circulantes resistentes a amantadina&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Inhibidores de la neuraminidasa</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poseen actividad contra influenza A y B&#59; oseltamivir y zanamivir son los m&#225;s antiguos&#44; y los de las nuevas generaciones son peramivir y laninamivir&#46; Estos f&#225;rmacos impiden la escisi&#243;n del &#225;cido si&#225;lico inhibiendo la liberaci&#243;n del viri&#243;n&#44; evitando que las nuevas part&#237;culas virales se diseminen a otras c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La resistencia global a los inhibidores de la NA es menos del 2&#37; de los virus circulantes en 2013-2014&#59; sin embargo&#44; se han identificado virus en comunidades localizadas &#40;Jap&#243;n&#44; China&#44; Australia&#41; que poseen alta resistencia a estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Es prometedor el desarrollo de nuevas mol&#233;culas inhibidoras de la NA&#44; con actividad frente a cepas resistentes a los f&#225;rmacos actualmente disponibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;42</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica los inhibidores de la NA son los &#250;nicos antigripales actualmente recomendados&#59; entre ellos&#44; oseltamivir es el m&#225;s utilizado&#44; dada su buena biodisponibilidad para uso oral&#46; Sin embargo&#44; existe un intenso debate sobre la interpretaci&#243;n de los estudios cl&#237;nicos que avalan su eficacia&#46; Un metaan&#225;lisis realizado por el grupo Cochrane en 2014 evidenci&#243; un modesto beneficio del tratamiento con oseltamivir en casos de gripe leve&#44; con una reducci&#243;n de la duraci&#243;n de los s&#237;ntomas de 7 a 6&#44;3 d&#237;as en adultos y una reducci&#243;n de los s&#237;ntomas en ni&#241;os sanos&#59; sin embargo&#44; no mostro beneficio en ni&#241;os asm&#225;ticos&#46; La tasa de hospitalizaci&#243;n de los pacientes con oseltamivir fue similar a la de los no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; De un metaan&#225;lisis publicado en <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> en 2015 surge que para los casos leves de infecci&#243;n por influenza confirmada&#44; el tratamiento con oseltamivir disminuye el tiempo de s&#237;ntomas&#44; las infecciones respiratorias bajas y las admisiones hospitalarias&#46; En ambos estudios se reportan las n&#225;useas y los v&#243;mitos como principales efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; En cuanto a las presentaciones severas de la gripe&#44; si bien no existen trabajos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; estudios observacionales indican un beneficio del uso de oseltamivir con una reducci&#243;n significativa de la tasa de mortalidad para casos graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a>&#46; Las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica recomiendan el inicio precoz de antivirales para el tratamiento de casos graves de influenza confirmada que requieren hospitalizaci&#243;n o en pacientes con riesgo de complicaciones severas&#44; como menores de 2 o mayores de 65 a&#241;os&#44; portadores de enfermedad pulmonar cr&#243;nica&#44; inmunosuprimidos&#44; obesos m&#243;rbidos&#44; mujeres embarazadas o pu&#233;rperas de menos de 2 semanas&#46; La quimioprofilaxis posexposici&#243;n se puede considerar en personas con alto riesgo de complicaciones o no inmunizados&#44; y siempre iniciarla en las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posexposici&#243;n&#46; El f&#225;rmaco de primera l&#237;nea es oseltamivir&#44; mientras que el uso de zanamivir inhalatorio&#44; nebulizado o intravenoso est&#225; indicado en caso de cepas resistentes a oseltamivir o mala absorci&#243;n intestinal&#46; La dosis indicada de oseltamivir es de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por d&#237;a para tratamiento y una vez por d&#237;a para quimioprofilaxis&#44; y para zanamivir inhalatorio&#44; de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por d&#237;a para tratamiento y una vez por d&#237;a para quimioprofilaxis&#59; este &#250;ltimo no est&#225; recomendado en casos de asma o EPOC&#46; La duraci&#243;n del tratamiento debe ser de 5 d&#237;as&#44; pudiendo prolongarse en casos graves&#44; mientras que para la profilaxis se recomienda 10 d&#237;as tanto para oseltamivir como para zanamivir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;48&#44;49</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Otros grupos farmacol&#243;gicos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una considerable cantidad de f&#225;rmacos que han sido ensayados por su potencial antiviral&#44; pero a&#250;n no est&#225;n disponibles para su uso en la cl&#237;nica&#46; Describiremos los grupos m&#225;s importantes&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">F&#225;rmacos activos ante componentes del virus</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Inhibidores de la uni&#243;n y la fusi&#243;n viral</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ligandos sint&#233;ticos de la HA viral&#58;</span> este grupo comprende una variedad de mol&#233;culas capaces de ser reconocidas por la HA viral&#44; interfiriendo as&#237; en la interacci&#243;n virus-c&#233;lula&#46; Ejemplos de ello son MBX2329 &#40;un amino &#233;ster de fenil alquilo&#41; y MBX2546 &#40;una sulfonamida&#41;&#44; que inhiben la entrada del virus influenza A mediante su uni&#243;n al tallo de la HA&#44; interfiriendo con la fusi&#243;n viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han estudiado p&#233;ptidos sint&#233;ticos an&#225;logos al &#225;cido si&#225;lico que son reconocidas por la HA viral e inhiben su acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; y antagonistas del p&#233;ptido de fusi&#243;n que interrumpen el cambio conformacional de HA necesario para la correcta fusi&#243;n del virus a la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Arbidol&#58;</span> f&#225;rmaco sint&#233;tico actualmente aprobado para el tratamiento de la gripe en Rusia y China&#44; pero no en EE&#46; UU&#46; dada la insuficiente evidencia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Se trata de una mol&#233;cula hidrof&#243;bica que penetra la membrana lip&#237;dica de virus encapsulados e interacciona con los fosfol&#237;pidos de membrana y prote&#237;nas transmembrana ricas en residuos arom&#225;ticos de la envoltura viral&#44; interfiriendo con los procesos de entrada y fusi&#243;n a la c&#233;lula hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; Un estudio cl&#237;nico multic&#233;ntrico aleatorizado &#40;ARBITR&#41; mostr&#243; en pacientes con influenza tratados con arbidol&#44; un acortamiento de la enfermedad con reducci&#243;n de la severidad y de la emisi&#243;n de virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado cepas de influenza resistentes a arbidol por mutaciones en la subunidad HA2&#44; permitiendo que el virus prosiga con el proceso de fusi&#243;n a la membrana del endosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La s&#237;ntesis de compuestos estructuralmente relacionados abre una puerta a nuevos antivirales&#44; tal es el caso de indoles sint&#233;ticos que en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> presentan mayor potencia antiviral que arbidol sobre ciertos subtipos de influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos anti-HA&#58;</span> se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra sitios altamente conservados de HA&#44; capaces de neutralizar cepas de virus influenza&#46; Como ejemplo&#44; el anticuerpo CH65&#44; descrito a partir de la muestra de un paciente con vacuna antiinfluenza en 2007&#44; ha demostrado ser eficaz <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> contra un amplio espectro de cepas de influenza H1N1&#44; gracias a su uni&#243;n en el bolsillo de uni&#243;n de la subunidad HA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; El anticuerpo D1-8 ha mostrado eficacia para neutralizar diferentes cepas de virus influenza H3N2 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; logrando en ratones una mayor supervivencia comparado con el tratamiento con oseltamivir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Tambi&#233;n los anticuerpos dirigidos contra el tallo de la prote&#237;na HA pueden ser eficaces contra el virus influenza&#46; El HB36&#46;6 ha mostrado eficacia contra diferentes cepas de H1N1 y H5N1 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; mientras que en ratones demostr&#243; reducir la replicaci&#243;n viral y mejorar la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inhibidores de la polimerasa viral</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La polimerasa viral es una prote&#237;na altamente conservada entre las distintas cepas de influenza&#44; siendo un objetivo terap&#233;utico de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Favipiravir &#40;T-705&#41;&#58;</span> es una mol&#233;cula capaz de convertirse dentro de la c&#233;lula en un an&#225;logo nucle&#243;sido&#44; el ribonucle&#243;tido T-705-4-ribofuranosil-5&#8217;-monofosfato&#44; que inhibe la actividad de la ARN polimerasa viral sin afectar la s&#237;ntesis celular de ARN ni ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Se ha demostrado su eficacia frente a distintas cepas de influenza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">62&#8211;64</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de PB2&#58;</span> para la traducci&#243;n del ARNm viral se requiere un iniciador 5&#8217;cap&#44; que el virus &#171;roba&#187; del pre-ARNm del hu&#233;sped&#46; En este proceso es esencial la uni&#243;n de la subunidad PB2 a la caperuza 5&#8217; del pre-ARNm del hu&#233;sped y la subsecuente escisi&#243;n del extremo 5&#8217; por la prote&#237;na PA con actividad endonucleasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos en estudio que interfieren con este proceso tienen un gran potencial como antivirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Tal es el caso de VX-787&#44; que ha demostrado actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> contra diversas clases de influenza A&#44; siendo eficaz tanto en profilaxis como en tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inhibidores de la nucleoprote&#237;na</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nucleoprote&#237;na se une al ARN viral y forma parte del complejo ribonucleoproteico&#46; Es fundamental para la s&#237;ntesis del ARN viral y tambi&#233;n participa en la exportaci&#243;n nuclear de las ribonucleoprote&#237;nas virales y en el tr&#225;fico citoplasm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Nucleozina&#58;</span> es el f&#225;rmaco m&#225;s estudiado de este grupo&#46; Se ha demostrado que posee actividad antiviral en diferentes tiempos del ciclo del virus&#58; en fases tempranas inhibe la transcripci&#243;n de ARN viral y la s&#237;ntesis proteica&#44; y en fases tard&#237;as bloquea el tr&#225;fico citoplasm&#225;tico de las nuevas ribonucleoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Recientemente se han desarrollado an&#225;logos a la nucleozina con potencia antiviral ante diferentes especies de influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Naproxeno&#58;</span> es un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 cuya actividad antiinfluenza ha sido identificada recientemente&#46; Se ha evidenciado que forma complejos con la NP e inhibe competitivamente la uni&#243;n de NP al ARN&#46; Tiene potencia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> contra virus influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han sintetizado derivados de naproxeno con potencial efecto antiviral&#44; que est&#225;n en estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores de la prote&#237;na NS1</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NS1 es una prote&#237;na multifuncional que se une al ARNm y regula pasos posteriores a la transcripci&#243;n&#58; se une al ARN de cadena doble bloqueando la inhibici&#243;n de la transcripci&#243;n por parte de la cinasa PKR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a> e inhibe la exportaci&#243;n nuclear de ARNm poliadenilado del hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">77&#8211;79</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; NS1 protege al virus de la defensa celular antiviral inhibiendo la respuesta mediada por interfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">80&#8211;82</span></a>&#46; Se han desarrollado distintos f&#225;rmacos que inhiben la actividad de NS1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; NSC125044 y sus derivados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; entre ellos el compuesto JJ3297&#44; afectan la replicaci&#243;n del virus <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> restableciendo el efecto antiviral del interfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; La baicalina ha demostrando actividad antiinfluenza <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; ejerciendo su efecto mediante la alteraci&#243;n del dominio de uni&#243;n de la prote&#237;na NS1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">F&#225;rmacos activos ante componentes del hu&#233;sped</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de las funciones celulares necesarias para el ciclo viral ha permitido identificar objetivos terap&#233;uticos para el dise&#241;o de f&#225;rmacos antivirales&#46; Modular la respuesta del hu&#233;sped es una estrategia que minimiza el desarrollo de cepas resistentes&#44; dado que estos no est&#225;n sujetos a la variabilidad gen&#233;tica que tiene el virus&#46; Por otro lado&#44; el riesgo de efectos secundarios asociados al tratamiento es una desventaja&#46; Investigaciones sobre la interacci&#243;n entre prote&#237;nas virales y del hu&#233;sped describieron una extensa red con m&#225;s de 130 interacciones entre 10 prote&#237;nas virales y 87 prote&#237;nas humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; An&#225;lisis m&#225;s recientes identificaron 91 factores del hu&#233;sped cuya inhibici&#243;n previene la replicaci&#243;n viral <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Del an&#225;lisis inform&#225;tico de base de datos de f&#225;rmacos surgen cientos de mol&#233;culas que interact&#250;an con factores del hu&#233;sped esenciales para la replicaci&#243;n viral&#59; la mayor&#237;a de estas son f&#225;rmacos actualmente utilizados con otros fines terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Anclaje y fusi&#243;n viral</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">DAS181 &#40;Fludase</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#174;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#58;</span> es una prote&#237;na desarrollada fusionando el dominio catal&#237;tico de NA con una secuencia de anclaje a la superficie de las c&#233;lulas del epitelio respiratorio&#44; cuya funci&#243;n es escindir los residuos de &#225;cido si&#225;lico de la superficie celular&#44; evitando as&#237; la entrada del virus a la c&#233;lula&#46; Ha demostrado actividad antiinfluenza A y B en experimentos con animales&#59; sin embargo&#44; estudios cl&#237;nicos no han mostrado eficacia en la mejor&#237;a de los s&#237;ntomas de la gripe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Aprotinina&#58;</span> es un polip&#233;ptido que inhibe las proteasas del hu&#233;sped que escinden la HA viral&#46; Interfiere as&#237; con el proceso de uni&#243;n y fusi&#243;n del virus a la c&#233;lula&#44; teniendo actividad antiinfluenza <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a>&#46; &#218;ltimamente se han desarrollado otros compuestos sint&#233;ticos&#44; inhibidores de las ser&#237;n proteasas del epitelio respiratorio con eficacia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> antiinfluenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Endocitosis y fusi&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Glicirrizina&#58;</span> es un compuesto que ha mostrado actividad antiinfluenza A al alterar la estabilidad de la membrana lip&#237;dica de la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; impidiendo el proceso de endocitosis de virus encapsulados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">LJ001&#58;</span> es una mol&#233;cula de similar mecanismo de acci&#243;n que glicirrizina y afecta el proceso de fusi&#243;n del virus con la c&#233;lula&#46; Posee efecto antiviral de amplio espectro contra virus encapsulados&#44; incluyendo influenza A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Bafilomicina A1 y concanamicina A&#58;</span> antibi&#243;ticos macr&#243;lidos que inhiben la acci&#243;n de la H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ATPasa vacuolar que bombea protones desde el citoplasma celular al interior del endosoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha estudiado la <span class="elsevierStyleItalic">salifenilhalamida</span>&#44; otro inhibidor de la H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ATPasa vacuolar&#44; mostrando eficacia antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Brote y salida del virus</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima farnesil difosfato sintasa&#44; que participa en la s&#237;ntesis de compuestos lip&#237;dicos de la membrana plasm&#225;tica&#44; es inhibida por la prote&#237;na viperina&#44; cuya expresi&#243;n es inducida por interfer&#243;n&#46; Se ha demostrado que dicha inhibici&#243;n altera la composici&#243;n de la membrana plasm&#225;tica celular&#44; interfiriendo con el ensamblaje y brote de las part&#237;culas virales&#46; La enzima farnesil difosfato sintasa ha sido propuesta como potencial objetivo para el desarrollo de f&#225;rmacos con actividad antivirus influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Transcripci&#243;n y transporte del ARN viral</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na chaperona <span class="elsevierStyleItalic">Hsp90</span> participa en la importaci&#243;n nuclear del ARN viral y en el ensamblaje de la polimerasa del virus&#44; y se ha demostrado que se une a la prote&#237;na PB2&#44; transport&#225;ndose al n&#250;cleo junto con ella y modulando la interacci&#243;n entre prote&#237;na polimerasa b&#225;sica 1 y PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Inhibidores de Hsp90 como geldanamicina y su derivado sint&#233;tico 17-AAG han demostrado actividad contra virus influenza en cultivos celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ribavirina</span> y su precursor <span class="elsevierStyleItalic">viramidina&#58;</span> son antivirales de amplio espectro&#46; Ribavirina &#40;Virazole<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; usada en el tratamiento del virus de la hepatitis C&#44; es un an&#225;logo del nucle&#243;tido guanosina y su principal mecanismo de acci&#243;n es la inhibici&#243;n competitiva de la enzima inosina 52 monofosfatasa deshidrogenasa de la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; afectando la bios&#237;ntesis de GTP y&#44; por lo tanto&#44; la s&#237;ntesis del ARN viral y la producci&#243;n de prote&#237;nas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; A pesar de haber obtenido resultados positivos en animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#44; los estudios cl&#237;nicos no han demostrado eficacia que avale su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Exportaci&#243;n del complejo ribonucleoproteico viral y procesos postranscripcionales</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Verdinexor &#40;KPT-335&#41;&#58;</span> es una mol&#233;cula que inhibe la prote&#237;na exportina 1 necesaria para la salida del complejo ribonucleoproteico del virus del n&#250;cleo al citoplasma&#46; Se ha demostrado que posee actividad antiviral frente a diferentes cepas de influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Nitazoxanida&#58;</span> es un f&#225;rmaco antiparasitario con actividad ante diferentes cepas de virus influenza A&#44; ya que inhibe la maduraci&#243;n de la HA viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Un estudio cl&#237;nico aleatorizado demostr&#243; una reducci&#243;n de los s&#237;ntomas en pacientes con infecci&#243;n por influenza no complicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">V&#237;as de defensa intracelulares</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a Raf&#47;MEK&#47;ERK</span> pertenece a la familia de las <span class="elsevierStyleItalic">mitogen activated protein kinases</span> &#8211;MAPK&#8211; y es activada por los virus influenza&#46; Su bloqueo inhibe la exportaci&#243;n nuclear de ribonucleoprote&#237;nas por su interacci&#243;n con la prote&#237;na viral de exportaci&#243;n nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;113</span></a>&#46; Experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> muestran que la administraci&#243;n del compuesto U0126&#44; un inhibidor de MEK&#44; reduce la carga viral en tejido pulmonar y mejora la supervivencia de ratones infectados con influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; La asociaci&#243;n de inhibidores de MEK con oseltamivir aumenta la eficacia antiviral <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de este &#250;ltimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a del factor de transcripci&#243;n NF-&#954;B</span> regula la expresi&#243;n de citocinas antivirales cuya activaci&#243;n ha sido asociada con un incremento en la replicaci&#243;n de virus influenza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">116&#44;117</span></a>&#46; El &#225;cido acetil salic&#237;lico que inhibe la IKK2&#44; cinasa activadora de <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#954;B&#44; tiene efecto antiviral&#44; alterando la exportaci&#243;n nuclear de ribonucleoprote&#237;nas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; La modulaci&#243;n de esta v&#237;a es promisoria para el desarrollo de nuevas terapias&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Otros agentes con potencial actividad antiinfluenza</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gran variedad de f&#225;rmacos utilizados para otras enfermedades han sido identificados como inhibidores de la replicaci&#243;n del virus influenza mediante ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado que los inhibidores de la Na&#44;K-ATPasa poseen actividad antiviral frente a distintos tipos de virus ADN y ARN&#46; Los gluc&#243;sidos cardiot&#243;nicos&#44; inhibidores espec&#237;ficos de la Na&#44;K-ATPasa&#44; tienen una potente actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ante citomegalovirus y otros herpes virus&#59; particularmente la ouaba&#237;na ha demostrado inhibir la s&#237;ntesis de prote&#237;nas virales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">119&#44;120</span></a>&#46; El virus del ebola tambi&#233;n puede ser inhibido <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por la ouaba&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#59; en los coronavirus el principal mecanismo inhibitorio de la ouaba&#237;na est&#225; dado por la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular de la cinasa Src y la inhibici&#243;n del proceso de fusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; Los reovirus tambi&#233;n son susceptibles a la acci&#243;n de la ouaba&#237;na por alteraci&#243;n de la fusi&#243;n viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; La digoxina&#44; otro inhibidor de la Na&#44;K-ATPasa&#44; es activo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> frente al vaccinia virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Recientemente se ha encontrado que diferentes miembros de la familia de gluc&#243;sidos cardiot&#243;nicos inhiben la replicaci&#243;n del virus de influenza A <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;126</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el tratamiento antigripal contin&#250;a siendo un desaf&#237;o&#46; Los f&#225;rmacos actualmente utilizados son dirigidos a componentes virales y&#44; por tanto&#44; su eficacia puede verse afectada por los cambios gen&#233;ticos propios del virus influenza&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han estudiado y desarrollado gran cantidad de f&#225;rmacos dirigidos a modular la respuesta celular del hu&#233;sped&#46; Dado que tienen efecto ante distintas cepas del virus y minimizan la emergencia de especies resistentes&#44; son promisorios como nuevos agentes para la terapia antiviral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiaci&#243;n</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo fue financiado en parte por subsidios de los <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span>&#44; HL-48129 y HL-71643&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres784751"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec783537"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres784750"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec783538"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Estructura y caracter&#237;sticas generales del virus de la gripe"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "El ciclo viral"
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Terap&#233;utica"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "F&#225;rmacos actualmente utilizados"
              "secciones" => array:2 [
                0 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0030"
                  "titulo" => "Inhibidores del canal i&#243;nico M2"
                ]
                1 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0035"
                  "titulo" => "Inhibidores de la neuraminidasa"
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Otros grupos farmacol&#243;gicos"
              "secciones" => array:2 [
                0 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0045"
                  "titulo" => "F&#225;rmacos activos ante componentes del virus"
                  "secciones" => array:4 [
                    0 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0050"
                      "titulo" => "Inhibidores de la uni&#243;n y la fusi&#243;n viral"
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0055"
                      "titulo" => "Inhibidores de la polimerasa viral"
                    ]
                    2 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0060"
                      "titulo" => "Inhibidores de la nucleoprote&#237;na"
                    ]
                    3 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0065"
                      "titulo" => "Inhibidores de la prote&#237;na NS1"
                    ]
                  ]
                ]
                1 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0070"
                  "titulo" => "F&#225;rmacos activos ante componentes del hu&#233;sped"
                  "secciones" => array:7 [
                    0 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0075"
                      "titulo" => "Anclaje y fusi&#243;n viral"
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0080"
                      "titulo" => "Endocitosis y fusi&#243;n"
                    ]
                    2 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0085"
                      "titulo" => "Brote y salida del virus"
                    ]
                    3 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0090"
                      "titulo" => "Transcripci&#243;n y transporte del ARN viral"
                    ]
                    4 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0095"
                      "titulo" => "Exportaci&#243;n del complejo ribonucleoproteico viral y procesos postranscripcionales"
                    ]
                    5 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0100"
                      "titulo" => "V&#237;as de defensa intracelulares"
                    ]
                    6 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0105"
                      "titulo" => "Otros agentes con potencial actividad antiinfluenza"
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0110"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0115"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2016-05-02"
    "fechaAceptado" => "2016-07-10"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec783537"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Gripe"
            1 => "Virus influenza"
            2 => "Tratamiento"
            3 => "F&#225;rmacos"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec783538"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Influenza"
            1 => "Influenza virus"
            2 => "Treatment"
            3 => "Drugs"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La gripe es una enfermedad contagiosa altamente prevalente y con significativa morbimortalidad&#46; El tratamiento disponible con f&#225;rmacos antivirales&#44; de ser administrado de forma precoz&#44; puede reducir el riesgo de complicaciones severas&#59; sin embargo&#44; muchos tipos de virus desarrollan resistencia a estos f&#225;rmacos&#44; reduciendo notablemente su efectividad&#46; Ha habido un gran inter&#233;s en el desarrollo de nuevas opciones terap&#233;uticas para combatir la enfermedad&#46; Una gran variedad de f&#225;rmacos han demostrado tener actividad antiinfluenza&#44; pero a&#250;n no est&#225;n disponibles para su uso en la cl&#237;nica&#46; Muchos de ellos tienen como objetivo componentes del virus&#44; mientras que otros son dirigidos a elementos de la c&#233;lula hu&#233;sped que participan en el ciclo viral&#46; Modular los componentes del hu&#233;sped es una estrategia que minimiza el desarrollo de cepas resistentes&#44; dado que estos no est&#225;n sujetos a la variabilidad gen&#233;tica que tiene el virus&#46; Por otro lado&#44; la principal desventaja es que existe un mayor riesgo de efectos secundarios asociados al tratamiento&#46; El objetivo de la presente revisi&#243;n es describir los principales agentes farmacol&#243;gicos disponibles en la actualidad&#44; as&#237; como los nuevos f&#225;rmacos en estudio con potencial beneficio en el tratamiento de la gripe&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Influenza is a very common contagious disease that carries significant morbidity and mortality&#46; Treatment with antiviral drugs is available&#44; which if administered early&#44; can reduce the risk of severe complications&#46; However&#44; many virus types develop resistance to those drugs&#44; leading to a notable loss of efficacy&#46; There has been great interest in the development of new drugs to combat this disease&#46; A wide range of drugs has shown anti-influenza activity&#44; but they are not yet available for use in the clinic&#46; Many of these target viral components&#44; which others are aimed at elements in the host cell which participate in the viral cycle&#46; Modulating host components is a strategy which minimizes the development of resistance&#44; since host components are not subject to the genetic variability of the virus&#46; The main disadvantage is the risk of treatment-related side effects&#46; The aim of this review is to describe the main pharmacological agents currently available and new drugs in the pipeline with potential benefit in the treatment of influenza&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 2127
            "Ancho" => 2834
            "Tamanyo" => 494585
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema representativo del ciclo del virus influenza A y sus sitios de acci&#243;n para los antivirales actualmente utilizados y en estudio&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "detalles" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "at1"
            "detalle" => "Tabla "
            "rol" => "short"
          ]
        ]
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="center" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmacos actualmente utilizados</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores del canal i&#243;nico M2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de la neuraminidasa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Amantadina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Oseltamivir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rimantadina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Zanamivir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Peramivir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Laninamivir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="center" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Otros grupos farmacol&#243;gicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos activos ante componentes del virus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos activos ante componentes del hu&#233;sped</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la uni&#243;n y de la fusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la uni&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MBX2329&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DAS181 &#40;Fludase<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arbidol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aprotinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos&#58; CH65&#44; D1-8&#44; HB36&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de endocitosis y fusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la polimerasa viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glicirrizina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Favipiravir &#40;T-705&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LJ001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VX-787&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bafilomicina A1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Concanamicina A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la nucleoprote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Salifenilalamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nucleozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Naproxeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la transcripci&#243;n y transporte del ARN viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Geldanamicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la prote&#237;na NS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17-AAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NSC125044&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ribavirina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>JJ3297&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Viramidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baicalina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de la exportaci&#243;n del complejo ribonucleoproteico viral y de procesos postranscripcionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Verdinexor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nitazoxanida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidores de v&#237;as de defensa intracelulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U0126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PD-0325901&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AZD-6244&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AZD-8330&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RDEA-119&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido acetil salic&#237;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros agentes con actividad antiinfluenza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ouaba&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1304382.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">F&#225;rmacos antigripales</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:126 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0635"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(99)01241-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "354"
                        "paginaInicial" => "1277"
                        "paginaFinal" => "1282"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0640"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical diagnosis of influenza virus infection&#58; Evaluation of diagnostic tools in general practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Gen Pract&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "630"
                        "paginaFinal" => "634"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0645"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A &#40;H1N1&#41; virus infection in China"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa0906612"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "361"
                        "paginaInicial" => "2507"
                        "paginaFinal" => "2517"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0650"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States&#44; april-june 2009"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa0906695"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "361"
                        "paginaInicial" => "1935"
                        "paginaFinal" => "1944"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0655"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "World Health Organization&#46; Influenza &#40;seasonal&#41;&#46; Fact sheet No 211&#44; March 2014&#46; Disponible en&#58; www&#46;who&#46;int&#47;mediacentre&#47;factsheets&#47;fs211&#47;en&#47;"
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0660"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical implications of antiviral resistance in influenza"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/v7092850"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Viruses&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "4929"
                        "paginaFinal" => "4944"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0665"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "comentario" => "Disponible en&#58; <a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6001a1.htm">www&#46;cdc&#46;gov&#47;mmwr&#47;preview&#47;mmwrhtml&#47;rr6001a1&#46;htm</a>"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza --- Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices &#40;ACIP&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "MMWR Recomm Rep"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "60"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "24"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0670"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical characteristics are similar across type A and B influenza virus infections"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0136186"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "e0136186"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0675"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Production of common colds in human volunteers by influenza C virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br Med J&#46;"
                        "fecha" => "1968"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "153"
                        "paginaFinal" => "154"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0680"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza C virus infection in military recruits--Symptoms and clinical manifestation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jmv.23756"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Med Virol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "86"
                        "paginaInicial" => "879"
                        "paginaFinal" => "885"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0685"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Polypeptides specified by the influenza virus genome&#58; I&#46; Evidence for eight distinct gene products specified by fowl plague virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Virology&#46;"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "489"
                        "paginaFinal" => "503"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0690"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus proteins&#46; I&#46; Analysis of polypeptides of the virion and identification of spike glycoproteins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Virology&#46;"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "880"
                        "paginaFinal" => "889"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0695"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The polypeptide composition of influenza A viruses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Virology&#46;"
                        "fecha" => "1971"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "396"
                        "paginaFinal" => "408"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0700"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Conserved and host-specific features of influenza virion architecture"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Nat Commun&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "4816"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0705"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus genome consists of eight distinct RNA species"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "1976"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "3045"
                        "paginaFinal" => "3049"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0710"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Orthomyxoviridae"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:4 [
                        "editores" => "D&#46;M&#46;KnipeP&#46;M&#46;Howley"
                        "serieVolumen" => "1"
                        "serieTitulo" => "Fields Virology"
                        "serieFecha" => "2013"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0715"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Structure of the influenza virus haemagglutinin complexed with its receptor&#44; sialic acid"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/333426a0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "333"
                        "paginaInicial" => "426"
                        "paginaFinal" => "431"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0720"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus strains selectively recognize sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium&#59; the role of the host cell in selection of hemagglutinin receptor specificity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Virus Res&#46;"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "155"
                        "paginaFinal" => "165"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0725"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sialic acid receptor detection in the human respiratory tract&#58; Evidence for widespread distribution of potential binding sites for human and avian influenza viruses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/1465-9921-8-73"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Respir Res&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0730"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Proteolytic activation of influenza viruses by serine proteases TMPRSS2 and HAT from human airway epithelium"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01118-06"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "9896"
                        "paginaFinal" => "9898"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0735"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tmprss2 is essential for influenza H1N1 virus pathogenesis in mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.ppat.1003774"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Pathog&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "e1003774"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0740"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Changes in the conformation of influenza virus hemagglutinin at the pH optimum of virus-mediated membrane fusion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "968"
                        "paginaFinal" => "972"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0745"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Membrane fusion activity of influenza virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "EMBO J&#46;"
                        "fecha" => "1982"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "217"
                        "paginaFinal" => "222"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0750"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cell fusion by Semliki Forest&#44; influenza&#44; and vesicular stomatitis viruses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cell Biol&#46;"
                        "fecha" => "1981"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "674"
                        "paginaFinal" => "679"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0755"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of M1 protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "8391"
                        "paginaFinal" => "8401"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0760"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Zinc- and pH-dependent conformational transition in a putative interdomain linker region of the influenza virus matrix protein M1"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/bi027176t"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochemistry&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "1978"
                        "paginaFinal" => "1984"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0765"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Stepwise priming by acidic pH and a high K&#43; concentration is required for efficient uncoating of influenza A virus cores after penetration"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01430-14"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "13029"
                        "paginaFinal" => "13046"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0770"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Polyadenylation and reverse transcription of influenza viral RNA"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nucleic Acids Res&#46;"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1221"
                        "paginaFinal" => "1239"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0775"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Assembly and budding of influenza virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.virusres.2004.08.012"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Virus Res&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "147"
                        "paginaFinal" => "165"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0780"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A comprehensive map of the influenza A virus replication cycle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/1752-0509-7-97"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "BMC Syst Biol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "97"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0785"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "U&#46; S&#46; Food and Drug Administration&#46; Drugs &#91;consultado 28 Abr 2016&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fda.gob/drugs">www&#46;fda&#46;gob&#47;drugs</a>"
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0790"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Centers for Disease Control and Prevention&#46; Influenza &#40;Flu&#41; &#91;consultado 28 Abr 2016&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.cdc.gov/flu">http&#58;&#47;&#47;www&#46;cdc&#46;gov&#47;flu</a>"
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0795"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature06531"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nature&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "451"
                        "paginaInicial" => "591"
                        "paginaFinal" => "595"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0800"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Amantadine selection of a mutant influenza virus containing an acid-stable hemagglutinin glycoprotein&#58; Evidence for virus-specific regulation of the pH of glycoprotein transport vesicles"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "11525"
                        "paginaFinal" => "11529"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0805"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bmc.2009.11.047"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bioorg Med Chem&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "839"
                        "paginaFinal" => "848"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0810"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Flipping in the pore&#58; Discovery of dual inhibitors that bind in different orientations to the wild-type versus the amantadine-resistant S31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N mutant of the influenza A virus M2 proton channel"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/ja508461m"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Chem Soc&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "17987"
                        "paginaFinal" => "17995"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0815"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of influenza virus infections in mice by GS4104&#44; an orally effective influenza virus neuraminidase inhibitor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antiviral Res&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "107"
                        "paginaFinal" => "120"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0820"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors&#44; 2013-2014"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2015.02.003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antiviral Res&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "117"
                        "paginaInicial" => "27"
                        "paginaFinal" => "38"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0825"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "In vitro characterization of A-315675&#44; a highly potent inhibitor of A and B strain influenza virus neuraminidases and influenza virus replication"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antimicrob Agents Chemother&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "1014"
                        "paginaFinal" => "1021"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0830"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Activity of the neuraminidase inhibitor A-315675 against oseltamivir-resistant influenza neuraminidases of N1 and N2 subtypes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2007.08.008"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Antiviral Res&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "163"
                        "paginaFinal" => "166"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0835"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design&#44; synthesis&#44; and biological evaluation of crenatoside analogues as novel influenza neuraminidase inhibitors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ejmech.2015.12.031"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Med Chem&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "199"
                        "paginaFinal" => "205"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0840"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design&#44; synthesis&#44; and molecular docking of novel pyrrolooxazepinediol derivatives with anti-influenza neuraminidase activity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Arch Pharm &#40;Weinheim&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "786"
                        "paginaFinal" => "795"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0845"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oseltamivir for influenza in adults and children&#58; Systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "BMJ&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "g2545"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0850"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oseltamivir treatment for influenza in adults&#58; A meta-analysis of randomised controlled trials"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(14)62449-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "385"
                        "paginaInicial" => "1729"
                        "paginaFinal" => "1737"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0855"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A&#40;H5N1&#41; infections&#58; Analysis of a Global Patient Registry"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/656316"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "202"
                        "paginaInicial" => "1154"
                        "paginaFinal" => "1160"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0860"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Outcomes of adults hospitalised with severe influenza"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/thx.2009.130799"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thorax&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "510"
                        "paginaFinal" => "515"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0865"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario&#44; Canada"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/523584"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Infect Dis&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "1568"
                        "paginaFinal" => "1575"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0870"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "PHE guidance on use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of seasonal influenza &#40;2015-16&#41;&#46; Version 6&#46;0&#44; September 2015 &#91;consultado 28 Abr 2016&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/457735/PHE_guidance_antivirals_influenza_2015_to_2016.pdf">www&#46;gov&#46;uk&#47;government&#47;uploads&#47;system&#47;uploads&#47;attachment&#95;data&#47;file&#47;457735&#47;PHE&#95;guidance&#95;antivirals&#95;influenza&#95;2015&#95;to&#95;2016&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0875"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "WHO guidelines for pharmacological management of pandemic influenza A&#40;H1N1&#41; 2009 and other influenza viruses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Libro" => array:3 [
                        "fecha" => "2010"
                        "editorial" => "World Health Organization"
                        "editorialLocalizacion" => "Geneva"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0880"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New small molecule entry inhibitors targeting hemagglutinin-mediated influenza a virus fusion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01225-13"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Virol&#46;"
                        "fecha" => "2014"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "1447"
                        "paginaFinal" => "1460"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0885"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sialic acid-mimic peptides as hemagglutinin inhibitors for anti-influenza therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/jm1002183"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Med Chem&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "4441"
                        "paginaFinal" => "4449"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0890"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New influenza A virus entry inhibitors derived from the viral fusion peptides"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0138426"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "e0138426"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0895"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0015874"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "e15874"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0900"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Synthesis of a new antiviral agent&#44; arbidole"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pharm Chem J"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "75"
                        "paginaFinal" => "76"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0905"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "&#91;Clinical efficacy of arbidol &#40;umifenovir&#41; in the therapy of influenza in adults&#58; Preliminary results of the multicenter double-blind randomized placebo-controlled study ARBITR&#93; Russian"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ter Arkh&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "88"
                        "paginaFinal" => "96"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0910"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus&#58; Implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2008.10.009"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Antiviral Res&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "132"
                        "paginaFinal" => "140"
                         …2
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0915"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design of inhibitors of influenza virus membrane fusion&#58; Synthesis&#44; structure-activity relationship and in vitro antiviral activity of a novel indole series"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2013.05.005"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0920"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Broadly neutralizing human antibody that recognizes the receptor-binding pocket of influenza virus hemagglutinin"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.1111497108"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0925"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A broadly neutralizing human monoclonal antibody directed against a novel conserved epitope on the influenza virus H3 hemagglutinin globular head"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.03562-13"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0930"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A computationally designed hemagglutinin stem-binding protein provides in vivo protection from influenza independent of a host immune response"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.ppat.1005409"
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0935"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanism of action of T-705 against influenza virus"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.49.3.981-986.2005"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0940"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "T-705 &#40;favipiravir&#41; activity against lethal H5N1 influenza A viruses"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0909603107"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0945"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of the combination of favipiravir &#40;T-705&#41; and oseltamivir on influenza A virus infections in mice"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.00933-09"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0950"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combinations of favipiravir and peramivir for the treatment of pandemic influenza A&#47;California&#47;04&#47;2009 &#40;H1N1&#41; virus infections in mice"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2012.03.001"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0955"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Differential activation of the influenza virus polymerase via template RNA binding"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0960"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cap and internal nucleotides of reovirus mRNA primers are incorporated into influenza viral complementary RNA during transcription in vitro"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0965"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The cap-binding site of influenza virus protein PB2 as a drug target"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1107/S2059798316000085"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib0970"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Discovery of a novel&#44; first-in-class&#44; orally bioavailable azaindole inhibitor &#40;VX-787&#41; of influenza PB2"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/jm5007275"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib0975"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Preclinical activity of VX-787&#44; a first-in-class&#44; orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.04623-14"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib0980"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The influenza virus nucleoprotein&#58; A multifunctional RNA-binding protein pivotal to virus replication"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1099/0022-1317-83-4-723"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib0985"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nucleozin targets cytoplasmic trafficking of viral ribonucleoprotein-Rab11 complexes in influenza A virus infection"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.03123-12"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib0990"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design&#44; synthesis&#44; and in vitro biological evaluation of 1H-1&#44;2&#44;3-triazole-4-carboxamide derivatives as new anti-influenza A agents targeting virus nucleoprotein"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/jm2013503"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib0995"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Structure-based discovery of the novel antiviral properties of naproxen against the nucleoprotein of influenza A virus"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.02335-12"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib1000"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Structure-based design of novel naproxen derivatives targeting monomeric nucleoprotein of Influenza A virus"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1080/07391102.2014.979230"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib1005"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Binding of influenza A virus NS1 protein to dsRNA in vitro"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1099/0022-1317-73-12-3325"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib1010"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Binding of the influenza virus NS1 protein to double-stranded RNA inhibits the activation of the protein kinase that phosphorylates the elF-2 translation initiation factor"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib1015"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Nucleocytoplasmic transport&#58; The influenza virus NS1 protein regulates the transport of spliced NS2 mRNA and its precursor NS1 mRNA"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib1020"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus NS1 protein inhibits pre-mRNA splicing and blocks mRNA nucleocytoplasmic transport"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib1025"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The influenza virus NS1 protein is a poly&#40;A&#41;-binding protein that inhibits nuclear export of mRNAs containing poly&#40;A&#41;"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib1030"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib1035"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.chom.2009.04.006"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib1040"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of N-terminus-truncated NS1 proteins of influenza A virus in inhibiting IRF3 activation"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.02843-15"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib1045"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Novel influenza virus NS1 antagonists block replication and restore innate immune function"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01805-08"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib1050"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design&#44; synthesis&#44; and evaluation of novel small molecule inhibitors of the influenza virus protein NS1"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bmc.2011.10.026"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib1055"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Novel inhibitor of influenza non-structural protein 1 blocks multi-cycle replication in an RNase L-dependent manner"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1099/vir.0.025015-0"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib1060"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiviral activity of baicalin against influenza virus H1N1-pdm09 is due to modulation of NS1-mediated cellular innate immune responses"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/jac/dkt534"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib1065"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A physical and regulatory map of host-influenza interactions reveals pathways in H1N1 infection"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cell.2009.12.018"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib1070"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus-host interactome screen as a platform for antiviral drug development"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.chom.2014.11.002"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib1075"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic screens for the control of influenza virus replication&#58; From meta-analysis to drug discovery"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1039/c2mb05416g"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib1080"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> study of DAS181&#44; a novel host directed antiviral for the treatment of influenza infection"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/infdis/jis622"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib1085"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sialidase fusion protein as a novel broad-spectrum inhibitor of influenza virus infection"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.50.4.1470-1479.2006"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib1090"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Aprotinin&#44; a protease inhibitor&#44; suppresses proteolytic activation of pandemic H1N1v influenza virus"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3851/IMP1715"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib1095"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib1100"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identification of the first synthetic inhibitors of the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 suitable for inhibition of influenza virus activation"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1042/BJ20130101"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib1105"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of spontaneous bilayer curvature on influenza virus-mediated fusion pores"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib1110"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The broad anti-viral agent glycyrrhizin directly modulates the fluidity of plasma membrane and HIV-1 envelope"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1042/BJ20051069"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib1115"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Glycyrrhizin inhibits influenza A virus uptake into the cell"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2009.04.012"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib1120"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0909587107"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib1125"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Requirement for vacuolar proton-ATPase activity during entry of influenza virus into cells"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib1130"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibitory effect of bafilomycin A1&#44; a specific inhibitor of vacuolar-type proton pump&#44; on the growth of influenza A and B viruses in MDCK cells"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib1135"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The proton translocation domain of cellular vacuolar ATPase provides a target for the treatment of influenza A virus infections"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1476-5381.2011.01346.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib1140"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The interferon-inducible protein viperin inhibits influenza virus release by perturbing lipid rafts"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.chom.2007.06.009"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib1145"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Involvement of Hsp90 in assembly and nuclear import of influenza virus RNA polymerase subunits"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01917-06"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib1150"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hsp90 inhibitors reduce influenza virus replication in cell culture"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.virol.2008.04.040"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib1155"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanism of action of 1-beta-D-ribofuranosyl-1&#44;2&#44;4-triazole-3-carboxamide &#40;Virazole&#41;&#44; a new broad-spectrum antiviral agent"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib1160"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Aerosol therapy of influenza infections of mice and primates with rimantadine&#44; ribavirin&#44; and related compounds"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            106 => array:3 [
              "identificador" => "bib1165"
              "etiqueta" => "107"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Comparative clinical and laboratory evaluation of the prophylactic capacity of ribavirin&#44; amantadine hydrochloride&#44; and placebo in induced human influenza type A"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            107 => array:3 [
              "identificador" => "bib1170"
              "etiqueta" => "108"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy and safety of aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza&#58; A double-blind&#44; multicenter&#44; placebo-controlled trial"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            108 => array:3 [
              "identificador" => "bib1175"
              "etiqueta" => "109"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Verdinexor&#44; a novel selective inhibitor of nuclear export&#44; reduces influenza A virus replication in vitro and in vivo"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.01774-14"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            109 => array:3 [
              "identificador" => "bib1180"
              "etiqueta" => "110"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thiazolides&#44; a new class of anti-influenza molecules targeting viral hemagglutinin at the post-translational level"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.M109.029470"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            110 => array:3 [
              "identificador" => "bib1185"
              "etiqueta" => "111"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza&#58; A double-blind&#44; randomised&#44; placebo-controlled&#44; phase 2b&#47;3 trial"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S1473-3099(14)70717-0"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            111 => array:3 [
              "identificador" => "bib1190"
              "etiqueta" => "112"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Influenza virus propagation is impaired by inhibition of the Raf&#47;MEK&#47;ERK signalling cascade"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/35060098"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            112 => array:3 [
              "identificador" => "bib1195"
              "etiqueta" => "113"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "MEK inhibition impairs influenza B virus propagation without emergence of resistant variants"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0014-5793(04)00108-5"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            113 => array:3 [
              "identificador" => "bib1200"
              "etiqueta" => "114"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiviral activity of the MEK-inhibitor U0126 against pandemic H1N1v and highly pathogenic avian influenza virus in vitro and in vivo"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2011.08.002"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            114 => array:3 [
              "identificador" => "bib1205"
              "etiqueta" => "115"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combination of MEK inhibitors and oseltamivir leads to synergistic antiviral effects after influenza A virus infection in vitro"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2013.03.006"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            115 => array:3 [
              "identificador" => "bib1210"
              "etiqueta" => "116"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "NF-kappaB-dependent induction of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand &#40;TRAIL&#41; and Fas&#47;FasL is crucial for efficient influenza virus propagation"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.M403258200"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            116 => array:3 [
              "identificador" => "bib1215"
              "etiqueta" => "117"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Active NF-kappaB signalling is a prerequisite for influenza virus infection"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1099/vir.0.79958-0"
                      "Revista" => array:7 [ …7]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            117 => array:3 [
              "identificador" => "bib1220"
              "etiqueta" => "118"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Acetylsalicylic acid &#40;ASA&#41; blocks influenza virus propagation via its NF-kappaB-inhibiting activity"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1462-5822.2007.00902.x"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            118 => array:3 [
              "identificador" => "bib1225"
              "etiqueta" => "119"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibitors of the sodium potassium ATPase that impair herpes simplex virus replication identified via a chemical screening approach"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.virol.2007.05.001"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            119 => array:3 [
              "identificador" => "bib1230"
              "etiqueta" => "120"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Human cytomegalovirus inhibition by cardiac glycosides&#58; Evidence for involvement of the HERG gene"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/AAC.00898-12"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            120 => array:3 [
              "identificador" => "bib1235"
              "etiqueta" => "121"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Elucidation of the Ebola virus VP24 cellular interactome and disruption of virus biology through targeted inhibition of host-cell protein function"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1021/pr500556d"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            121 => array:3 [
              "identificador" => "bib1240"
              "etiqueta" => "122"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ATP1A1-mediated Src signaling inhibits coronavirus entry into host cells"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.03274-14"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            122 => array:3 [
              "identificador" => "bib1245"
              "etiqueta" => "123"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Conformational changes required for reovirus cell entry are sensitive to pH"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.virol.2015.04.025"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            123 => array:3 [
              "identificador" => "bib1250"
              "etiqueta" => "124"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identification of novel antipoxviral agents&#58; Mitoxantrone inhibits vaccinia virus replication by blocking virion assembly"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1128/JVI.00770-07"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            124 => array:3 [
              "identificador" => "bib1255"
              "etiqueta" => "125"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Modulation of influenza virus replication by alteration of sodium ion transport and protein kinase C activity"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.antiviral.2008.05.008"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            125 => array:3 [
              "identificador" => "bib1260"
              "etiqueta" => "126"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:3 [
                  "comentario" => "Abstract A2733"
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The cardioactive glycoside ouabain inhibits influenza A viral replication"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/rccm.201306-1150OC"
                      "Revista" => array:4 [ …4]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616302058/v1_201612310024/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "45364"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisi&#243;n"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/0000005300000001/v1_201612310024/S0300289616302058/v1_201612310024/es/main.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289616302058?idApp=UINPBA00003Z"
]

Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2016.07.004

The statistics are updated each day

Year/Month	Html	Pdf	Total

2024 November	262	12	274
2024 October	2896	65	2961
2024 September	3227	73	3300
2024 August	1100	102	1202
2024 July	1051	63	1114
2024 June	630	49	679
2024 May	1017	61	1078
2024 April	520	63	583
2024 March	600	51	651
2024 February	1000	48	1048
2023 November	1	1	2
2023 October	2	0	2
2023 June	1	0	1
2023 April	2	3	5
2023 March	674	17	691
2023 February	4974	92	5066
2023 January	3434	83	3517
2022 December	7220	116	7336
2022 November	6935	159	7094
2022 October	4015	121	4136
2022 September	4055	84	4139
2022 August	3595	121	3716
2022 July	3388	137	3525
2022 June	2933	90	3023
2022 May	2034	125	2159
2022 April	1914	92	2006
2022 March	2610	106	2716
2022 February	2154	87	2241
2022 January	8001	139	8140
2021 December	3584	93	3677
2021 November	2572	128	2700
2021 October	2925	103	3028
2021 September	2283	110	2393
2021 August	2351	120	2471
2021 July	2064	98	2162
2021 June	3046	121	3167
2021 May	3474	144	3618
2021 April	11536	221	11757
2021 March	4331	121	4452
2021 February	3218	100	3318
2021 January	5951	133	6084
2020 December	4697	126	4823
2020 November	3399	75	3474
2020 October	3667	98	3765
2020 September	4171	152	4323
2020 August	7919	148	8067
2020 July	15780	227	16007
2020 June	9766	264	10030
2020 May	7359	299	7658
2020 April	12121	442	12563
2020 March	27347	636	27983
2020 February	3607	218	3825
2020 January	2576	165	2741
2019 December	1936	103	2039
2019 November	2338	84	2422
2019 October	2270	102	2372
2019 September	2793	81	2874
2019 August	2052	80	2132
2019 July	2266	88	2354
2019 June	2303	79	2382
2019 May	1842	112	1954
2019 April	1324	108	1432
2019 March	881	72	953
2019 February	955	91	1046
2019 January	1284	89	1373
2018 December	1046	70	1116
2018 November	1240	87	1327
2018 October	876	58	934
2018 September	584	59	643
2018 July	1	0	1
2018 May	239	6	245
2018 April	377	24	401
2018 March	256	24	280
2018 February	224	40	264
2018 January	221	41	262
2017 December	162	19	181
2017 November	155	17	172
2017 October	153	20	173
2017 September	114	59	173
2017 August	85	210	295
2017 July	99	78	177
2017 June	132	122	254
2017 May	259	63	322
2017 April	111	84	195
2017 March	12	12	24
2017 February	13	13	26
2017 January	96	76	172
2016 December	1	4	5
2016 November	0	3	3
2016 October	0	4	4
2016 September	1	3	4
2016 August	7	8	15

Show all

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Subscribe to our newsletter