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Los cambios estructurales y funcionales en la pared vascular y la formaci&#243;n de trombos son los principales factores responsables del aumento de la resistencia vascular pulmonar &#40;RVP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La HAP puede ser hereditaria &#40;HAPF&#41;&#44; idiop&#225;tica &#40;HAPI&#41; o asociada a otras enfermedades&#44; medicamentos o t&#243;xicos &#40;HAPA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La enfermedad es m&#225;s frecuente en mujeres&#44; con un ratio de 1&#44;7&#58;1 respecto a varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; la base gen&#233;tica de la HAP se ha relacionado fundamentalmente con mutaciones en el gen que codifica para el receptor tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> de la prote&#237;na &#243;sea morfogen&#233;tica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#41;&#46; Este gen se localiza en el cromosoma 2q33 y se han identificado mutaciones en m&#225;s del 80&#37; de los pacientes con HAPF&#46; Sin embargo&#44; solo el 20&#37; de los portadores de mutaciones en este gen desarrollan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En pacientes con HAPI&#44; la frecuencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> es menor&#44; encontr&#225;ndose en peque&#241;as cohortes de pacientes entre el 6-40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46; Desde la identificaci&#243;n de este gen como principal causa de desarrollo de HAP se han descrito diferentes genes implicados en la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y algunos moduladores gen&#233;ticos como el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">EDN1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NOS2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AGTR1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> capaces de modificar el fenotipo de los pacientes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilaci&#243;n del ADN es una modificaci&#243;n que est&#225; presente en numerosos organismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46; La metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora de un gen provoca el silenciamiento transcripcional del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;19</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los promotores asociados a estas islas CpG muestran m&#250;ltiples sitios de inicio de la transcripci&#243;n dispersos a lo largo de la isla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y funcionan frecuentemente como promotores bidireccionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prote&#237;nas BMP son mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n que pertenecen a la superfamilia del TGF-&#946; &#40;factor de crecimiento transformante beta&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Tienen un importante papel en la regulaci&#243;n de la diferenciaci&#243;n celular&#44; la proliferaci&#243;n y la apoptosis&#46; La p&#233;rdida de funci&#243;n o la reducci&#243;n de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> puede ser suficiente para el desarrollo de HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> presenta una secuencia codificante conservada que posee un especial inter&#233;s en la regulaci&#243;n g&#233;nica&#46; Estas secuencias codificantes conservadas est&#225;n relacionadas con los sitios de uni&#243;n de factores de transcripci&#243;n y otros elementos reguladores que act&#250;an en <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>&#46; Por ese motivo&#44; el objetivo de este trabajo fue analizar el patr&#243;n de metilaci&#243;n de la isla CpG localizada en los &#250;ltimos 2&#46;000 pb de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; en concreto en la zona de esta isla donde se encuentra la secuencia de uni&#243;n de un mayor n&#250;mero de factores de transcripci&#243;n&#44; en ADN de sangre perif&#233;rica de pacientes con HAPI y HAPA para investigar si los cambios encontrados producen alg&#250;n cambio en la penetrancia de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Procedencia y evaluaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes objeto de estudio se reclutaron en hospitales de Galicia&#44; Hospital Valdecilla de Santander y de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Hipertensi&#243;n Pulmonar&#46; En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado&#44; actu&#225;ndose de acuerdo con los principios &#233;ticos para la investigaci&#243;n m&#233;dica en seres humanos establecidos en la declaraci&#243;n de Helsinki &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.wma.net/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;wma&#46;net</a>&#41; y promulgados por la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial&#46; El Comit&#233; &#201;tico local &#40;Comit&#233; Auton&#243;mico de &#201;tica da Investigaci&#243;n de Galicia&#41; dio su aprobaci&#243;n para el estudio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de los pacientes fue consecutiva&#44; tanto en los hospitales como en la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Hipertensi&#243;n Pulmonar&#44; en base a cumplir los criterios de inclusi&#243;n y aceptar participar en el estudio&#46; Los pacientes fueron diagnosticados y clasificados en base a su historia cl&#237;nica&#44; as&#237; como en funci&#243;n del resultado de diversas pruebas hemodin&#225;micas&#46; El diagn&#243;stico de HAP se bas&#243; en un cateterismo cardiaco derecho con una PAPm &#8805;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y una presi&#243;n arterial de enclavamiento &#8804; a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg sin tratamiento espec&#237;fico&#46; En todos los casos se sigui&#243; el protocolo de manejo habitual acorde a las recomendaciones de la European Respiratory Society&#47;European Society of Cardiology<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se recogieron datos cl&#237;nicos como clase funcional &#40;CF&#41;&#44; test de 6 minutos de marcha&#44; funci&#243;n pulmonar y estudios de laboratorio&#46; Las variables hemodin&#225;micas incluidas fueron la PAPm&#44; presi&#243;n arterial pulmonar sist&#243;lica&#44; presi&#243;n arterial de enclavamiento&#44; &#237;ndice cardiaco&#44; resistencias vasculares pulmonares y prueba de vasorreactividad&#46; Los pacientes se encontraban estables en el momento de la realizaci&#243;n del cateterismo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para este estudio se han utilizado muestras de 50 individuos sanos sin patolog&#237;a respiratoria aparente elegidos de la poblaci&#243;n general para la determinaci&#243;n de la existencia de variabilidad en cuanto a metilaci&#243;n&#44; estas muestras fueron recogidas en el Complexo Hospitalario Universitario de Vigo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">B&#250;squeda y an&#225;lisis de islas CpG en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el programa Methyl Primer Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Version 1&#46;0 se detectaron las islas CpG de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> utilizando la secuencia de referencia ENST00000374580 de ENSEMBL&#46; Despu&#233;s de insertar la secuencia de ADN seleccionada en el programa&#44; este detecta todas las islas CpG posibles y ofrece dise&#241;os de cebadores espec&#237;ficos basados en las secuencias diana seleccionadas&#46; Metil Primer Software Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> permite dise&#241;ar cebadores para la amplificaci&#243;n mediante PCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n &#40;MSP&#41;&#44; una de las t&#233;cnicas m&#225;s utilizadas para la cartograf&#237;a de la metilaci&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el programa MatInspectorn&#44; de Genomatix&#44; se analizaron las regiones elegidas para comprobar la existencia de elementos reguladores de la transcripci&#243;n y los sitios de uni&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis de la metilaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de ADN se trataron con bisulfito de sodio usando el kit EZ DNA Methylation-Direct&#8482; KIT &#40;Zymo Research&#44; Irvine&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; seg&#250;n las indicaciones del fabricante&#46; Para resultados &#243;ptimos se recomienda una cantidad de ADN de partida entre 200-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#46; En cada tratamiento de bisulfito de las muestras de ADN provenientes de sangre perif&#233;rica de pacientes y controles se a&#241;adi&#243; un control negativo &#40;ADN sin tratar&#41; y un control positivo tratado con CpG metiltransferasa &#40;MSssI&#41;&#44; de New England Biolabs &#40;Ipswich&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Tanto el control positivo como el control negativo proced&#237;an de un mismo individuo sano&#46; Para el control positivo se mezcl&#243; 34&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O est&#233;ril&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de tamp&#243;n sin Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de SAM 1&#47;10&#44; 1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de M&#46;SsssI y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de ADN incub&#225;ndose en un ba&#241;o de agua a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 16 horas&#46; Tras la modificaci&#243;n mediante bisulfito se cuantific&#243; el ADN total de las muestras&#44; mediante el espectrofot&#243;metro NanoDrop 2000c Spectrophotometer &#40;Thermo Scientific&#44; Waltham&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la PCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n &#40;MSP&#41; se utiliz&#243; 1-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de ADN modificado con bisulfito&#46; La amplificaci&#243;n de los fragmentos se realiz&#243; mediante la taq <span class="elsevierStyleItalic">TaKaRa Ex Taq Hot Start Version</span> &#40;TAKARA BIO INC&#44; Otsu&#44; Shiga&#44; Jap&#243;n&#41; siguiendo las indicaciones del fabricante&#46; El volumen final de la reacci&#243;n de PCR se ajust&#243; con H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O est&#233;ril hasta 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#46; Se prepararon 2 Mix de PCR&#44; uno con los cebadores metilados y otro con los cebadores no metilados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Las condiciones de la PCR fueron&#58; 5 minutos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 38 ciclos de 30 segundos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 30 segundos a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 30 segundos a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; terminando con una extensi&#243;n final a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 7 minutos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la MSP se procedi&#243; a la carga del volumen total de PCR en un gel de agarosa al 3&#37;&#44; con bromuro de etidio a una concentraci&#243;n 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; para comprobar la correcta amplificaci&#243;n del ADN producto de PCR y el estado de metilaci&#243;n&#46; El ADN se visualiz&#243; y se obtuvo una imagen digital del gel empleando el programa QuantityOne 4&#46;6&#46;1&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cultivos celulares de H1299</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como control positivo de expresi&#243;n se utilizaron c&#233;lulas H1299&#44; de carcinoma de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; que fueron cultivadas en Dulbecco¿s Modified Eagle¿s Medium de Gibco &#40;San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; suplementado con suero bovino fetal al 10&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>penicilina &#40;100 U&#47;mL&#41; y estreptomicina &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#41;&#46; Tras dejarlas crecer durante 48 horas&#44; estando a una confluencia mayor del 90&#37;&#44; se procedi&#243; a la extracci&#243;n del ADN del cultivo con el FlexiGene DNA Kit &#40;Qiagen&#44; Alemania&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante&#44; tras despegarlas de los frascos de cultivo con tripsina de Gibco &#40;San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Todos los experimentos se realizaron por duplicado en 3 ensayos diferentes para garantizar la fiabilidad y reproducibilidad del ensayo&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Pacientes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 55 pacientes&#44; 28 diagnosticados de HAPI y 27 de HAPA&#46; En el momento del diagn&#243;stico 7 pacientes se encontraban en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; 19 pacientes en CF II&#44; 25 en CF III y 4 en CF IV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En total&#44; 34 pacientes fueron considerados buenos respondedores&#46; Se consider&#243; buena respuesta al tratamiento tras 6 meses de mejor&#237;a de al menos una CF&#44; disminuci&#243;n del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;proBNP&#41; e incremento de la distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M un m&#237;nimo del 15&#37;&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Estudio inform&#225;tico de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el an&#225;lisis de los &#250;ltimos 2&#46;000 pb de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> con el programa Methyl Primer Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Version 1&#46;0 se identific&#243; una larga isla CpG&#44; de 1&#46;999 pb&#44; susceptible de metilaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los amplicones seleccionados para la amplificaci&#243;n de todo el fragmento mostraban longitudes y n&#250;mero de sitios CpG diferentes para cada uno de ellos&#44; siendo el amplic&#243;n 1 el m&#225;s grande y el amplic&#243;n 3 el que contaba con m&#225;s sitios CpG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a la secuencia introducida en el programa inform&#225;tico MatInspector y la informaci&#243;n estructural almacenada en su base de datos&#44; se reconocieron sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n en los 3 amplicones analizados&#46; Utilizando una fiabilidad &#8805; 90&#37; cada uno de los amplicones mostr&#243; varios sitios de uni&#243;n&#46; Siendo m&#225;s restricitivos y aumentando la fiabilidad al 100&#37; solo encontramos un sitio de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n en cada uno de los amplicones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; En el amplic&#243;n 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se localiz&#243; NIT-2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Global-acting regulatory protein</span>&#41;&#44; en el amplic&#243;n 2 <span class="elsevierStyleItalic">sex-determining region Y</span>&#44; y en el amplic&#243;n 3 <span class="elsevierStyleItalic">heat shock factor</span>&#46; Sin embargo&#44; ninguno de estos 3 sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n detectados estaba situado entre los sitios CpG localizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis de metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la modificaci&#243;n mediante bisulfito se utiliz&#243; una concentraci&#243;n de ADN gen&#243;mico de 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de cada muestra La concentraci&#243;n media obtenida de ADN bisulfatado fue 26&#44;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L&#46; La concentraci&#243;n m&#225;s baja obtenida&#44; en uno de los pacientes&#44; fue de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L y la m&#225;s alta fue de 71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> analizada&#44; tanto en los 55 pacientes con HAP como en los 50 individuos control&#44; fue negativa&#46; Ning&#250;n paciente mostr&#243; signos de metilaci&#243;n tras el mapeo epigen&#233;tico&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> puede observarse un ejemplo del patr&#243;n de metilaci&#243;n del amplic&#243;n 3&#44; observado en 6 pacientes escogidos al azar entre los 55 incluidos en el estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas H1299&#44; que expresan de manera end&#243;gena el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; fueron utilizadas para la extracci&#243;n de ADN y poder comprobar si en un tejido espec&#237;fico donde se expresa&#44; la regi&#243;n promotora del gen a estudio se encuentra metilada&#46; Nuestro trabajo no ha encontrado ning&#250;n indicio de la existencia de metilaci&#243;n en esta regi&#243;n para ninguno de los amplicones analizados&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> se puede observar un ejemplo del patr&#243;n de metilaci&#243;n&#44; del amplic&#243;n 2&#44; presente en las 6 r&#233;plicas del cultivo celular H1299&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epigen&#233;tica es la rama de la gen&#233;tica que se encarga de estudiar y describir los cambios en el fenotipo o en la expresi&#243;n de genes que no est&#225;n involucrados en la secuencia del ADN en s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46; En nuestra serie de pacientes&#44; en la regi&#243;n promotora analizada&#44; no se han encontrado resultados positivos para la metilaci&#243;n de los sitios CpG&#44; a pesar de ser una regi&#243;n que contiene un gran n&#250;mero de uniones a factores de transcripci&#243;n y una larga isla CpG susceptible de metilaci&#243;n&#46; Los mismos resultados se han obtenido para los controles estudiados&#44; indicando que&#44; seg&#250;n nuestro an&#225;lisis&#44; la metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> no parece asociarse a la aparici&#243;n&#44; desarrollo o penetrancia de la HAP&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> se expresa en las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares y los perfiles de metilaci&#243;n del genoma humano son espec&#237;ficos de tejido&#46; Sin embargo&#44; por el alto coste que supone buscar los niveles de metilaci&#243;n global de todo el genoma&#44; se est&#225;n empezando a utilizar perfiles espec&#237;ficos en tejidos de sustituci&#243;n&#44; como la sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Para este estudio hemos utilizado el ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica&#44; algo muy habitual para el mapeo epigen&#233;tico cuando acceder al tejido diana supone un problema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Algunos estudios&#44; como el de Li et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> han descrito que se puede utilizar sangre perif&#233;rica como tejido para determinar los patrones de metilaci&#243;n en diferentes genes relacionados con distintos tipos de c&#225;ncer&#44; dando diferencias significativas entre pacientes y controles&#44; aunque no en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La ventaja de utilizar sangre perif&#233;rica es que el ADN es muy f&#225;cil de obtener y de una alta calidad&#44; lo que lo est&#225; convirtiendo en un m&#233;todo muy extendido&#46; Se ha sugerido que los procesos inmunol&#243;gicos asociados a la inflamaci&#243;n en diferentes enfermedades pueden alterar el patr&#243;n de metilaci&#243;n en las subpoblaciones de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; lo cual exige un mayor conocimiento del origen y la naturaleza del ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica para confirmar que este se puede utilizar como sustituto del ADN espec&#237;fico de tejido para determinar los patrones de metilaci&#243;n de un gen con una expresi&#243;n de dif&#237;cil acceso&#46; Hamid et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> han descrito expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en linfocitos B humanos&#44; confirmando la validez del dise&#241;o de nuestro an&#225;lisis en sangre perif&#233;rica&#46; Otros genes que pueden provocar cambios en el fenotipo de los pacientes&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">ACVRL1</span> y endoglina&#44; tambi&#233;n se expresan&#44; al igual que el <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; en las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares&#46; Por todo ello&#44; se buscaron patrones de metilaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares que s&#237; expresen este gen&#44; siendo negativos los resultados&#46; Este dato podr&#237;a indicarnos que&#44; tal vez&#44; en estado de salud la regi&#243;n promotora de dicho gen se encuentre desmetilada y que si se metilase podr&#237;a alterar la expresi&#243;n del gen o incluso silenciarlo&#46; Ser&#237;a necesario&#44; para confirmar el patr&#243;n de metilaci&#243;n en pacientes con HAP&#44; repetir el estudio utilizando el ADN espec&#237;fico de tejido&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares o incluso utilizar modelos animales donde no resulte complicado acceder al tejido afectado&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda en la base de datos de sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n MatInspector&#44; identific&#243; 3 potenciales sitios de uni&#243;n&#58; NIT-2 &#40;g<span class="elsevierStyleItalic">lobal-acting regulatory protein</span>&#41;&#44; s<span class="elsevierStyleItalic">ex-determining region Y</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">Heat shock factor</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Estos factores de transcripci&#243;n podr&#237;an alterarse si existiese un sitio CpG metilado en su secuencia&#44; lo cual ser&#237;a muy interesante puesto que estos factores de transcripci&#243;n poseen importantes efectos reguladores sobre diversos promotores celulares y virales y tambi&#233;n pueden actuar como activadores transcripcionales&#46; Por lo tanto&#44; si la regi&#243;n promotora de este gen se encontrase metilada y alterase la secuencia de algunos de estos sitios de uni&#243;n&#44; impidiendo el correcto ensamblaje de los factores de transcripci&#243;n&#44; podr&#237;a ocasionar graves efectos fisiol&#243;gicos provocados por la desregulaci&#243;n transcripcional del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las caracter&#237;sticas principales de los cambios epigen&#233;ticos es que son cambios heredables y tal vez&#44; por ello&#44; lo ideal ser&#237;a analizar estos cambios en pacientes con HAPF&#46; Por otro lado&#44; otros mecanismos epigen&#233;ticos como la modificaci&#243;n de las histonas&#44; remodelaci&#243;n de la cromatina o el ARN interferente podr&#237;an estar involucrados en la HAP resultando interesante su an&#225;lisis ya que pueden activar o desactivar los genes que controlan el crecimiento celular&#44; la proliferaci&#243;n y la apoptosis&#46; Por el contrario&#44; la desmetilaci&#243;n de sitios CpG se ha asociado con la sobreexpresi&#243;n de oncogenes dentro de las c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; Esta desmetilaci&#243;n puede causar una desregulaci&#243;n de la actividad transcripcional del gen hipometilado&#46; Sin embargo&#44; en nuestro estudio tampoco se han encontrado trazas de que el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> se encuentre en este estado&#44; al no haber diferencias entre pacientes y controles&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n del estado de metilaci&#243;n &#40;metilado o no metilado&#41; utilizado en este estudio&#44; se ha realizado por visualizaci&#243;n en gel de agarosa&#44; que es una t&#233;cnica observador dependiente&#46; Se puede mejorar con el uso de una estrategia de cuantificaci&#243;n a trav&#233;s de la metilaci&#243;n cuantitativa en qPCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n&#46; Este m&#233;todo podr&#237;a permitir la b&#250;squeda y la estimaci&#243;n del porcentaje de metilaci&#243;n de la cohorte de pacientes para el gen estudiado&#44; en lugar de observar simplemente presencia o ausencia de metilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones potenciales de este estudio es el n&#250;mero relativamente peque&#241;o de pacientes analizados aunque el hecho de no encontrar ning&#250;n caso parece bastante concluyente&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; dada la naturaleza compleja y multifactorial de la HAP&#44; parec&#237;a probable que los eventos epigen&#233;ticos pudiesen influir en el establecimiento o progresi&#243;n de la misma&#46; Aunque algunos autores han sugerido que pueden existir cambios epigen&#233;ticos en la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en pacientes con HAP&#44; en nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en el patr&#243;n de metilaci&#243;n para pacientes y poblaci&#243;n sana&#44; a pesar de que la regi&#243;n a estudio probablemente es la m&#225;s adecuada para este tipo de an&#225;lisis&#44; ya que contiene secuencias de uni&#243;n a numerosos factores de transcripci&#243;n que podr&#237;an alterar la funci&#243;n del gen en caso de encontrarse modificados por alg&#250;n cambio epigen&#233;tico&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado con los proyectos IN-202-05 de SOGAPAR&#44; CO-0118-2012 de Actelion Pharmaceuticals e INBIOMED 2009-063 Xunta de Galicia&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Autor&#237;a&#47;colaboradores</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GP ha realizado el dise&#241;o del estudio&#44; el an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; el an&#225;lisis de datos&#44; las correlaciones y la redacci&#243;n del manuscrito&#46; AB se ha encargado de la recolecci&#243;n de muestras y datos cl&#237;nicos&#44; del an&#225;lisis de datos y de la redacci&#243;n del manuscrito&#46; DV ha realizado el dise&#241;o y coordinaci&#243;n del estudio&#44; el an&#225;lisis de datos y la redacci&#243;n del manuscrito&#46; Todos los autores han le&#237;do y aprobado el manuscrito final&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolfo Baloira ha recibido becas de investigaci&#243;n de Actelion y ha actuado como consultor de Actelion&#44; GSK&#44; Pfizer&#44; Lilly&#44; Bayer y Ferrer&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metilados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No metilados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Temperatura y tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">1</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; CGTAGTGCGGGTTTTATTTC<br>R&#58; GCAACTACCAATCTACGACG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; AGGTGTAGTGTGGGTTTTATTTT<br>R&#58; ACAACTACCAATCTACAACACTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 170pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">2</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GAGGGACGTAGGGTGTTTC<br>R&#58; TCCTAACGAAACTCGAACGT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GGAGGGATGTAGGGTGTTTT<br>R&#58; CTCCTAACAAAACTCAAACAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 112pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">3</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GTTTAGAGTTGCGGGAGAAC<br>R&#58; TTCCTACGACTCGATCTTACC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GGAGTTTAGAGTTGTGGGAGAAT<br>R&#58; ATTCCTACAACTCAATCTTACCTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 168pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#250;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">G&#233;nero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#47;35 F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad de diagn&#243;stico &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaPm &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaPs &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">RVP &#40;mmHg&#46;l<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC &#40;l&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">415<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>146&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tipos de HAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28 HAPI&#47;27 HAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Amplic&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sitios CpG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">170 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">112 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">168 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Original
Análisis de la metilación de la región promotora del gen BMPR2 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Methylation Analysis of the BMPR2 Gene Promoter Region in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension
Guillermo Pousadaa,b, Adolfo Baloirac, Diana Valverdea,b,
Corresponding author
dianaval@uvigo.es

Autor para correspondencia.
a Departamento de Bioquímica, Genética e Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo, Vigo, España
b Instituto de Investigación Biomédica de Vigo (IBIV), Vigo, España
c Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;HAP&#59; OMIM &#35;178600&#59; ORPHA 422&#41; es una enfermedad progresiva que se caracteriza por la obstrucci&#243;n de las arterias pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se define por un aumento sostenido de la presi&#243;n arterial pulmonar media &#40;PAPm&#41; &#8805; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en reposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas incluyen disnea&#44; s&#237;ncope&#44; dolor tor&#225;cico y&#44; finalmente&#44; la muerte prematura por insuficiencia cardiaca derecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los cambios estructurales y funcionales en la pared vascular y la formaci&#243;n de trombos son los principales factores responsables del aumento de la resistencia vascular pulmonar &#40;RVP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La HAP puede ser hereditaria &#40;HAPF&#41;&#44; idiop&#225;tica &#40;HAPI&#41; o asociada a otras enfermedades&#44; medicamentos o t&#243;xicos &#40;HAPA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La enfermedad es m&#225;s frecuente en mujeres&#44; con un ratio de 1&#44;7&#58;1 respecto a varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; la base gen&#233;tica de la HAP se ha relacionado fundamentalmente con mutaciones en el gen que codifica para el receptor tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> de la prote&#237;na &#243;sea morfogen&#233;tica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#41;&#46; Este gen se localiza en el cromosoma 2q33 y se han identificado mutaciones en m&#225;s del 80&#37; de los pacientes con HAPF&#46; Sin embargo&#44; solo el 20&#37; de los portadores de mutaciones en este gen desarrollan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En pacientes con HAPI&#44; la frecuencia de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> es menor&#44; encontr&#225;ndose en peque&#241;as cohortes de pacientes entre el 6-40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46; Desde la identificaci&#243;n de este gen como principal causa de desarrollo de HAP se han descrito diferentes genes implicados en la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y algunos moduladores gen&#233;ticos como el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">EDN1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NOS2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AGTR1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRPC6</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> capaces de modificar el fenotipo de los pacientes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilaci&#243;n del ADN es una modificaci&#243;n que est&#225; presente en numerosos organismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46; La metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora de un gen provoca el silenciamiento transcripcional del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;18&#44;19</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los promotores asociados a estas islas CpG muestran m&#250;ltiples sitios de inicio de la transcripci&#243;n dispersos a lo largo de la isla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y funcionan frecuentemente como promotores bidireccionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prote&#237;nas BMP son mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n que pertenecen a la superfamilia del TGF-&#946; &#40;factor de crecimiento transformante beta&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Tienen un importante papel en la regulaci&#243;n de la diferenciaci&#243;n celular&#44; la proliferaci&#243;n y la apoptosis&#46; La p&#233;rdida de funci&#243;n o la reducci&#243;n de la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> puede ser suficiente para el desarrollo de HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> presenta una secuencia codificante conservada que posee un especial inter&#233;s en la regulaci&#243;n g&#233;nica&#46; Estas secuencias codificantes conservadas est&#225;n relacionadas con los sitios de uni&#243;n de factores de transcripci&#243;n y otros elementos reguladores que act&#250;an en <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>&#46; Por ese motivo&#44; el objetivo de este trabajo fue analizar el patr&#243;n de metilaci&#243;n de la isla CpG localizada en los &#250;ltimos 2&#46;000 pb de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; en concreto en la zona de esta isla donde se encuentra la secuencia de uni&#243;n de un mayor n&#250;mero de factores de transcripci&#243;n&#44; en ADN de sangre perif&#233;rica de pacientes con HAPI y HAPA para investigar si los cambios encontrados producen alg&#250;n cambio en la penetrancia de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Procedencia y evaluaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes objeto de estudio se reclutaron en hospitales de Galicia&#44; Hospital Valdecilla de Santander y de la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Hipertensi&#243;n Pulmonar&#46; En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado&#44; actu&#225;ndose de acuerdo con los principios &#233;ticos para la investigaci&#243;n m&#233;dica en seres humanos establecidos en la declaraci&#243;n de Helsinki &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.wma.net/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;wma&#46;net</a>&#41; y promulgados por la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial&#46; El Comit&#233; &#201;tico local &#40;Comit&#233; Auton&#243;mico de &#201;tica da Investigaci&#243;n de Galicia&#41; dio su aprobaci&#243;n para el estudio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de los pacientes fue consecutiva&#44; tanto en los hospitales como en la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Hipertensi&#243;n Pulmonar&#44; en base a cumplir los criterios de inclusi&#243;n y aceptar participar en el estudio&#46; Los pacientes fueron diagnosticados y clasificados en base a su historia cl&#237;nica&#44; as&#237; como en funci&#243;n del resultado de diversas pruebas hemodin&#225;micas&#46; El diagn&#243;stico de HAP se bas&#243; en un cateterismo cardiaco derecho con una PAPm &#8805;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y una presi&#243;n arterial de enclavamiento &#8804; a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg sin tratamiento espec&#237;fico&#46; En todos los casos se sigui&#243; el protocolo de manejo habitual acorde a las recomendaciones de la European Respiratory Society&#47;European Society of Cardiology<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se recogieron datos cl&#237;nicos como clase funcional &#40;CF&#41;&#44; test de 6 minutos de marcha&#44; funci&#243;n pulmonar y estudios de laboratorio&#46; Las variables hemodin&#225;micas incluidas fueron la PAPm&#44; presi&#243;n arterial pulmonar sist&#243;lica&#44; presi&#243;n arterial de enclavamiento&#44; &#237;ndice cardiaco&#44; resistencias vasculares pulmonares y prueba de vasorreactividad&#46; Los pacientes se encontraban estables en el momento de la realizaci&#243;n del cateterismo&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para este estudio se han utilizado muestras de 50 individuos sanos sin patolog&#237;a respiratoria aparente elegidos de la poblaci&#243;n general para la determinaci&#243;n de la existencia de variabilidad en cuanto a metilaci&#243;n&#44; estas muestras fueron recogidas en el Complexo Hospitalario Universitario de Vigo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">B&#250;squeda y an&#225;lisis de islas CpG en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el programa Methyl Primer Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Version 1&#46;0 se detectaron las islas CpG de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> utilizando la secuencia de referencia ENST00000374580 de ENSEMBL&#46; Despu&#233;s de insertar la secuencia de ADN seleccionada en el programa&#44; este detecta todas las islas CpG posibles y ofrece dise&#241;os de cebadores espec&#237;ficos basados en las secuencias diana seleccionadas&#46; Metil Primer Software Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> permite dise&#241;ar cebadores para la amplificaci&#243;n mediante PCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n &#40;MSP&#41;&#44; una de las t&#233;cnicas m&#225;s utilizadas para la cartograf&#237;a de la metilaci&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el programa MatInspectorn&#44; de Genomatix&#44; se analizaron las regiones elegidas para comprobar la existencia de elementos reguladores de la transcripci&#243;n y los sitios de uni&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis de la metilaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de ADN se trataron con bisulfito de sodio usando el kit EZ DNA Methylation-Direct&#8482; KIT &#40;Zymo Research&#44; Irvine&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; seg&#250;n las indicaciones del fabricante&#46; Para resultados &#243;ptimos se recomienda una cantidad de ADN de partida entre 200-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#46; En cada tratamiento de bisulfito de las muestras de ADN provenientes de sangre perif&#233;rica de pacientes y controles se a&#241;adi&#243; un control negativo &#40;ADN sin tratar&#41; y un control positivo tratado con CpG metiltransferasa &#40;MSssI&#41;&#44; de New England Biolabs &#40;Ipswich&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Tanto el control positivo como el control negativo proced&#237;an de un mismo individuo sano&#46; Para el control positivo se mezcl&#243; 34&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O est&#233;ril&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de tamp&#243;n sin Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de SAM 1&#47;10&#44; 1&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de M&#46;SsssI y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de ADN incub&#225;ndose en un ba&#241;o de agua a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 16 horas&#46; Tras la modificaci&#243;n mediante bisulfito se cuantific&#243; el ADN total de las muestras&#44; mediante el espectrofot&#243;metro NanoDrop 2000c Spectrophotometer &#40;Thermo Scientific&#44; Waltham&#44; MA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la PCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n &#40;MSP&#41; se utiliz&#243; 1-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de ADN modificado con bisulfito&#46; La amplificaci&#243;n de los fragmentos se realiz&#243; mediante la taq <span class="elsevierStyleItalic">TaKaRa Ex Taq Hot Start Version</span> &#40;TAKARA BIO INC&#44; Otsu&#44; Shiga&#44; Jap&#243;n&#41; siguiendo las indicaciones del fabricante&#46; El volumen final de la reacci&#243;n de PCR se ajust&#243; con H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O est&#233;ril hasta 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#46; Se prepararon 2 Mix de PCR&#44; uno con los cebadores metilados y otro con los cebadores no metilados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Las condiciones de la PCR fueron&#58; 5 minutos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 38 ciclos de 30 segundos a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; 30 segundos a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y 30 segundos a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; terminando con una extensi&#243;n final a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 7 minutos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la MSP se procedi&#243; a la carga del volumen total de PCR en un gel de agarosa al 3&#37;&#44; con bromuro de etidio a una concentraci&#243;n 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; para comprobar la correcta amplificaci&#243;n del ADN producto de PCR y el estado de metilaci&#243;n&#46; El ADN se visualiz&#243; y se obtuvo una imagen digital del gel empleando el programa QuantityOne 4&#46;6&#46;1&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Cultivos celulares de H1299</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como control positivo de expresi&#243;n se utilizaron c&#233;lulas H1299&#44; de carcinoma de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; que fueron cultivadas en Dulbecco¿s Modified Eagle¿s Medium de Gibco &#40;San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; suplementado con suero bovino fetal al 10&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>penicilina &#40;100 U&#47;mL&#41; y estreptomicina &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#41;&#46; Tras dejarlas crecer durante 48 horas&#44; estando a una confluencia mayor del 90&#37;&#44; se procedi&#243; a la extracci&#243;n del ADN del cultivo con el FlexiGene DNA Kit &#40;Qiagen&#44; Alemania&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante&#44; tras despegarlas de los frascos de cultivo con tripsina de Gibco &#40;San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Todos los experimentos se realizaron por duplicado en 3 ensayos diferentes para garantizar la fiabilidad y reproducibilidad del ensayo&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Pacientes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 55 pacientes&#44; 28 diagnosticados de HAPI y 27 de HAPA&#46; En el momento del diagn&#243;stico 7 pacientes se encontraban en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; 19 pacientes en CF II&#44; 25 en CF III y 4 en CF IV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En total&#44; 34 pacientes fueron considerados buenos respondedores&#46; Se consider&#243; buena respuesta al tratamiento tras 6 meses de mejor&#237;a de al menos una CF&#44; disminuci&#243;n del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;proBNP&#41; e incremento de la distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M un m&#237;nimo del 15&#37;&#46; Las caracter&#237;sticas de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Estudio inform&#225;tico de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el an&#225;lisis de los &#250;ltimos 2&#46;000 pb de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> con el programa Methyl Primer Express<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Version 1&#46;0 se identific&#243; una larga isla CpG&#44; de 1&#46;999 pb&#44; susceptible de metilaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los amplicones seleccionados para la amplificaci&#243;n de todo el fragmento mostraban longitudes y n&#250;mero de sitios CpG diferentes para cada uno de ellos&#44; siendo el amplic&#243;n 1 el m&#225;s grande y el amplic&#243;n 3 el que contaba con m&#225;s sitios CpG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a la secuencia introducida en el programa inform&#225;tico MatInspector y la informaci&#243;n estructural almacenada en su base de datos&#44; se reconocieron sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n en los 3 amplicones analizados&#46; Utilizando una fiabilidad &#8805; 90&#37; cada uno de los amplicones mostr&#243; varios sitios de uni&#243;n&#46; Siendo m&#225;s restricitivos y aumentando la fiabilidad al 100&#37; solo encontramos un sitio de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n en cada uno de los amplicones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; En el amplic&#243;n 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>se localiz&#243; NIT-2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Global-acting regulatory protein</span>&#41;&#44; en el amplic&#243;n 2 <span class="elsevierStyleItalic">sex-determining region Y</span>&#44; y en el amplic&#243;n 3 <span class="elsevierStyleItalic">heat shock factor</span>&#46; Sin embargo&#44; ninguno de estos 3 sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n detectados estaba situado entre los sitios CpG localizados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lisis de metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la modificaci&#243;n mediante bisulfito se utiliz&#243; una concentraci&#243;n de ADN gen&#243;mico de 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de cada muestra La concentraci&#243;n media obtenida de ADN bisulfatado fue 26&#44;68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L&#46; La concentraci&#243;n m&#225;s baja obtenida&#44; en uno de los pacientes&#44; fue de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L y la m&#225;s alta fue de 71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;L&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> analizada&#44; tanto en los 55 pacientes con HAP como en los 50 individuos control&#44; fue negativa&#46; Ning&#250;n paciente mostr&#243; signos de metilaci&#243;n tras el mapeo epigen&#233;tico&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> puede observarse un ejemplo del patr&#243;n de metilaci&#243;n del amplic&#243;n 3&#44; observado en 6 pacientes escogidos al azar entre los 55 incluidos en el estudio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas H1299&#44; que expresan de manera end&#243;gena el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; fueron utilizadas para la extracci&#243;n de ADN y poder comprobar si en un tejido espec&#237;fico donde se expresa&#44; la regi&#243;n promotora del gen a estudio se encuentra metilada&#46; Nuestro trabajo no ha encontrado ning&#250;n indicio de la existencia de metilaci&#243;n en esta regi&#243;n para ninguno de los amplicones analizados&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">figura 5</a> se puede observar un ejemplo del patr&#243;n de metilaci&#243;n&#44; del amplic&#243;n 2&#44; presente en las 6 r&#233;plicas del cultivo celular H1299&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epigen&#233;tica es la rama de la gen&#233;tica que se encarga de estudiar y describir los cambios en el fenotipo o en la expresi&#243;n de genes que no est&#225;n involucrados en la secuencia del ADN en s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46; En nuestra serie de pacientes&#44; en la regi&#243;n promotora analizada&#44; no se han encontrado resultados positivos para la metilaci&#243;n de los sitios CpG&#44; a pesar de ser una regi&#243;n que contiene un gran n&#250;mero de uniones a factores de transcripci&#243;n y una larga isla CpG susceptible de metilaci&#243;n&#46; Los mismos resultados se han obtenido para los controles estudiados&#44; indicando que&#44; seg&#250;n nuestro an&#225;lisis&#44; la metilaci&#243;n de la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> no parece asociarse a la aparici&#243;n&#44; desarrollo o penetrancia de la HAP&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> se expresa en las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares y los perfiles de metilaci&#243;n del genoma humano son espec&#237;ficos de tejido&#46; Sin embargo&#44; por el alto coste que supone buscar los niveles de metilaci&#243;n global de todo el genoma&#44; se est&#225;n empezando a utilizar perfiles espec&#237;ficos en tejidos de sustituci&#243;n&#44; como la sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Para este estudio hemos utilizado el ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica&#44; algo muy habitual para el mapeo epigen&#233;tico cuando acceder al tejido diana supone un problema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Algunos estudios&#44; como el de Li et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> han descrito que se puede utilizar sangre perif&#233;rica como tejido para determinar los patrones de metilaci&#243;n en diferentes genes relacionados con distintos tipos de c&#225;ncer&#44; dando diferencias significativas entre pacientes y controles&#44; aunque no en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La ventaja de utilizar sangre perif&#233;rica es que el ADN es muy f&#225;cil de obtener y de una alta calidad&#44; lo que lo est&#225; convirtiendo en un m&#233;todo muy extendido&#46; Se ha sugerido que los procesos inmunol&#243;gicos asociados a la inflamaci&#243;n en diferentes enfermedades pueden alterar el patr&#243;n de metilaci&#243;n en las subpoblaciones de leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; lo cual exige un mayor conocimiento del origen y la naturaleza del ADN de leucocitos de sangre perif&#233;rica para confirmar que este se puede utilizar como sustituto del ADN espec&#237;fico de tejido para determinar los patrones de metilaci&#243;n de un gen con una expresi&#243;n de dif&#237;cil acceso&#46; Hamid et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> han descrito expresi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en linfocitos B humanos&#44; confirmando la validez del dise&#241;o de nuestro an&#225;lisis en sangre perif&#233;rica&#46; Otros genes que pueden provocar cambios en el fenotipo de los pacientes&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">ACVRL1</span> y endoglina&#44; tambi&#233;n se expresan&#44; al igual que el <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#44; en las c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares&#46; Por todo ello&#44; se buscaron patrones de metilaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares que s&#237; expresen este gen&#44; siendo negativos los resultados&#46; Este dato podr&#237;a indicarnos que&#44; tal vez&#44; en estado de salud la regi&#243;n promotora de dicho gen se encuentre desmetilada y que si se metilase podr&#237;a alterar la expresi&#243;n del gen o incluso silenciarlo&#46; Ser&#237;a necesario&#44; para confirmar el patr&#243;n de metilaci&#243;n en pacientes con HAP&#44; repetir el estudio utilizando el ADN espec&#237;fico de tejido&#44; c&#233;lulas del m&#250;sculo liso de las arterias pulmonares o incluso utilizar modelos animales donde no resulte complicado acceder al tejido afectado&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda en la base de datos de sitios de uni&#243;n a factores de transcripci&#243;n MatInspector&#44; identific&#243; 3 potenciales sitios de uni&#243;n&#58; NIT-2 &#40;g<span class="elsevierStyleItalic">lobal-acting regulatory protein</span>&#41;&#44; s<span class="elsevierStyleItalic">ex-determining region Y</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">Heat shock factor</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Estos factores de transcripci&#243;n podr&#237;an alterarse si existiese un sitio CpG metilado en su secuencia&#44; lo cual ser&#237;a muy interesante puesto que estos factores de transcripci&#243;n poseen importantes efectos reguladores sobre diversos promotores celulares y virales y tambi&#233;n pueden actuar como activadores transcripcionales&#46; Por lo tanto&#44; si la regi&#243;n promotora de este gen se encontrase metilada y alterase la secuencia de algunos de estos sitios de uni&#243;n&#44; impidiendo el correcto ensamblaje de los factores de transcripci&#243;n&#44; podr&#237;a ocasionar graves efectos fisiol&#243;gicos provocados por la desregulaci&#243;n transcripcional del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las caracter&#237;sticas principales de los cambios epigen&#233;ticos es que son cambios heredables y tal vez&#44; por ello&#44; lo ideal ser&#237;a analizar estos cambios en pacientes con HAPF&#46; Por otro lado&#44; otros mecanismos epigen&#233;ticos como la modificaci&#243;n de las histonas&#44; remodelaci&#243;n de la cromatina o el ARN interferente podr&#237;an estar involucrados en la HAP resultando interesante su an&#225;lisis ya que pueden activar o desactivar los genes que controlan el crecimiento celular&#44; la proliferaci&#243;n y la apoptosis&#46; Por el contrario&#44; la desmetilaci&#243;n de sitios CpG se ha asociado con la sobreexpresi&#243;n de oncogenes dentro de las c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; Esta desmetilaci&#243;n puede causar una desregulaci&#243;n de la actividad transcripcional del gen hipometilado&#46; Sin embargo&#44; en nuestro estudio tampoco se han encontrado trazas de que el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> se encuentre en este estado&#44; al no haber diferencias entre pacientes y controles&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n del estado de metilaci&#243;n &#40;metilado o no metilado&#41; utilizado en este estudio&#44; se ha realizado por visualizaci&#243;n en gel de agarosa&#44; que es una t&#233;cnica observador dependiente&#46; Se puede mejorar con el uso de una estrategia de cuantificaci&#243;n a trav&#233;s de la metilaci&#243;n cuantitativa en qPCR espec&#237;fica de metilaci&#243;n&#46; Este m&#233;todo podr&#237;a permitir la b&#250;squeda y la estimaci&#243;n del porcentaje de metilaci&#243;n de la cohorte de pacientes para el gen estudiado&#44; en lugar de observar simplemente presencia o ausencia de metilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones potenciales de este estudio es el n&#250;mero relativamente peque&#241;o de pacientes analizados aunque el hecho de no encontrar ning&#250;n caso parece bastante concluyente&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; dada la naturaleza compleja y multifactorial de la HAP&#44; parec&#237;a probable que los eventos epigen&#233;ticos pudiesen influir en el establecimiento o progresi&#243;n de la misma&#46; Aunque algunos autores han sugerido que pueden existir cambios epigen&#233;ticos en la regi&#243;n promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en pacientes con HAP&#44; en nuestro estudio no hemos encontrado diferencias en el patr&#243;n de metilaci&#243;n para pacientes y poblaci&#243;n sana&#44; a pesar de que la regi&#243;n a estudio probablemente es la m&#225;s adecuada para este tipo de an&#225;lisis&#44; ya que contiene secuencias de uni&#243;n a numerosos factores de transcripci&#243;n que podr&#237;an alterar la funci&#243;n del gen en caso de encontrarse modificados por alg&#250;n cambio epigen&#233;tico&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado con los proyectos IN-202-05 de SOGAPAR&#44; CO-0118-2012 de Actelion Pharmaceuticals e INBIOMED 2009-063 Xunta de Galicia&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Autor&#237;a&#47;colaboradores</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GP ha realizado el dise&#241;o del estudio&#44; el an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; el an&#225;lisis de datos&#44; las correlaciones y la redacci&#243;n del manuscrito&#46; AB se ha encargado de la recolecci&#243;n de muestras y datos cl&#237;nicos&#44; del an&#225;lisis de datos y de la redacci&#243;n del manuscrito&#46; DV ha realizado el dise&#241;o y coordinaci&#243;n del estudio&#44; el an&#225;lisis de datos y la redacci&#243;n del manuscrito&#46; Todos los autores han le&#237;do y aprobado el manuscrito final&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adolfo Baloira ha recibido becas de investigaci&#243;n de Actelion y ha actuado como consultor de Actelion&#44; GSK&#44; Pfizer&#44; Lilly&#44; Bayer y Ferrer&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No metilados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Temperatura y tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">1</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; CGTAGTGCGGGTTTTATTTC<br>R&#58; GCAACTACCAATCTACGACG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GAGGGACGTAGGGTGTTTC<br>R&#58; TCCTAACGAAACTCGAACGT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#58; GTTTAGAGTTGCGGGAGAAC<br>R&#58; TTCCTACGACTCGATCTTACC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">N&#250;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">G&#233;nero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#47;35 F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad de diagn&#243;stico &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaPm &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PaPs &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">RVP &#40;mmHg&#46;l<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC &#40;l&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#46;m<span class="elsevierStyleSup">&#8722;2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">415<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>146&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tipos de HAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28 HAPI&#47;27 HAPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sitios CpG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">170 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">112 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">168 pb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information
ISSN: 03002896
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2024 October 87 19 106
2024 September 131 16 147
2024 August 113 40 153
2024 July 81 17 98
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2024 May 208 34 242
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2021 October 131 63 194
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2021 August 98 44 142
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2016 June 19 9 28
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