Editorial
La investigación clínica en hipertensión pulmonar ha alcanzado la mayoría de edad
Clinical Research in Pulmonary Hypertension Comes of Age
Joan Albert Barberà
Servicio de Neumología, Hospital Clínic de Barcelona, Centro de Investigación en Red de Enfermedades Respiratorias, Barcelona, España
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Dicho ensayo marca el inicio de una era de estudios clínicos controlados que han permitido definir la estrategia actual de tratamiento de esta devastadora enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Este avance tan destacado en un periodo tan corto de tiempo es el resultado de la unión de esfuerzos de investigadores básicos y clínicos, empresas farmacéuticas y agencias reguladoras, que ha permitido la rápida «traslación» de conceptos surgidos en el laboratorio a la práctica clínica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A día de hoy se dispone de más de 30 ensayos clínicos controlados, así como diversos metaanálisis, que han permitido elaborar algoritmos terapéuticos de la HAP basados en la evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En la mayoría de los ensayos se ha utilizado como variable de evaluación primaria el cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min (PM6M). Dicha variable informa de la sintomatología del paciente, de su capacidad para realizar las actividades cotidianas y guarda relación con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La PM6M es una exploración sencilla, reproducible, de bajo coste y ampliamente disponible.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, la PM6M también tiene limitaciones. En primer lugar, porque el cambio en la distancia recorrida está influido por el valor basal y la presencia de comorbilidades, y se ha observado un efecto «techo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> —el valor alcanzado en los primeros meses no aumenta a pesar de proseguir el tratamiento—. En segundo lugar, porque es poco sensible al efecto de un nuevo fármaco en pacientes ya tratados. Y lo más importante, porque los cambios de la PM6M observados en los primeros meses no guardan relación con la evolución clínica y la mortalidad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este análisis crítico de la PM6M como variable de evaluación primaria en los ensayos clínicos de HAP llevó a que en el <span class="elsevierStyleItalic">4th World Symposium on Pulmonary Hypertension</span> (Dana-Point, 2008) se planteara el empleo en los ensayos clínicos de variables compuestas relacionadas con la morbimortalidad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En concreto, se propuso emplear el tiempo hasta el deterioro clínico como variable de evaluación primaria. Esta es una variable compuesta que incluye mortalidad por cualquier causa, ingreso hospitalario no programado por HAP y progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La propuesta efectuada en Dana-Point ha quedado reflejada en el diseño de varios ensayos clínicos. El primero de ellos, el <span class="elsevierStyleItalic">Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcomes</span> (SERAPHIN), ha sido publicado hace unos meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El estudio tenía por objetivo investigar si el tratamiento a largo plazo con macitentan, un nuevo antagonista dual de los receptores de endotelina, reducía la morbimortalidad en pacientes con HAP. El estudio incluyó 742 pacientes y se evaluaron 2 dosis de macitentan frente a placebo. La variable de evaluación primaria fue el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el primer episodio clínico relacionado con la HAP o muerte por cualquier causa. Los episodios relacionados con la HAP evaluados fueron: trasplante, septostomía interauricular, inicio de prostanoides sistémicos o empeoramiento clínico —empeoramiento de la PM6M, de síntomas o necesidad de un nuevo tratamiento—. La duración media del estudio fue de 85 a 104 semanas, según los grupos. El estudio demuestra que comparado con placebo, macitentan redujo el riesgo de presentar un episodio relacionado con la HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En la mayoría de casos este primer episodio fue el empeoramiento de la HAP. En los pacientes sin tratamiento previo se observó efecto significativo del fármaco con las 2 dosis evaluadas, mientras que en los pacientes que ya recibían tratamiento el efecto solo fue significativo con la dosis mayor. También se analizó como variable secundaria el efecto de macitentan sobre la muerte u hospitalización debidas a HAP. Se observó una reducción significativa de dicho riesgo con ambas dosis del fármaco. Sin embargo, el principal componente de dicha variable fue el riesgo de hospitalización por HAP, no siendo significativo el efecto sobre la mortalidad como primer episodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Este hallazgo es atribuible al hecho de que es infrecuente que la muerte sea el primer episodio que ocurra; lo habitual es que la hospitalización por empeoramiento de la enfermedad anteceda al fallecimiento.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo clínico SERAPHIN es el primero de una nueva generación de ensayos en HAP con un diseño más robusto y con variables de evaluación clínicamente relevantes. Actualmente están en curso otros ensayos con variables de evaluación primarias que incluyen morbimortalidad. Entre estos cabe destacar el <span class="elsevierStyleItalic">Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects with Pulmonary Arterial Hypertension</span> (AMBITION), en el que se evalúa la estrategia de inicio de tratamiento con 2 fármacos frente a la monoterapia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos meses también hemos conocido los resultados de ensayos clínicos con nuevos fármacos. Hoeper et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> evaluaron por primera vez en HAP el efecto de un agente antiproliferativo, el inhibidor de tirosín-cinasa imatinib, empleado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. El estudio demuestra que si bien imatinib mejoró la tolerancia al esfuerzo y la hemodinámica pulmonar en pacientes con HAP avanzada que ya recibían terapia combinada, también hubo efectos adversos significativos en el grupo que recibió el fármaco, principalmente hematoma subdural. Por dicho motivo no ha progresado la solicitud de indicación de imatinib en la HAP. Por otra parte, Ghofrani et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a> evaluaron el efecto del estimulador de guanilato-cilcasa soluble (sGC) riociguat sobre la distancia recorrida en la PM6M en la HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los estimuladores de sGC constituyen una nueva generación de fármacos que actúan en la vía de señalización del óxido nítrico aumentando los niveles intracelulares de guanosín monofosfato cíclico, que da lugar a vasorrelajación. Riociguat aumentó la tolerancia al esfuerzo, tanto en pacientes con HAP como con HPTEC. Por dicho motivo, riociguat ha sido el primer fármaco aprobado en Europa con la indicación de HPTEC no operable, o persistente tras la endarterectomía pulmonar. En dichos estudios también se evaluó el tiempo hasta el deterioro clínico, aunque como variable secundaria, observándose un efecto beneficioso de riociguat en los pacientes con HAP.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, la investigación clínica en hipertensión pulmonar goza actualmente de buena salud, y transcurridos 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años desde la publicación del primer ensayo clínico controlado podemos considerar que ha alcanzado la mayoría de edad. Los diseños de los estudios clínicos actuales están claramente orientados a evaluar la morbimortalidad, incluyen un número muy elevado de pacientes con seguimiento prolongado y se exploran nuevas vías terapéuticas, indicaciones y estrategias de tratamiento. Esta nueva generación de ensayos está aportando información de gran impacto clínico, que sin duda marcará la forma en que trataremos la enfermedad en el futuro más inmediato.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.J. Barst" 1 => "L.J. Rubin" 2 => "W.A. Long" 3 => "M.D. McGoon" 4 => "S. Rich" 5 => "D.B. 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 9 | 3 | 12 |
| 2024 October | 64 | 18 | 82 |
| 2024 September | 55 | 10 | 65 |
| 2024 August | 80 | 32 | 112 |
| 2024 July | 43 | 18 | 61 |
| 2024 June | 67 | 21 | 88 |
| 2024 May | 67 | 33 | 100 |
| 2024 April | 44 | 21 | 65 |
| 2024 March | 62 | 25 | 87 |
| 2024 February | 39 | 28 | 67 |
| 2023 July | 1 | 2 | 3 |
| 2023 March | 16 | 4 | 20 |
| 2023 February | 60 | 17 | 77 |
| 2023 January | 35 | 24 | 59 |
| 2022 December | 59 | 28 | 87 |
| 2022 November | 63 | 15 | 78 |
| 2022 October | 55 | 35 | 90 |
| 2022 September | 37 | 21 | 58 |
| 2022 August | 43 | 41 | 84 |
| 2022 July | 37 | 30 | 67 |
| 2022 June | 33 | 31 | 64 |
| 2022 May | 46 | 25 | 71 |
| 2022 April | 39 | 24 | 63 |
| 2022 March | 47 | 30 | 77 |
| 2022 February | 48 | 24 | 72 |
| 2022 January | 45 | 25 | 70 |
| 2021 December | 22 | 43 | 65 |
| 2021 November | 47 | 44 | 91 |
| 2021 October | 43 | 29 | 72 |
| 2021 September | 30 | 35 | 65 |
| 2021 August | 50 | 43 | 93 |
| 2021 July | 47 | 23 | 70 |
| 2021 June | 42 | 41 | 83 |
| 2021 May | 44 | 27 | 71 |
| 2021 April | 79 | 61 | 140 |
| 2021 March | 58 | 28 | 86 |
| 2021 February | 75 | 22 | 97 |
| 2021 January | 63 | 11 | 74 |
| 2020 December | 44 | 23 | 67 |
| 2020 November | 43 | 13 | 56 |
| 2020 October | 41 | 7 | 48 |
| 2020 September | 17 | 15 | 32 |
| 2020 August | 47 | 15 | 62 |
| 2020 July | 52 | 20 | 72 |
| 2020 June | 39 | 14 | 53 |
| 2020 May | 66 | 14 | 80 |
| 2020 April | 57 | 15 | 72 |
| 2020 March | 44 | 23 | 67 |
| 2020 February | 70 | 16 | 86 |
| 2020 January | 64 | 25 | 89 |
| 2019 December | 52 | 23 | 75 |
| 2019 November | 39 | 22 | 61 |
| 2019 October | 20 | 15 | 35 |
| 2019 September | 55 | 10 | 65 |
| 2019 August | 29 | 22 | 51 |
| 2019 July | 43 | 14 | 57 |
| 2019 June | 42 | 10 | 52 |
| 2019 May | 72 | 31 | 103 |
| 2019 April | 97 | 28 | 125 |
| 2019 March | 55 | 22 | 77 |
| 2019 February | 41 | 18 | 59 |
| 2019 January | 40 | 11 | 51 |
| 2018 December | 40 | 17 | 57 |
| 2018 November | 59 | 14 | 73 |
| 2018 October | 124 | 24 | 148 |
| 2018 September | 61 | 13 | 74 |
| 2018 June | 1 | 0 | 1 |
| 2018 May | 38 | 1 | 39 |
| 2018 April | 35 | 4 | 39 |
| 2018 March | 69 | 5 | 74 |
| 2018 February | 56 | 6 | 62 |
| 2018 January | 32 | 2 | 34 |
| 2017 December | 47 | 8 | 55 |
| 2017 November | 32 | 12 | 44 |
| 2017 October | 24 | 10 | 34 |
| 2017 September | 29 | 13 | 42 |
| 2017 August | 31 | 11 | 42 |
| 2017 July | 34 | 13 | 47 |
| 2017 June | 48 | 9 | 57 |
| 2017 May | 46 | 16 | 62 |
| 2017 April | 26 | 4 | 30 |
| 2017 March | 23 | 19 | 42 |
| 2017 February | 18 | 6 | 24 |
| 2017 January | 16 | 5 | 21 |
| 2016 December | 23 | 2 | 25 |
| 2016 November | 28 | 15 | 43 |
| 2016 October | 41 | 15 | 56 |
| 2016 September | 41 | 15 | 56 |
| 2016 August | 31 | 6 | 37 |
| 2016 July | 43 | 7 | 50 |
| 2016 June | 42 | 14 | 56 |
| 2016 May | 49 | 12 | 61 |
| 2016 April | 40 | 8 | 48 |
| 2016 March | 36 | 3 | 39 |
| 2016 February | 52 | 4 | 56 |
| 2016 January | 52 | 18 | 70 |
| 2015 December | 67 | 24 | 91 |
| 2015 November | 71 | 11 | 82 |
| 2015 October | 97 | 3 | 100 |
| 2015 September | 72 | 0 | 72 |
| 2015 August | 67 | 0 | 67 |
| 2015 July | 88 | 0 | 88 |
| 2015 June | 48 | 0 | 48 |
| 2015 May | 68 | 0 | 68 |
| 2015 April | 59 | 0 | 59 |
| 2015 March | 66 | 0 | 66 |
| 2015 February | 77 | 0 | 77 |
| 2015 January | 11 | 0 | 11 |
| 2014 December | 3 | 0 | 3 |
| 2014 November | 63 | 0 | 63 |
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