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a pesar del gran avance que ha supuesto el conocimiento del genoma humano&#44; su traducci&#243;n en diagn&#243;sticos o tratamientos personalizados ha sido menor de lo esperado&#46; Por el momento&#44; 2 grandes iniciativas&#44; la biolog&#237;a de sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y la farmacogen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; est&#225;n dando pasos en este sentido&#46; El objetivo final de estas iniciativas es conseguir hacer una medicina que sea personalizada a las caracter&#237;sticas de cada individuo&#44; que sea capaz de predecir la aparici&#243;n o el curso de una enfermedad concreta&#44; que&#44; por tanto&#44; permita establecer estrategias adecuadas de prevenci&#243;n y que&#44; finalmente&#44; permita al paciente ser part&#237;cipe de las decisiones&#46; Esto es lo que se ha denominado medicina P4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis qu&#237;stica &#40;FQ&#41; contin&#250;a siendo la enfermedad gen&#233;tica m&#225;s frecuente y letal de la raza blanca&#46; Tiene una incidencia de 1 por cada 2&#46;500-6&#46;000 reci&#233;n nacidos&#44; dependiendo de la regi&#243;n y de la etnia de origen&#44; y un porcentaje de portadores sanos tambi&#233;n variable entre 1&#58;20-37<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; gracias a la progresiva implantaci&#243;n de los programas de cribado neonatal en las distintas comunidades&#44; se est&#225; reconociendo una incidencia inferior a la estimada con anterioridad&#44; siendo en 2009 de&#58; 1&#47;4&#46;430 reci&#233;n nacidos vivos en Galicia&#44; 1&#47;4&#46;339 en Castilla y Le&#243;n&#44; 1&#47;5&#46;376 en Murcia&#44; 1&#47;5&#46;840 en Catalu&#241;a y 1&#47;6&#46;602 en Baleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se estima que en todo el mundo hay unas 70&#46;000 personas que padecen FQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La enfermedad se produce por mutaciones en el gen que codifica la denominada prote&#237;na reguladora de la conductabilidad transmembrana de la FQ &#40;CFTR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic">&#58; cystic fibrosis transmembrane conductance regulator</span>&#41; que act&#250;a como canal de cloro y participa en la liberaci&#243;n de adenosina trifosfato y en la regulaci&#243;n de otros canales de transporte de iones&#46; Esta prote&#237;na se expresa en las c&#233;lulas epiteliales del aparato respiratorio&#44; en el p&#225;ncreas&#44; en las v&#237;as biliares&#44; en las gl&#225;ndulas sudor&#237;paras y en el sistema genitourinario&#46; Su alteraci&#243;n conduce a una anomal&#237;a en el transporte de iones&#44; de manera que los pacientes producen un moco espeso y viscoso&#44; que obstruye los conductos del &#243;rgano donde se localiza y con repercusiones multisist&#233;micas que condicionan la variedad de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#46; A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la FQ que han conseguido prolongar la supervivencia &#40;mediana estimada actual de 37&#44;5 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; a&#250;n existe mucho camino por recorrer hasta conseguir que los pacientes con FQ tengan una vida en cantidad y calidad superponibles a sujetos sin la enfermedad&#46; En este contexto&#44; son necesarios nuevos tratamientos que disminuyan la morbilidad y aumenten la supervivencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ constituye un ejemplo de lo que podr&#237;a ser una enfermedad bien situada para poder beneficiarse de la medicina personalizada&#46; Por un lado&#44; se trata de una enfermedad monog&#233;nica&#44; en la que una alteraci&#243;n sobre un gen bien identificado es la responsable de su aparici&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; tiene una fisiopatolog&#237;a bien conocida con dianas terap&#233;uticas bien identificadas&#46; Finalmente&#44; el diagn&#243;stico de la enfermedad precisa de test gen&#233;ticos que identifican la variedad de la enfermedad&#44; permitiendo identificar el tipo de defecto gen&#233;tico en cada caso concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; 2 enfoques muy diferentes tienen por objetivo corregir el defecto b&#225;sico&#58; la terapia g&#233;nica&#44; dirigida a corregir la alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; y la terapia con mol&#233;culas cuyo objetivo es corregir el defecto funcional a nivel de la prote&#237;na&#46; La terapia g&#233;nica est&#225; explorando la forma de introducir copias normales del gen en las v&#237;as respiratorias de los pacientes con FQ&#46; Consiste en la inserci&#243;n de un vector recombinante viral al que se le extrae su ADN y se sustituye por el nuevo ADN terap&#233;utico&#44; de manera que este vector viral sirva de veh&#237;culo para insertar el ADN en la c&#233;lula diana&#46; Hasta el momento se han usado diversos tipos de virus como adenovirus o lentivirus&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se han desarrollado part&#237;culas no virales como nanopart&#237;culas con ADN con capacidad para insertar ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados por el momento han sido pobres debido a que la duraci&#243;n de la expresi&#243;n del gen introducido era corta con ambos tipos de vectores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">UK Gene Therapy Consortium</span> est&#225; desarrollando un ensayo cl&#237;nico en fase 2 para evaluar la eficacia cl&#237;nica de un vector optimizado de ADN plasm&#237;dico&#47;liposoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El objetivo de reclutamiento son 130 pacientes y los resultados se esperan para 2014 &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01621867">NCT01621867</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la terapia dirigida a la restauraci&#243;n de la funci&#243;n de la prote&#237;na CFTR ha tenido m&#225;s &#233;xito&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha comenzado a tener resultados sobre f&#225;rmacos capaces de actuar directamente sobre la prote&#237;na CFTR&#46; De hecho en enero de 2012 se comercializ&#243; en EE&#46; UU&#46; Unidos el primer f&#225;rmaco capaz de corregir el defecto de las mutaciones Gly551Asp&#46; En las pr&#243;ximas l&#237;neas revisaremos la informaci&#243;n disponible sobre los avances en medicina personalizada para la FQ y los tratamientos disponibles encaminados a corregir el defecto causante de la enfermedad a nivel de prote&#237;na&#46; En la presente revisi&#243;n&#44; la nomenclatura utilizada para la descripci&#243;n de las mutaciones del gen CFTR es la desarrollada por la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mutaciones y defecto proteico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ es una enfermedad hereditaria autos&#243;mica recesiva&#44; por lo que es necesario presentar la mutaci&#243;n en ambas copias del gen CFTR para estar afectado por la misma&#46; Hasta el momento se han identificado m&#225;s de 1&#46;900 mutaciones del gen CFTR asociadas a la enfermedad&#44; tanto en la secuencia codificadora&#44; como en el ARN mensajero o en otras regiones&#46; Las mutaciones del gen CFTR se encuentran disponibles para consulta en la <span class="elsevierStyleItalic">Cystic Fibrosis Mutation Database</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La primera mutaci&#243;n descrita&#44; y la m&#225;s frecuente a nivel mundial&#44; es la Phe508del&#44; pero existen otras mutaciones espec&#237;ficas cuya frecuencia var&#237;a entre los distintos grupos &#233;tnicos&#46; En Espa&#241;a se ha descrito una frecuencia media de la Phe508del de entre 50-60&#37; del total de los cromosomas estudiados&#44; siendo la segunda en frecuencia la Gly542X con un 4-8&#37;&#44; seguida por la Asn1303Lys con un 2-4&#37;&#46; Las mutaciones descritas en la actualidad se clasifican en 6 tipos o clases en funci&#243;n del mecanismo por el que causan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estos tipos de mutaciones est&#225;n resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> conducen a un cod&#243;n de parada prematuro en el ARN mensajero que impiden que la prote&#237;na se traduzca al completo&#46; Por tanto&#44; la prote&#237;na producida es corta y no funcionante&#46; Las mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> codifican una prote&#237;na mal plegada estructuralmente anormal y que se elimina por el ret&#237;culo endopl&#225;smico antes de llegar a la superficie de la c&#233;lula&#46; A este grupo pertenece la mutaci&#243;n m&#225;s com&#250;n en la FQ&#44; la Phe508del&#46; En las mutaciones de las clases <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> las prote&#237;nas llegan a la superficie de la c&#233;lula&#44; pero no funcionan adecuadamente&#46; En el caso de las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> tienen disminuida la activaci&#243;n del canal y permanecen cerradas&#46; Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> provocan una disminuci&#243;n de la conductabilidad de iones a trav&#233;s del canal&#46; Las mutaciones clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> codifican prote&#237;nas en menor cuant&#237;a que resulta en una cantidad reducida de CFTR en la superficie celular&#44; por lo que se produce una cierta funci&#243;n&#44; pero a un nivel disminuido&#46; Finalmente&#44; las mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> conducen a una vida media acortada debido a la inestabilidad de la prote&#237;na y tambi&#233;n pueden da&#241;ar la regulaci&#243;n de los canales vecinos a la CFTR en la superficie celular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamientos modificadores</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del desarrollo de los f&#225;rmacos reparadores de la prote&#237;na CFTR&#44; se han identificado 3 grupos principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En primer lugar&#44; los supresores del cod&#243;n de parada prematuro &#40;mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;&#46; Estos f&#225;rmacos consiguen que no se identifique este cod&#243;n de parada prematuro&#44; por lo que la prote&#237;na puede seguir su s&#237;ntesis al completo&#46; En segundo lugar&#44; los denominados f&#225;rmacos correctores del CFTR&#46; Estos f&#225;rmacos est&#225;n dise&#241;ados para corregir el tr&#225;fico de la prote&#237;na con defectos en el plegamiento &#40;mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; hasta la membrana celular donde podr&#237;a hacer su funci&#243;n casi con normalidad&#46; En tercer lugar&#44; los denominados potenciadores del CFTR&#46; Estos f&#225;rmacos tienen por diana la prote&#237;na CFTR que est&#225; en la superficie celular&#44; con objeto de mejorar su funci&#243;n&#46; Los f&#225;rmacos potenciadores pueden actuar por tanto sobre las mutaciones de clases <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#46; Actualmente&#44; est&#225;n en investigaci&#243;n numerosas mol&#233;culas con uno u otro mecanismo&#44; habiendo llegado ya a comercializarse una de ellas&#46; Ivacaftor &#40;VX-770&#41; es un potenciador del CFTR aprobado en EE&#46; UU&#46; en enero de 2012 para el tratamiento de la FQ en pacientes mayores de 6 a&#241;os de edad que tienen una mutaci&#243;n Gly551Asp&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente un 10&#37; de los casos de FQ son debidos a mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Para esta clase de mutaciones fueron los aminogluc&#243;sidos los primeros f&#225;rmacos utilizados&#46; Hace varios a&#241;os&#44; se describi&#243; que la gentamicina posee la capacidad de enmascarar el cod&#243;n de parada prematuro que evita la s&#237;ntesis de la prote&#237;na CFTR&#46; Esto lo consigue mediante la inserci&#243;n de un amino&#225;cido que permite a los ribosomas continuar la lectura del gen produciendo una prote&#237;na de longitud completa&#46; Estudios precl&#237;nicos demostraron que se pod&#237;a sintetizar la prote&#237;na en un modelo animal de rat&#243;n y que in vitro se recuperaba un 35&#37; de la funci&#243;n de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; El efecto de la administraci&#243;n intravenosa de gentamicina en pacientes con FQ fue evaluado en 2 estudios con pacientes con diversos tipos de mutaciones clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Uno con 5 pacientes realizado en EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y otro en 18 pacientes realizado en Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque la respuesta fue positiva&#44; se observ&#243; una considerable variabilidad en los resultados&#44; de manera que el beneficio no era universal&#46; Adem&#225;s&#44; la toxicidad de los aminogluc&#243;sidos aportaba un perfil desfavorable&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa sint&#233;tica la constituye el ataluren &#40;PTC124&#59; PTC Therapeutics&#44; South Plainfield&#44; NJ&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Ataluren es una mol&#233;cula dise&#241;ada para que los ribosomas puedan leer la informaci&#243;n gen&#233;tica &#171;salt&#225;ndose&#187; el cod&#243;n de parada prematuro y dando como resultado una prote&#237;na CFTR funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La actividad farmacocin&#233;tica de ataluren ha sido demostrada en modelos animales y en estudios cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; En 2 peque&#241;os estudios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#44; un grupo de pacientes con FQ tratados con ataluren v&#237;a oral mostraron una mejor&#237;a de las alteraciones electrofisiol&#243;gicas de la enfermedad&#44; incrementando el n&#250;mero de c&#233;lulas nasales que expresaban la prote&#237;na en su superficie&#46; Posteriormente&#44; otro peque&#241;o estudio con 19 pacientes evalu&#243; diferentes dosis de ataluren administrado v&#237;a oral cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; observando mejor&#237;as en la actividad CFTR y en par&#225;metros cl&#237;nicos con un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En la Conferencia Americana de FQ de 2012 se comunicaron los resultados del ensayo cl&#237;nico en fase III de ataluren&#44; que a&#250;n no han sido formalmente publicados&#46; Un total de 238 pacientes mayores de 6 a&#241;os fueron aleatorizados para tomar ataluren 10&#44; 10&#44; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o placebo cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 48 semanas&#46; No hubo diferencias significativas en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de ataluren frente a placebo a las 48 semanas de tratamiento &#40;-2&#44;5&#37; ataluren vs&#46; -5&#44;5&#37; placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Cuando se hizo una estratificaci&#243;n por el uso de antibi&#243;tico cr&#243;nico nebulizado&#44; la diferencia en aquellos pacientes que no realizaban tratamiento con tobramicina fue de un 6&#44;7&#37; de cambio medio a las 48 semanas a favor de ataluren&#44; mientras que no exist&#237;a ninguna diferencia en el cambio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en aquellos que recib&#237;an tobramicina nebulizada&#46; Algo similar ocurri&#243; con el porcentaje de exacerbaciones&#44; en las que no se obtuvo una diferencia significativa entre ambos grupos&#46; Cuando se estratificaron&#44; en los pacientes que no tomaban tobramicina nebulizada el porcentaje de descenso de exacerbaciones fue de un 43&#37; en el grupo de ataluren frente a placebo&#46; Las diferencias del potencial nasal y del cloro en sudor no mostraron diferencias entre ambos grupos recibieran o no antibioterapia nebulizada&#46; Los autores concluyeron que los beneficios son mayores en aquellos enfermos que no recib&#237;an antibioterapia cr&#243;nica nebulizada con aminogluc&#243;sidos&#44; especulando que la tobramicina y el ataluren interact&#250;an ambos a nivel ribos&#243;mico por lo que pudieran tener una acci&#243;n antag&#243;nica sobre el mismo si se administran a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> est&#225;n presentes en un elevado n&#250;mero de los pacientes con FQ&#44; puesto que incluyen la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente de la enfermedad &#40;Phe508del&#41;&#46; Este hecho las convierte en un objetivo primordial de la investigaci&#243;n en FQ&#46; Se han estudiado diversas mol&#233;culas&#44; la mayor&#237;a desarrolladas por Vertex Pharmaceuticals Inc&#46; El primer compuesto corrector&#44; lumacaftor &#40;VX-809&#41;&#44; mostr&#243; una buena eficacia in vitro&#44; mejorando un 14&#37; el transporte de cloro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados fueron algo desalentadores en pacientes&#44; debido a que las mejor&#237;as en la concentraci&#243;n de cloro en sudor era muy peque&#241;a &#40;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;L&#41; y sin cambios en el potencial nasal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se han investigado los efectos de la mol&#233;cula potenciadora del CFTR ivacaftor &#40;VX-770&#41;&#44; un f&#225;rmaco para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ver descripci&#243;n m&#225;s abajo&#41;&#44; en pacientes homocigotos para Phe508del&#46; Los resultados del estudio DISCOVER muestran que ivacaftor no se asocia con una mejor&#237;a significativa del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; de la calidad de vida ni del n&#250;mero de exacerbaciones frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que lumacaftor puede ayudar al movimiento de Phe508del CFTR a la superficie de la c&#233;lula e ivacaftor aumenta el tiempo de apertura y la conducci&#243;n de cloro a trav&#233;s de la c&#233;lula epitelial&#44; la mejor&#237;a del defecto Phe508del subyacente podr&#237;a ser posible con la combinaci&#243;n de ambas mol&#233;culas&#46; Los estudios in vitro de lumacaftor e ivacaftor asociados en epitelios respiratorios con mutaci&#243;n Phe508del han mostrado que lumacaftor aislado aumenta el transporte de cloro del CFTR un 15&#37;&#44; y adem&#225;s si se le a&#241;ade ivacaftor el transporte aumenta a casi el 30&#37;&#46; Esta combinaci&#243;n de medicamentos se ha investigado en un estudio de fase II en pacientes con la mutaci&#243;n Phe508del&#46; Los resultados completos no han sido publicados&#44; pero los datos iniciales sugieren un efecto beneficioso sobre la funci&#243;n pulmonar en Phe508del para homocigotos&#44; aunque no para heterocigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando 2 ensayos cl&#237;nicos en pacientes de 12 a&#241;os o mayores homocig&#243;ticos para la mutaci&#243;n Phe508del para valorar el tratamiento de lumacaftor junto con ivacaftor&#59; son los estudios TRAFFIC &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01807923">NCT01807923</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y TRANSPORT &#40;<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01807949">NCT01807949</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los resultados podr&#237;an permitir el tratamiento de aproximadamente la mitad de la poblaci&#243;n con FQ con terapia moduladora del CFTR&#46; Por otro lado&#44; se necesitan estudios para evaluar el efecto de la terapia combinada en individuos Phe508del heterocigotos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro compuesto corrector alternativo es el VX-661 cuyos estudios est&#225;n actualmente en desarrollo&#46; Su eficacia se est&#225; ensayando de manera aislada y combinado con ivacaftor &#40;VX-770&#41; y los resultados estar&#225;n pronto disponibles &#40;<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01531673">NCT01531673</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ivacaftor &#40;VX-770&#41; es un potenciador de la prote&#237;na CFTR que modula la funci&#243;n de la prote&#237;na anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta mol&#233;cula fue originalmente dise&#241;ada como un potenciador de la funci&#243;n de CFTR en cultivo de epitelio respiratorio de c&#233;lulas que llevan una sola mutaci&#243;n Gly551Asp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Es el primer f&#225;rmaco que ha sido aprobado en EE&#46; UU&#46; y en Europa para el tratamiento de la FQ en pacientes con la mutaci&#243;n Gly551Asp&#46; Tras demostrar in vitro la capacidad de ivacaftor para mejorar el transporte de cloro a trav&#233;s de la membrana celular&#44; se realizaron los primeros ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con 39 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En este estudio&#44; la funci&#243;n de la prote&#237;na CFTR mejor&#243; a los 3 d&#237;as de comenzar el tratamiento&#44; llegando la concentraci&#243;n de cloro en sudor hasta el l&#237;mite de la normalidad&#46; A partir de ah&#237;&#44; se han realizado 2 ensayos cl&#237;nicos&#58; el estudio STRIVE realizado en 144 pacientes de 12 o m&#225;s a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y el estudio ENVISION realizado en 52 ni&#241;os de entre 6 y 11 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Ambos estudios eran pacientes con al menos una mutaci&#243;n Gly551Asp&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre 40-105&#37;&#44; seguidos durante un periodo de 14 d&#237;as para posteriormente aleatorizarse a recibir 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ivacaftor 2 veces al d&#237;a v&#237;a oral o placebo durante un periodo de estudio de 48 semanas&#46; Tras completar las 48 semanas de tratamiento se les ofreci&#243; a los pacientes continuar en un estudio abierto longitudinal&#44; estudio PERSIST &#40;<a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01117012">NCT01117012</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; durante 96 semanas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio STRIVE los pacientes del grupo de ivacaftor presentaron una mejor&#237;a del 10&#44;6&#37; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;objetivo primario del estudio&#41; desde el d&#237;a 15 del tratamiento que se mantuvo durante las 48 semanas del estudio&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de cloro en sudor &#40;-48&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;L de media&#41;&#44; una mejor&#237;a de la calidad de vida&#44; una reducci&#243;n del 55&#37; de las exacerbaciones y un aumento del peso de 2&#44;7 kg&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio ENVISION son muy superponibles al estudio de los adolescentes y adultos&#44; con la diferencia de que la calidad de vida no alcanz&#243; la diferencia estad&#237;stica&#46; Tanto en el estudio STRIVE como en el ENVISION los efectos adversos encontrados m&#225;s frecuentemente en el grupo de tratamiento fueron infecciones del tracto respiratorio superior&#44; congesti&#243;n nasal&#44; dolor de garganta&#44; mareos y exantema&#46; Los resultados preliminares de las 12 primeras semanas del estudio PERSIST revelan que las mejoras en la funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; los s&#237;ntomas respiratorios y el aumento de peso entre pacientes que han sido tratados con ivacaftor se mantienen en este tiempo&#46; Adem&#225;s en el subgrupo de pacientes que pasaron de placebo a ivacaftor al inicio del estudio PERSIST mostraron mejor&#237;as del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 10&#44;8&#37; a los 15 d&#237;as y del 13&#37; a las 12 semanas&#44; junto con una reducci&#243;n de las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras los buenos resultados de ivacaftor en ni&#241;os mayores de 6 a&#241;os y adultos sobre la mutaci&#243;n Gly551Asp a las 48 semanas&#44; algunas cuestiones quedan pendientes por resolver&#46; En primer lugar&#44; el f&#225;rmaco no se ha probado en ni&#241;os menores de 6 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; teniendo en cuenta que la afectaci&#243;n pulmonar comienza antes de los 6 a&#241;os&#44; tiene sentido poder corregir el defecto antes de que se produzca un da&#241;o irreversible&#46; El ensayo cl&#237;nico en este rango de edad est&#225; actualmente en marcha &#40;<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01705145">NCT01705145</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; otra alternativa ser&#237;a tambi&#233;n probarlo en otras mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; En este sentido&#44; estudios in vitro sobre otras 9 mutaciones han demostrado unos resultados muy similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; por lo que es razonable esperar que los resultados en pacientes sean tambi&#233;n similares&#46; Actualmente est&#225; en marcha un ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> para pacientes mayores de 6 a&#241;os con otras mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;estudios KONTINUE y KONNECTION&#59; <a id="intr0035" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01614470">NCT01614470</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En tercer lugar&#44; aunque no existen tratamientos para el resto de las clases de mutaciones &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#41;&#44; los potenciadores del CFTR podr&#237;an ser igualmente beneficiosos en estos casos&#46; En este sentido&#44; actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico para evaluar la eficacia de ivacaftor en la mutaci&#243;n Arg117His de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;estudio KONDUCT&#59; <a id="intr0040" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01614457">NCT01614457</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Finalmente&#44; su eficacia y seguridad a largo plazo m&#225;s all&#225; de las 48 semanas a&#250;n no han sido dilucidadas&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">G551D Observational Study</span> &#40;GOAL&#59; <a id="intr0045" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01521338">NCT01521338</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> es un estudio observacional de seguimiento de pacientes mayores de 6 a&#241;os en tratamiento con ivacaftor que informar&#225; sobre la eficacia y seguridad de ivacaftor a largo plazo con otros resultados de inter&#233;s que incluyen mediadores inflamatorios en el esputo&#44; aclaramiento mucociliar y pH gastrointestinal&#46; Los resultados se esperan para finales de 2013&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ es una enfermedad autos&#243;mica recesiva monog&#233;nica que constituye un ejemplo de lo que podr&#237;a ser una enfermedad bien situada para poder beneficiarse de la medicina personalizada&#46; En la actualidad&#44; 2 enfoques tienen por objetivo corregir el defecto b&#225;sico&#58; la terapia g&#233;nica&#44; dirigida a corregir la alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; y la terapia con mol&#233;culas encaminadas a corregir el defecto funcional a nivel de la prote&#237;na&#46; Esta &#250;ltima comienza a dar resultados prometedores con diversas mol&#233;culas en desarrollo y una de ellas &#40;ivacaftor&#41; ya comercializada para la mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> Gly551Asp&#44; con excelentes resultados en ni&#241;os mayores de de 6 a&#241;os&#44; adolescentes y adultos&#46; El objetivo final ser&#225; a trav&#233;s de la terapia correctora y potenciadora poder llegar a dar respuesta a todos los pacientes con FQ cualquiera que sea su mutaci&#243;n&#46; Es probable que&#44; conforme se vayan teniendo resultados de estas y otras mol&#233;culas nuevas&#44; haga falta una mol&#233;cula o combinaci&#243;n de estas seg&#250;n la o las mutaciones existentes en cada paciente&#44; pero el futuro es prometedor y se est&#225;n dando importantes pasos para conseguir un tratamiento que consiga actuar de forma efectiva sobre la causa de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Revisión
Tratamientos reparadores de la proteína CFTR en la fibrosis quística
CFTR Protein Repair Therapy in Cystic Fibrosis
Esther Quintana-Gallegoa,b,
Corresponding author
esther.quintana@telefonica.net

Autora para correspondencia.
, Isabel Delgado-Pecellínc, Carmen Calero Acuñaa,b
a Unidad de Fibrosis Quística, Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
c Unidad de Fibrosis Quística, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
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a pesar del gran avance que ha supuesto el conocimiento del genoma humano&#44; su traducci&#243;n en diagn&#243;sticos o tratamientos personalizados ha sido menor de lo esperado&#46; Por el momento&#44; 2 grandes iniciativas&#44; la biolog&#237;a de sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y la farmacogen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; est&#225;n dando pasos en este sentido&#46; El objetivo final de estas iniciativas es conseguir hacer una medicina que sea personalizada a las caracter&#237;sticas de cada individuo&#44; que sea capaz de predecir la aparici&#243;n o el curso de una enfermedad concreta&#44; que&#44; por tanto&#44; permita establecer estrategias adecuadas de prevenci&#243;n y que&#44; finalmente&#44; permita al paciente ser part&#237;cipe de las decisiones&#46; Esto es lo que se ha denominado medicina P4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis qu&#237;stica &#40;FQ&#41; contin&#250;a siendo la enfermedad gen&#233;tica m&#225;s frecuente y letal de la raza blanca&#46; Tiene una incidencia de 1 por cada 2&#46;500-6&#46;000 reci&#233;n nacidos&#44; dependiendo de la regi&#243;n y de la etnia de origen&#44; y un porcentaje de portadores sanos tambi&#233;n variable entre 1&#58;20-37<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; gracias a la progresiva implantaci&#243;n de los programas de cribado neonatal en las distintas comunidades&#44; se est&#225; reconociendo una incidencia inferior a la estimada con anterioridad&#44; siendo en 2009 de&#58; 1&#47;4&#46;430 reci&#233;n nacidos vivos en Galicia&#44; 1&#47;4&#46;339 en Castilla y Le&#243;n&#44; 1&#47;5&#46;376 en Murcia&#44; 1&#47;5&#46;840 en Catalu&#241;a y 1&#47;6&#46;602 en Baleares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se estima que en todo el mundo hay unas 70&#46;000 personas que padecen FQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La enfermedad se produce por mutaciones en el gen que codifica la denominada prote&#237;na reguladora de la conductabilidad transmembrana de la FQ &#40;CFTR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic">&#58; cystic fibrosis transmembrane conductance regulator</span>&#41; que act&#250;a como canal de cloro y participa en la liberaci&#243;n de adenosina trifosfato y en la regulaci&#243;n de otros canales de transporte de iones&#46; Esta prote&#237;na se expresa en las c&#233;lulas epiteliales del aparato respiratorio&#44; en el p&#225;ncreas&#44; en las v&#237;as biliares&#44; en las gl&#225;ndulas sudor&#237;paras y en el sistema genitourinario&#46; Su alteraci&#243;n conduce a una anomal&#237;a en el transporte de iones&#44; de manera que los pacientes producen un moco espeso y viscoso&#44; que obstruye los conductos del &#243;rgano donde se localiza y con repercusiones multisist&#233;micas que condicionan la variedad de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#46; A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la FQ que han conseguido prolongar la supervivencia &#40;mediana estimada actual de 37&#44;5 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; a&#250;n existe mucho camino por recorrer hasta conseguir que los pacientes con FQ tengan una vida en cantidad y calidad superponibles a sujetos sin la enfermedad&#46; En este contexto&#44; son necesarios nuevos tratamientos que disminuyan la morbilidad y aumenten la supervivencia&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ constituye un ejemplo de lo que podr&#237;a ser una enfermedad bien situada para poder beneficiarse de la medicina personalizada&#46; Por un lado&#44; se trata de una enfermedad monog&#233;nica&#44; en la que una alteraci&#243;n sobre un gen bien identificado es la responsable de su aparici&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; tiene una fisiopatolog&#237;a bien conocida con dianas terap&#233;uticas bien identificadas&#46; Finalmente&#44; el diagn&#243;stico de la enfermedad precisa de test gen&#233;ticos que identifican la variedad de la enfermedad&#44; permitiendo identificar el tipo de defecto gen&#233;tico en cada caso concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; 2 enfoques muy diferentes tienen por objetivo corregir el defecto b&#225;sico&#58; la terapia g&#233;nica&#44; dirigida a corregir la alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; y la terapia con mol&#233;culas cuyo objetivo es corregir el defecto funcional a nivel de la prote&#237;na&#46; La terapia g&#233;nica est&#225; explorando la forma de introducir copias normales del gen en las v&#237;as respiratorias de los pacientes con FQ&#46; Consiste en la inserci&#243;n de un vector recombinante viral al que se le extrae su ADN y se sustituye por el nuevo ADN terap&#233;utico&#44; de manera que este vector viral sirva de veh&#237;culo para insertar el ADN en la c&#233;lula diana&#46; Hasta el momento se han usado diversos tipos de virus como adenovirus o lentivirus&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se han desarrollado part&#237;culas no virales como nanopart&#237;culas con ADN con capacidad para insertar ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados por el momento han sido pobres debido a que la duraci&#243;n de la expresi&#243;n del gen introducido era corta con ambos tipos de vectores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">UK Gene Therapy Consortium</span> est&#225; desarrollando un ensayo cl&#237;nico en fase 2 para evaluar la eficacia cl&#237;nica de un vector optimizado de ADN plasm&#237;dico&#47;liposoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El objetivo de reclutamiento son 130 pacientes y los resultados se esperan para 2014 &#40;<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01621867">NCT01621867</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la terapia dirigida a la restauraci&#243;n de la funci&#243;n de la prote&#237;na CFTR ha tenido m&#225;s &#233;xito&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha comenzado a tener resultados sobre f&#225;rmacos capaces de actuar directamente sobre la prote&#237;na CFTR&#46; De hecho en enero de 2012 se comercializ&#243; en EE&#46; UU&#46; Unidos el primer f&#225;rmaco capaz de corregir el defecto de las mutaciones Gly551Asp&#46; En las pr&#243;ximas l&#237;neas revisaremos la informaci&#243;n disponible sobre los avances en medicina personalizada para la FQ y los tratamientos disponibles encaminados a corregir el defecto causante de la enfermedad a nivel de prote&#237;na&#46; En la presente revisi&#243;n&#44; la nomenclatura utilizada para la descripci&#243;n de las mutaciones del gen CFTR es la desarrollada por la <span class="elsevierStyleItalic">Human Genome Variation Society</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mutaciones y defecto proteico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ es una enfermedad hereditaria autos&#243;mica recesiva&#44; por lo que es necesario presentar la mutaci&#243;n en ambas copias del gen CFTR para estar afectado por la misma&#46; Hasta el momento se han identificado m&#225;s de 1&#46;900 mutaciones del gen CFTR asociadas a la enfermedad&#44; tanto en la secuencia codificadora&#44; como en el ARN mensajero o en otras regiones&#46; Las mutaciones del gen CFTR se encuentran disponibles para consulta en la <span class="elsevierStyleItalic">Cystic Fibrosis Mutation Database</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La primera mutaci&#243;n descrita&#44; y la m&#225;s frecuente a nivel mundial&#44; es la Phe508del&#44; pero existen otras mutaciones espec&#237;ficas cuya frecuencia var&#237;a entre los distintos grupos &#233;tnicos&#46; En Espa&#241;a se ha descrito una frecuencia media de la Phe508del de entre 50-60&#37; del total de los cromosomas estudiados&#44; siendo la segunda en frecuencia la Gly542X con un 4-8&#37;&#44; seguida por la Asn1303Lys con un 2-4&#37;&#46; Las mutaciones descritas en la actualidad se clasifican en 6 tipos o clases en funci&#243;n del mecanismo por el que causan la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estos tipos de mutaciones est&#225;n resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> conducen a un cod&#243;n de parada prematuro en el ARN mensajero que impiden que la prote&#237;na se traduzca al completo&#46; Por tanto&#44; la prote&#237;na producida es corta y no funcionante&#46; Las mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> codifican una prote&#237;na mal plegada estructuralmente anormal y que se elimina por el ret&#237;culo endopl&#225;smico antes de llegar a la superficie de la c&#233;lula&#46; A este grupo pertenece la mutaci&#243;n m&#225;s com&#250;n en la FQ&#44; la Phe508del&#46; En las mutaciones de las clases <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> las prote&#237;nas llegan a la superficie de la c&#233;lula&#44; pero no funcionan adecuadamente&#46; En el caso de las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> tienen disminuida la activaci&#243;n del canal y permanecen cerradas&#46; Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> provocan una disminuci&#243;n de la conductabilidad de iones a trav&#233;s del canal&#46; Las mutaciones clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> codifican prote&#237;nas en menor cuant&#237;a que resulta en una cantidad reducida de CFTR en la superficie celular&#44; por lo que se produce una cierta funci&#243;n&#44; pero a un nivel disminuido&#46; Finalmente&#44; las mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span> conducen a una vida media acortada debido a la inestabilidad de la prote&#237;na y tambi&#233;n pueden da&#241;ar la regulaci&#243;n de los canales vecinos a la CFTR en la superficie celular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamientos modificadores</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del desarrollo de los f&#225;rmacos reparadores de la prote&#237;na CFTR&#44; se han identificado 3 grupos principales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En primer lugar&#44; los supresores del cod&#243;n de parada prematuro &#40;mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41;&#46; Estos f&#225;rmacos consiguen que no se identifique este cod&#243;n de parada prematuro&#44; por lo que la prote&#237;na puede seguir su s&#237;ntesis al completo&#46; En segundo lugar&#44; los denominados f&#225;rmacos correctores del CFTR&#46; Estos f&#225;rmacos est&#225;n dise&#241;ados para corregir el tr&#225;fico de la prote&#237;na con defectos en el plegamiento &#40;mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; hasta la membrana celular donde podr&#237;a hacer su funci&#243;n casi con normalidad&#46; En tercer lugar&#44; los denominados potenciadores del CFTR&#46; Estos f&#225;rmacos tienen por diana la prote&#237;na CFTR que est&#225; en la superficie celular&#44; con objeto de mejorar su funci&#243;n&#46; Los f&#225;rmacos potenciadores pueden actuar por tanto sobre las mutaciones de clases <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#46; Actualmente&#44; est&#225;n en investigaci&#243;n numerosas mol&#233;culas con uno u otro mecanismo&#44; habiendo llegado ya a comercializarse una de ellas&#46; Ivacaftor &#40;VX-770&#41; es un potenciador del CFTR aprobado en EE&#46; UU&#46; en enero de 2012 para el tratamiento de la FQ en pacientes mayores de 6 a&#241;os de edad que tienen una mutaci&#243;n Gly551Asp&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente un 10&#37; de los casos de FQ son debidos a mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Para esta clase de mutaciones fueron los aminogluc&#243;sidos los primeros f&#225;rmacos utilizados&#46; Hace varios a&#241;os&#44; se describi&#243; que la gentamicina posee la capacidad de enmascarar el cod&#243;n de parada prematuro que evita la s&#237;ntesis de la prote&#237;na CFTR&#46; Esto lo consigue mediante la inserci&#243;n de un amino&#225;cido que permite a los ribosomas continuar la lectura del gen produciendo una prote&#237;na de longitud completa&#46; Estudios precl&#237;nicos demostraron que se pod&#237;a sintetizar la prote&#237;na en un modelo animal de rat&#243;n y que in vitro se recuperaba un 35&#37; de la funci&#243;n de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; El efecto de la administraci&#243;n intravenosa de gentamicina en pacientes con FQ fue evaluado en 2 estudios con pacientes con diversos tipos de mutaciones clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; Uno con 5 pacientes realizado en EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y otro en 18 pacientes realizado en Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque la respuesta fue positiva&#44; se observ&#243; una considerable variabilidad en los resultados&#44; de manera que el beneficio no era universal&#46; Adem&#225;s&#44; la toxicidad de los aminogluc&#243;sidos aportaba un perfil desfavorable&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa sint&#233;tica la constituye el ataluren &#40;PTC124&#59; PTC Therapeutics&#44; South Plainfield&#44; NJ&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Ataluren es una mol&#233;cula dise&#241;ada para que los ribosomas puedan leer la informaci&#243;n gen&#233;tica &#171;salt&#225;ndose&#187; el cod&#243;n de parada prematuro y dando como resultado una prote&#237;na CFTR funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La actividad farmacocin&#233;tica de ataluren ha sido demostrada en modelos animales y en estudios cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; En 2 peque&#241;os estudios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#44; un grupo de pacientes con FQ tratados con ataluren v&#237;a oral mostraron una mejor&#237;a de las alteraciones electrofisiol&#243;gicas de la enfermedad&#44; incrementando el n&#250;mero de c&#233;lulas nasales que expresaban la prote&#237;na en su superficie&#46; Posteriormente&#44; otro peque&#241;o estudio con 19 pacientes evalu&#243; diferentes dosis de ataluren administrado v&#237;a oral cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; observando mejor&#237;as en la actividad CFTR y en par&#225;metros cl&#237;nicos con un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En la Conferencia Americana de FQ de 2012 se comunicaron los resultados del ensayo cl&#237;nico en fase III de ataluren&#44; que a&#250;n no han sido formalmente publicados&#46; Un total de 238 pacientes mayores de 6 a&#241;os fueron aleatorizados para tomar ataluren 10&#44; 10&#44; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o placebo cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 48 semanas&#46; No hubo diferencias significativas en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de ataluren frente a placebo a las 48 semanas de tratamiento &#40;-2&#44;5&#37; ataluren vs&#46; -5&#44;5&#37; placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Cuando se hizo una estratificaci&#243;n por el uso de antibi&#243;tico cr&#243;nico nebulizado&#44; la diferencia en aquellos pacientes que no realizaban tratamiento con tobramicina fue de un 6&#44;7&#37; de cambio medio a las 48 semanas a favor de ataluren&#44; mientras que no exist&#237;a ninguna diferencia en el cambio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en aquellos que recib&#237;an tobramicina nebulizada&#46; Algo similar ocurri&#243; con el porcentaje de exacerbaciones&#44; en las que no se obtuvo una diferencia significativa entre ambos grupos&#46; Cuando se estratificaron&#44; en los pacientes que no tomaban tobramicina nebulizada el porcentaje de descenso de exacerbaciones fue de un 43&#37; en el grupo de ataluren frente a placebo&#46; Las diferencias del potencial nasal y del cloro en sudor no mostraron diferencias entre ambos grupos recibieran o no antibioterapia nebulizada&#46; Los autores concluyeron que los beneficios son mayores en aquellos enfermos que no recib&#237;an antibioterapia cr&#243;nica nebulizada con aminogluc&#243;sidos&#44; especulando que la tobramicina y el ataluren interact&#250;an ambos a nivel ribos&#243;mico por lo que pudieran tener una acci&#243;n antag&#243;nica sobre el mismo si se administran a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> est&#225;n presentes en un elevado n&#250;mero de los pacientes con FQ&#44; puesto que incluyen la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente de la enfermedad &#40;Phe508del&#41;&#46; Este hecho las convierte en un objetivo primordial de la investigaci&#243;n en FQ&#46; Se han estudiado diversas mol&#233;culas&#44; la mayor&#237;a desarrolladas por Vertex Pharmaceuticals Inc&#46; El primer compuesto corrector&#44; lumacaftor &#40;VX-809&#41;&#44; mostr&#243; una buena eficacia in vitro&#44; mejorando un 14&#37; el transporte de cloro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los resultados fueron algo desalentadores en pacientes&#44; debido a que las mejor&#237;as en la concentraci&#243;n de cloro en sudor era muy peque&#241;a &#40;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;L&#41; y sin cambios en el potencial nasal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se han investigado los efectos de la mol&#233;cula potenciadora del CFTR ivacaftor &#40;VX-770&#41;&#44; un f&#225;rmaco para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ver descripci&#243;n m&#225;s abajo&#41;&#44; en pacientes homocigotos para Phe508del&#46; Los resultados del estudio DISCOVER muestran que ivacaftor no se asocia con una mejor&#237;a significativa del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; de la calidad de vida ni del n&#250;mero de exacerbaciones frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que lumacaftor puede ayudar al movimiento de Phe508del CFTR a la superficie de la c&#233;lula e ivacaftor aumenta el tiempo de apertura y la conducci&#243;n de cloro a trav&#233;s de la c&#233;lula epitelial&#44; la mejor&#237;a del defecto Phe508del subyacente podr&#237;a ser posible con la combinaci&#243;n de ambas mol&#233;culas&#46; Los estudios in vitro de lumacaftor e ivacaftor asociados en epitelios respiratorios con mutaci&#243;n Phe508del han mostrado que lumacaftor aislado aumenta el transporte de cloro del CFTR un 15&#37;&#44; y adem&#225;s si se le a&#241;ade ivacaftor el transporte aumenta a casi el 30&#37;&#46; Esta combinaci&#243;n de medicamentos se ha investigado en un estudio de fase II en pacientes con la mutaci&#243;n Phe508del&#46; Los resultados completos no han sido publicados&#44; pero los datos iniciales sugieren un efecto beneficioso sobre la funci&#243;n pulmonar en Phe508del para homocigotos&#44; aunque no para heterocigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando 2 ensayos cl&#237;nicos en pacientes de 12 a&#241;os o mayores homocig&#243;ticos para la mutaci&#243;n Phe508del para valorar el tratamiento de lumacaftor junto con ivacaftor&#59; son los estudios TRAFFIC &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01807923">NCT01807923</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y TRANSPORT &#40;<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01807949">NCT01807949</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los resultados podr&#237;an permitir el tratamiento de aproximadamente la mitad de la poblaci&#243;n con FQ con terapia moduladora del CFTR&#46; Por otro lado&#44; se necesitan estudios para evaluar el efecto de la terapia combinada en individuos Phe508del heterocigotos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro compuesto corrector alternativo es el VX-661 cuyos estudios est&#225;n actualmente en desarrollo&#46; Su eficacia se est&#225; ensayando de manera aislada y combinado con ivacaftor &#40;VX-770&#41; y los resultados estar&#225;n pronto disponibles &#40;<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01531673">NCT01531673</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamientos para las mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ivacaftor &#40;VX-770&#41; es un potenciador de la prote&#237;na CFTR que modula la funci&#243;n de la prote&#237;na anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta mol&#233;cula fue originalmente dise&#241;ada como un potenciador de la funci&#243;n de CFTR en cultivo de epitelio respiratorio de c&#233;lulas que llevan una sola mutaci&#243;n Gly551Asp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Es el primer f&#225;rmaco que ha sido aprobado en EE&#46; UU&#46; y en Europa para el tratamiento de la FQ en pacientes con la mutaci&#243;n Gly551Asp&#46; Tras demostrar in vitro la capacidad de ivacaftor para mejorar el transporte de cloro a trav&#233;s de la membrana celular&#44; se realizaron los primeros ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con 39 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En este estudio&#44; la funci&#243;n de la prote&#237;na CFTR mejor&#243; a los 3 d&#237;as de comenzar el tratamiento&#44; llegando la concentraci&#243;n de cloro en sudor hasta el l&#237;mite de la normalidad&#46; A partir de ah&#237;&#44; se han realizado 2 ensayos cl&#237;nicos&#58; el estudio STRIVE realizado en 144 pacientes de 12 o m&#225;s a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y el estudio ENVISION realizado en 52 ni&#241;os de entre 6 y 11 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Ambos estudios eran pacientes con al menos una mutaci&#243;n Gly551Asp&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre 40-105&#37;&#44; seguidos durante un periodo de 14 d&#237;as para posteriormente aleatorizarse a recibir 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ivacaftor 2 veces al d&#237;a v&#237;a oral o placebo durante un periodo de estudio de 48 semanas&#46; Tras completar las 48 semanas de tratamiento se les ofreci&#243; a los pacientes continuar en un estudio abierto longitudinal&#44; estudio PERSIST &#40;<a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01117012">NCT01117012</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; durante 96 semanas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio STRIVE los pacientes del grupo de ivacaftor presentaron una mejor&#237;a del 10&#44;6&#37; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;objetivo primario del estudio&#41; desde el d&#237;a 15 del tratamiento que se mantuvo durante las 48 semanas del estudio&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de cloro en sudor &#40;-48&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;L de media&#41;&#44; una mejor&#237;a de la calidad de vida&#44; una reducci&#243;n del 55&#37; de las exacerbaciones y un aumento del peso de 2&#44;7 kg&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio ENVISION son muy superponibles al estudio de los adolescentes y adultos&#44; con la diferencia de que la calidad de vida no alcanz&#243; la diferencia estad&#237;stica&#46; Tanto en el estudio STRIVE como en el ENVISION los efectos adversos encontrados m&#225;s frecuentemente en el grupo de tratamiento fueron infecciones del tracto respiratorio superior&#44; congesti&#243;n nasal&#44; dolor de garganta&#44; mareos y exantema&#46; Los resultados preliminares de las 12 primeras semanas del estudio PERSIST revelan que las mejoras en la funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; los s&#237;ntomas respiratorios y el aumento de peso entre pacientes que han sido tratados con ivacaftor se mantienen en este tiempo&#46; Adem&#225;s en el subgrupo de pacientes que pasaron de placebo a ivacaftor al inicio del estudio PERSIST mostraron mejor&#237;as del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 10&#44;8&#37; a los 15 d&#237;as y del 13&#37; a las 12 semanas&#44; junto con una reducci&#243;n de las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras los buenos resultados de ivacaftor en ni&#241;os mayores de 6 a&#241;os y adultos sobre la mutaci&#243;n Gly551Asp a las 48 semanas&#44; algunas cuestiones quedan pendientes por resolver&#46; En primer lugar&#44; el f&#225;rmaco no se ha probado en ni&#241;os menores de 6 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; teniendo en cuenta que la afectaci&#243;n pulmonar comienza antes de los 6 a&#241;os&#44; tiene sentido poder corregir el defecto antes de que se produzca un da&#241;o irreversible&#46; El ensayo cl&#237;nico en este rango de edad est&#225; actualmente en marcha &#40;<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01705145">NCT01705145</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; otra alternativa ser&#237;a tambi&#233;n probarlo en otras mutaciones de la clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; En este sentido&#44; estudios in vitro sobre otras 9 mutaciones han demostrado unos resultados muy similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; por lo que es razonable esperar que los resultados en pacientes sean tambi&#233;n similares&#46; Actualmente est&#225; en marcha un ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> para pacientes mayores de 6 a&#241;os con otras mutaciones de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;estudios KONTINUE y KONNECTION&#59; <a id="intr0035" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01614470">NCT01614470</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En tercer lugar&#44; aunque no existen tratamientos para el resto de las clases de mutaciones &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> a <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#41;&#44; los potenciadores del CFTR podr&#237;an ser igualmente beneficiosos en estos casos&#46; En este sentido&#44; actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico para evaluar la eficacia de ivacaftor en la mutaci&#243;n Arg117His de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;estudio KONDUCT&#59; <a id="intr0040" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01614457">NCT01614457</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Finalmente&#44; su eficacia y seguridad a largo plazo m&#225;s all&#225; de las 48 semanas a&#250;n no han sido dilucidadas&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">G551D Observational Study</span> &#40;GOAL&#59; <a id="intr0045" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT01521338">NCT01521338</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> es un estudio observacional de seguimiento de pacientes mayores de 6 a&#241;os en tratamiento con ivacaftor que informar&#225; sobre la eficacia y seguridad de ivacaftor a largo plazo con otros resultados de inter&#233;s que incluyen mediadores inflamatorios en el esputo&#44; aclaramiento mucociliar y pH gastrointestinal&#46; Los resultados se esperan para finales de 2013&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ es una enfermedad autos&#243;mica recesiva monog&#233;nica que constituye un ejemplo de lo que podr&#237;a ser una enfermedad bien situada para poder beneficiarse de la medicina personalizada&#46; En la actualidad&#44; 2 enfoques tienen por objetivo corregir el defecto b&#225;sico&#58; la terapia g&#233;nica&#44; dirigida a corregir la alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; y la terapia con mol&#233;culas encaminadas a corregir el defecto funcional a nivel de la prote&#237;na&#46; Esta &#250;ltima comienza a dar resultados prometedores con diversas mol&#233;culas en desarrollo y una de ellas &#40;ivacaftor&#41; ya comercializada para la mutaci&#243;n de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> Gly551Asp&#44; con excelentes resultados en ni&#241;os mayores de de 6 a&#241;os&#44; adolescentes y adultos&#46; El objetivo final ser&#225; a trav&#233;s de la terapia correctora y potenciadora poder llegar a dar respuesta a todos los pacientes con FQ cualquiera que sea su mutaci&#243;n&#46; Es probable que&#44; conforme se vayan teniendo resultados de estas y otras mol&#233;culas nuevas&#44; haga falta una mol&#233;cula o combinaci&#243;n de estas seg&#250;n la o las mutaciones existentes en cada paciente&#44; pero el futuro es prometedor y se est&#225;n dando importantes pasos para conseguir un tratamiento que consiga actuar de forma efectiva sobre la causa de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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2024 March 423 43 466
2024 February 307 55 362
2023 December 1 2 3
2023 August 7 0 7
2023 July 2 0 2
2023 June 2 0 2
2023 May 4 0 4
2023 April 1 0 1
2023 March 85 18 103
2023 February 357 68 425
2023 January 232 49 281
2022 December 316 52 368
2022 November 530 75 605
2022 October 383 70 453
2022 September 398 54 452
2022 August 266 48 314
2022 July 252 69 321
2022 June 374 96 470
2022 May 548 111 659
2022 April 495 87 582
2022 March 499 99 598
2022 February 517 62 579
2022 January 497 99 596
2021 December 449 65 514
2021 November 585 95 680
2021 October 405 108 513
2021 September 371 98 469
2021 August 561 71 632
2021 July 382 89 471
2021 June 380 93 473
2021 May 489 96 585
2021 April 950 266 1216
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2021 February 445 83 528
2021 January 346 91 437
2020 December 975 97 1072
2020 November 669 107 776
2020 October 479 71 550
2020 September 459 58 517
2020 August 411 71 482
2020 July 638 73 711
2020 June 561 51 612
2020 May 697 85 782
2020 April 638 103 741
2020 March 639 71 710
2020 February 506 65 571
2020 January 491 111 602
2019 December 531 84 615
2019 November 849 101 950
2019 October 850 87 937
2019 September 913 75 988
2019 August 423 66 489
2019 July 485 102 587
2019 June 583 66 649
2019 May 825 108 933
2019 April 631 135 766
2019 March 537 104 641
2019 February 382 75 457
2019 January 537 111 648
2018 December 442 79 521
2018 November 985 168 1153
2018 October 595 114 709
2018 September 439 148 587
2018 August 2 0 2
2018 July 3 0 3
2018 June 1 0 1
2018 May 268 9 277
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2018 February 245 100 345
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2017 November 561 168 729
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