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posteriormente&#44; se describieron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> como causa de la enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;International Primary Pulmonary Hipertensi&#243;n Consortium&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> codifica el receptor 2 de las prote&#237;nas morfog&#233;nicas del hueso&#44; que pertenecen a la superfamilia del factor de crecimiento transformante &#946;&#46; Aproximadamente&#44; un 70&#37; de los pacientes con HAPF presentan mutaciones en dicho gen&#44; del cual no hay mutaciones recurrentes&#44; y del que hasta la fecha se han identificado casi 300 mutaciones distintas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tambi&#233;n&#44; se han descrito mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en casos de HAP idiop&#225;tica &#40;HAPI&#41; espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; aunque con una menor frecuencia que en la HAPF&#44; en la HAP asociada al consumo de anorex&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en la asociada a cardiopat&#237;as cong&#233;nitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se desconoce si la prevalencia de estas mutaciones var&#237;a en relaci&#243;n con el origen geogr&#225;fico o el grupo &#233;tnico&#46; La enfermedad se hereda siguiendo un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante con penetrancia reducida&#46; Tan solo del 10 al 20&#37; de los portadores de la mutaci&#243;n expresan fenot&#237;picamente la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; no se han publicado estudios del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> realizados en pacientes con HAPF en Espa&#241;a&#46; Solamente existe un estudio en poblaci&#243;n espa&#241;ola realizado en 8 casos con HAPI espor&#225;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad no se dispone de ning&#250;n biomarcador o medida funcional que permita detectar precozmente el riesgo de desarrollar HAP en los portadores asintom&#225;ticos de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#46; Sin embargo&#44; existe la sospecha de que el lecho vascular pulmonar de los portadores sanos de la mutaci&#243;n es an&#243;malo&#44; ya que dichos sujetos desarrollan hipertensi&#243;n pulmonar durante el esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#40;DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#41; est&#225; caracter&#237;sticamente disminuida en los pacientes con HAP&#46; Dado que este par&#225;metro puede estar alterado por la reducci&#243;n del lecho vascular pulmonar&#44; hemos planteado la hip&#243;tesis de que la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> podr&#237;a estar tambi&#233;n reducida en los portadores sanos de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de los factores gen&#233;ticos asociados al desarrollo de HAP en nuestro medio&#44; se estudi&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en una serie de 17 pacientes&#44; 8 con HAP familiar y 9 con HAPI espor&#225;dica&#46; Adicionalmente&#44; se analiz&#243; si la presencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> se asociaba a cambios en la DL<span class="elsevierStyleInf">CO&#44;</span> a fin de evaluar el posible inter&#233;s de dicha medici&#243;n en el diagn&#243;stico precl&#237;nico de la enfermedad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sujetos de estudio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado consecutivamente 17 casos independientes de pacientes diagnosticados de HAP&#44; 8 con HAPF y 9 casos con HAPI espor&#225;dica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se evaluaron 3 casos independientes de familiares sanos de pacientes fallecidos con sospecha de HAPF remitidos para estudio gen&#233;tico&#46; Adicionalmente&#44; se han analizado 50 individuos sanos no relacionados con la enfermedad como controles para el estudio del polimorfismo S775N&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de HAP se estableci&#243; mediante estudio hemodin&#225;mico pulmonar en todos los casos&#44; y fue definida por la presencia de presi&#243;n arterial pulmonar media &#8805;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en reposo y presi&#243;n de oclusi&#243;n arterial pulmonar &#8804;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; en ausencia de otras causas asociadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se consideraron los siguientes criterios para establecer el diagn&#243;stico de HAPF&#58; 1&#41; pacientes con familiares diagnosticados de HAP mediante estudio hemodin&#225;mico pulmonar&#44; o 2&#41; antecedentes familiares de insuficiencia cardiaca derecha aislada o muerte s&#250;bita no justificada por otro origen&#46; Las caracter&#237;sticas hemodin&#225;micas de los pacientes se obtuvieron de los registros de la historia cl&#237;nica o fueron proporcionadas por los m&#233;dicos que remitieron a los pacientes a nuestro centro&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio molecular del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de estudio ha sido la amplificaci&#243;n de los 13 exones por PCR seg&#250;n <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> descritos por Deng et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> modificados y valoraci&#243;n mediante <span class="elsevierStyleItalic">Single Strand Conformation Polymorphism</span> &#40;SSCPs&#41; de los fragmentos de migraci&#243;n an&#243;malos y posterior secuenciaci&#243;n de los mismos en un analizador ABI3100&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo se estudi&#243; la zona codificante y 50 pares de bases flanqueantes intr&#243;n-ex&#243;n&#46; No se analizaron cambios en otras regiones&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracterizaci&#243;n cl&#237;nica y funcional de familias con casos de hipertensi&#243;n arterial pulmonar familiar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En familiares de 2 pacientes con HAP familiar se realizaron&#44; adem&#225;s del an&#225;lisis gen&#233;tico&#44; estudios cl&#237;nicos&#44; examen funcional respiratorio y ecocardiograf&#237;a Doppler&#46; Las dos familias eran de origen espa&#241;ol&#46; Se evaluaron 28 miembros de la familia del caso 7&#44; y 5 de la familia del caso 5&#46; Todos los sujetos manifestaron su consentimiento por escrito tras ser informados de las caracter&#237;sticas y objetivos del estudio&#46; El estudio cl&#237;nico consisti&#243; en la anamnesis detallada&#44; preguntando espec&#237;ficamente por sintomatolog&#237;a cardiaca o respiratoria&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; electrocardiograma y ecocardiograf&#237;a&#46; El estudio funcional respiratorio&#44; incluy&#243; espirometr&#237;a forzada y medici&#243;n de DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La espirometr&#237;a forzada y la medici&#243;n de DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> &#40;Master Screen&#59; Jaeger&#44; W&#252;erzburg&#44; Alemania&#41; fueron realizadas de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Espa&#241;ola de Neumolog&#237;a y Cirug&#237;a Tor&#225;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El estudio ecocardiogr&#225;fico se realiz&#243; mediante ecocardiograma transtor&#225;cico &#40;Sonos 5500&#44; Phillips&#44; Holanda&#41; con transductores de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MHz&#46; Se registraron las medidas de las cavidades en modo M y de los vol&#250;menes ventriculares por 2D&#44; con examen Doppler de las velocidades de los flujos transvalvulares y la determinaci&#243;n de la velocidad de regurgitaci&#243;n tricusp&#237;dea desde los distintos planos de estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con posterioridad&#44; se ha efectuado seguimiento cl&#237;nico peri&#243;dico a aquellos sujetos que resultaron positivos para la mutaci&#243;n&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se expresan con media&#177;SD para las variables cuantitativas y como porcentaje sobre los valores absolutos para las cualitativas&#46; Las medias de los dos grupos se compararon con la prueba t de Student para medidas independientes&#46; Se consideraron significativas las diferencias cuyo valor de p asociado a la prueba de contraste fue &#60;0&#44;05&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los estudios hemodin&#225;mico y gen&#233;tico se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio gen&#233;tico del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han detectado 10 cambios en la secuencia del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> respecto a la secuencia normal&#44; aunque solo 3 de ellos corresponden a mutaciones previamente descritas como causantes de la enfermedad&#46; La primera &#40;R332X&#41; es una mutaci&#243;n que crea un <span class="elsevierStyleItalic">codon stop</span> y&#44; por lo tanto&#44; una prote&#237;na truncada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41; descrita en el a&#241;o 2000 por Thomson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> como causante de la enfermedad&#46; En nuestra serie se detect&#243; en uno de los casos del grupo de HAPI espor&#225;dica &#40;caso 2&#41;&#44; lo que da lugar a una frecuencia de mutaciones del 11&#44;1&#37; en dicho grupo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La segunda mutaci&#243;n &#40;R491Q&#41;&#44; detectada en el caso 7 &#40;grupo HAPF&#41;&#44; es una mutaci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> descrita en el a&#241;o 2000 por Deng et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; la tercera mutaci&#243;n &#40;R211X&#41;&#44; detectada en el caso 17 &#40;grupo HAPF&#41;&#44; da lugar&#44; al igual que la primera&#44; a un <span class="elsevierStyleItalic">codon stop</span> y&#44; por lo tanto&#44; a una prote&#237;na truncada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Dado que se han identificado 2 mutaciones en un total de 8 casos con HAPF&#44; la frecuencia de mutaciones en estos casos es del 25&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la mutaci&#243;n R491Q se ha podido estudiar a un total de 28 miembros de la familia&#44; en los cuales se ha detectado la mutaci&#243;n en 14&#46; De estos&#44; 5 casos presentaron la enfermedad&#44; por lo que la penetrancia en esta familia es del 35&#44;7&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se han detectado varios polimorfismos sin responsabilidad cl&#237;nica demostrada&#44; tanto en casos de HAPF como en pacientes con HAPI espor&#225;dica&#46; Uno de ellos es el polimorfismo S775N<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> detectado en un caso de HAPI espor&#225;dica y en otro de HAPF&#46; A pesar de que este polimorfismo da lugar a un cambio de amino&#225;cido&#44; no es responsable de la enfermedad y se encuentra presente en el 3&#44;4&#37; de la poblaci&#243;n general &#40;50 controles estudiados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha identificado ninguna mutaci&#243;n en los 3 sujetos sanos estudiados o familiares de pacientes diagnosticados de HAP fallecidos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracterizaci&#243;n fenot&#237;pica de familias con hipertensi&#243;n arterial pulmonar familiar</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudi&#243; a la familia del caso 7&#46; El caso &#237;ndice&#44; portador de la mutaci&#243;n R491Q&#44; fue diagnosticado de HAP a los 14 a&#241;os&#46; En su historia familiar se registraban una prima diagnosticada de HAP que falleci&#243; a los 19 a&#241;os y 4 parientes cercanos fallecidos de muerte s&#250;bita o patolog&#237;a cardiaca no especificada&#44; incluyendo la abuela materna &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se efectu&#243; el estudio familiar del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2&#44;</span> incluyendo un total de 28 casos de 3 generaciones&#44; a partir de un hermano de la abuela materna &#40;II generaci&#243;n&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; En este &#250;ltimo&#44; se detect&#243; la presencia de la mutaci&#243;n a los 65 a&#241;os&#44; presentando en ese momento un ecocardiograma normal&#46; Posteriormente&#44; a los 9 a&#241;os de seguimiento&#44; se detect&#243; un incremento an&#243;malo de la PAP en el ecocardiograma&#44; confirm&#225;ndose posteriormente el diagn&#243;stico de HAP mediante estudio hemodin&#225;mico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la III generaci&#243;n se estudiaron 15 miembros&#44; de los cuales 8 eran portadores de la mutaci&#243;n&#46; Dos de ellos tambi&#233;n fueron diagnosticados de HAP mediante estudio hemodin&#225;mico al cabo de 5 y 7 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; En la &#250;ltima generaci&#243;n analizada &#40;IV&#41; se detect&#243; la mutaci&#243;n en 5 casos de los 12 estudiados&#44; estableci&#233;ndose el diagn&#243;stico de HAP en el caso &#237;ndice &#40;ya descrito&#41; y&#44; en otro miembro&#44; a los 3 a&#241;os de edad&#46; La edad media de presentaci&#243;n de la enfermedad en la II generaci&#243;n fue de 75 a&#241;os&#44; de 49 a&#241;os en la III y de 9 a&#241;os en la IV&#44; confirm&#225;ndose el fen&#243;meno de anticipaci&#243;n gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En total&#44; se detect&#243; la mutaci&#243;n R491Q en 14 de los 28 miembros de la familia estudiados &#40;50&#37;&#41;&#46; De entre los portadores de la mutaci&#243;n&#44; en 5 casos &#40;incluyendo el caso &#237;ndice&#41; se estableci&#243; el diagn&#243;stico hemodin&#225;mico de HAP&#44; lo que indica una penetrancia de la enfermedad en esta familia del 35&#44;7&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos demogr&#225;ficos y funcionales de los sujetos de esta familia&#44; agrupados en funci&#243;n de la expresi&#243;n de la mutaci&#243;n&#44; se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el elevado n&#250;mero de sujetos estudiados&#44; se investig&#243; si en dicha familia la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span> difer&#237;a entre los sujetos asintom&#225;ticos portadores de la mutaci&#243;n y los no portadores&#46; Considerados globalmente&#44; no exist&#237;an diferencias significativas entre ambos grupos&#46; Sin embargo&#44; un an&#225;lisis de la varianza considerando como cofactor la generaci&#243;n&#44; puso de manifiesto una interacci&#243;n entre el valor de la relaci&#243;n DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#47;K<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y la generaci&#243;n&#46; Por consiguiente&#44; se compararon los valores de K<span class="elsevierStyleInf">CO</span> entre los miembros de una misma generaci&#243;n&#46; En los sujetos asintom&#225;ticos de la III generaci&#243;n se observ&#243; un valor de K<span class="elsevierStyleInf">CO</span> menor en aquellos que expresaban la mutaci&#243;n &#40;n&#61;7&#41;&#44; comparado con los que no la expresaban &#40;n&#61;7&#41; &#40;88&#177;5&#37; y 104&#177;9&#37; del valor de referencia&#44; respectivamente&#59; p&#60;0&#44;01&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se estudiaron simult&#225;neamente 5 familiares del caso 5&#44; sin conocimiento del estudio gen&#233;tico del caso &#237;ndice&#46; No se detectaron mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en dicho caso &#237;ndice y&#44; como pod&#237;a anticiparse&#44; tampoco en sus familiares&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio es el primero que analiza la prevalencia de las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en pacientes con HAPF en poblaci&#243;n espa&#241;ola&#46; Se han detectado tan solo dos mutaciones en 8 casos de HAPF&#44; lo que indica una frecuencia de mutaciones del 25&#37; en dicho grupo&#46; Este porcentaje es bajo si lo comparamos con otros datos publicados&#44; que indican que hasta un 70&#37; de los individuos con HAPF presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Una posible explicaci&#243;n a esta diferencia podr&#237;a ser la presencia de mayor heterogeneidad gen&#233;tica en nuestra poblaci&#243;n&#44; lo que implicar&#237;a la contribuci&#243;n de otros genes no estudiados en la patog&#233;nesis de la HAP&#46; Otro hecho a destacar es la limitaci&#243;n t&#233;cnica de los SSCPs&#44; ya que el estudio mediante esta t&#233;cnica ofrece un 80&#37; de eficacia en relaci&#243;n con la secuenciaci&#243;n directa&#44; lo que disminuir&#237;a el porcentaje de detecci&#243;n de mutaciones empleando la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tampoco podemos descartar la presencia de mutaciones en regiones intr&#243;nicas no estudiadas&#44; o bien grandes deleciones o duplicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de disponer de una familia en la que ha sido posible estudiar a 28 miembros ha permitido evidenciar el fen&#243;meno de la anticipaci&#243;n gen&#233;tica &#40;inicio de la enfermedad a edades m&#225;s j&#243;venes y&#47;o mayor gravedad cl&#237;nica en las generaciones subsecuentes&#41;&#46; La mutaci&#243;n R491Q se identific&#243; en 14 de los individuos analizados&#44; lo que corresponde al 50&#37; sobre el total de esta familia&#46; El diagn&#243;stico de HAP se estableci&#243; en 5 &#40;35&#44;7&#37;&#41; de los portadores estudiados&#44; incluyendo el caso &#237;ndice&#44; lo que representa un porcentaje de penetrancia de la enfermedad algo superior a lo publicado en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; De todos modos&#44; en t&#233;rminos generales la penetrancia puede considerarse reducida&#44; lo que indica que no todos los individuos que son portadores de la mutaci&#243;n van a desarrollar la enfermedad&#46; Este hecho sugiere que la mutaci&#243;n del gen es requerida pero no suficiente para expresar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Posiblemente&#44; en la patog&#233;nesis de la enfermedad podr&#237;an contribuir otros factores como&#44; por ejemplo&#44; mediadores inflamatorios o ambientales&#44; que actuar&#237;an como modificadores de la enfermedad ante un genotipo permisivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo de pacientes con HAPI&#44; la prevalencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> fue del 11&#37;&#46; Este hallazgo concuerda con estudios previos&#44; aunque los estudios publicados muestran resultados dispares&#44; con prevalencias que oscilan entre el 11&#37; y el 40&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;13</span></a>&#46; En un primer estudio&#44; Thomson y et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> observaron mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en 13 pacientes de 50 diagnosticados de HAPI &#40;26&#37;&#41;&#46; En el estudio efectuado en poblaci&#243;n espa&#241;ola citado anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 2 de los 8 pacientes con HAPI estudiados mostraron mutaciones&#44; y un tercero mostr&#243; un cambio sin responsabilidad demostrada en el desarrollo de HAP&#46; Por consiguiente&#44; la frecuencia de mutaciones en esta otra poblaci&#243;n espa&#241;ola de pacientes con HAPI espor&#225;dica &#40;25&#37;&#41; es similar a la obtenida en nuestro estudio en casos de HAP familiar y m&#225;s elevada que en los casos con HAPI espor&#225;dica&#46; De todos modos&#44; al tratarse de series con un n&#250;mero de casos muy reducido no es posible extraer conclusiones con relaci&#243;n a estas diferencias&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se detect&#243; ninguna mutaci&#243;n en los individuos sanos con historia familiar de HAP que nos fueron remitidos para posible consejo gen&#233;tico&#44; ni en los familiares del caso 5&#44; que fueron estudiados antes de conocer si el caso &#237;ndice era portador de mutaci&#243;n o no&#46; Estos datos confirman el hecho de que para efectuar un correcto cribado familiar en la HAP es preciso el diagn&#243;stico gen&#233;tico de certeza del caso &#237;ndice<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda&#44; el hallazgo de mayor inter&#233;s cl&#237;nico del presente estudio fue la diferencia en la capacidad de difusi&#243;n de CO observada entre portadores y no portadores de la mutaci&#243;n&#46; Esta es una observaci&#243;n novedosa&#44; no descrita previamente&#46; Aunque no puede afirmarse que esta alteraci&#243;n corresponda a una manifestaci&#243;n precoz de la enfermedad&#44; s&#237; que es concebible que la presencia de la mutaci&#243;n otorgue una mayor susceptibilidad a presentar anomal&#237;as funcionales en la circulaci&#243;n pulmonar &#40;desventaja fisiopatol&#243;gica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; hasta ahora poco estudiadas&#46; Estudios en modelos animales indican que la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> impide un adecuado remodelado del lecho vascular pulmonar ante un est&#237;mulo externo como la hipoxia prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado un incremento significativo de la PAP durante el esfuerzo en sujetos asintom&#225;ticos portadores de la mutaci&#243;n&#44; cambio que no se produjo en miembros de la misma familia no portadores de la mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sztrymf et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> analizaron la influencia de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en el curso cl&#237;nico y el pron&#243;stico de 223 pacientes diagnosticados de HAP familiar o HAPI espor&#225;dica&#44; comparando portadores de la mutaci&#243;n &#40;n&#61;68&#41; con no portadores &#40;n&#61;155&#41;&#46; Los portadores de la mutaci&#243;n presentaban una forma m&#225;s grave de la enfermedad&#44; con edad de inicio m&#225;s temprana y mayor compromiso hemodin&#225;mico en el momento del diagn&#243;stico&#46; Asimismo&#44; estos &#250;ltimos respond&#237;an en menor proporci&#243;n a la prueba vasodilatadora aguda y eran m&#225;s propensos a requerir tratamiento con prostanoides endovenosos o trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; no se dispone de ning&#250;n biomarcador o medida funcional respiratoria que permita detectar precozmente las alteraciones que ocurren en la vasculatura pulmonar en los portadores de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2&#46;</span> Se ha sugerido que la disminuci&#243;n de la presi&#243;n parcial de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> al final de la espiraci&#243;n durante el ejercicio podr&#237;a detectar de forma temprana esta alteraci&#243;n&#44; al poner de manifiesto una hipoperfusi&#243;n relativa en relaci&#243;n con la ventilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los resultados de nuestro estudio son consistentes con este concepto&#44; al observar diferencias significativas en relaci&#243;n con la K<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y no con la DL<span class="elsevierStyleInf">CO</span>&#44; aunque manteni&#233;ndose dentro de los l&#237;mites de referencia&#46; Son necesarios estudios en un n&#250;mero mayor de portadores de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> para comprender mejor la significaci&#243;n de este hallazgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el presente estudio demuestra una baja prevalencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en los pacientes con HAPF de nuestro medio evaluados&#46; En los pacientes con HAPI espor&#225;dica la prevalencia de mutaciones tambi&#233;n es baja&#44; aunque concuerda con la que se ha descrito en otras &#225;reas geogr&#225;ficas&#46; Asimismo&#44; nuestro estudio pone de manifiesto la existencia de una relaci&#243;n entre el valor de la K<span class="elsevierStyleInf">CO</span> y la presencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span> en portadores asintom&#225;ticos&#44; lo que sugiere una posible alteraci&#243;n del lecho vascular pulmonar en estos individuos&#46; Estudios en una muestra m&#225;s amplia de pacientes permitir&#237;an valorar el papel complementario de esta medici&#243;n en el cribaje y seguimiento de la HAP familiar&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Secuencias parciales del gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span>&#46; En la parte superior&#44; la secuencia normal y&#44; en la inferior&#44; la secuencia parcial del ex&#243;n correspondiente mostrando la mutaci&#243;n&#46; El c&#237;rculo indica el cambio&#46;</p> <p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A&#41; Caso 7&#44; ex&#243;n 11 c&#46;1472G&#62;A&#44; p&#46;R491Q&#46;</p> <p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">B&#41; Caso 2&#44; ex&#243;n 7 c&#46;994C&#62;T&#59; p&#46;R332X&#46;</p> <p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">C&#41; Caso 17&#44; ex&#243;n 6 c&#46;633C&#62;T&#59; p&#46;R211X&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Caso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Sexo &#40;H&#47;M&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Edad &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">PAPm &#40;mmHg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">GC &#40;l<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<span class="elsevierStyleSup">&#8722;1</span>&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">RVP &#40;din<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">&#8722;5</span>&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">TipoHAP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Estudio gen <span class="elsevierStyleItalic">BMPR2</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Ex&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Cambio de nucle&#243;tido</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Cambio de amino&#225;cido</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">604&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;227&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">c&#46;994C&#62;T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">R332X</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;408&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">962&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polimorfismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;2324G&#62;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S775N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">873&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">880&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polimorfismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;2811G4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R937R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;1472G&#62;A c&#46;23224G&#62;A c&#46;600A&#62;c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">R491Q</span> S775N L200L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">711&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;690&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;359&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polimorfismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;2811G4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R937R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polimorfismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;2811G4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R937R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Polimorfismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c&#46;2811G4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R937R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Espor&#225;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Portadores de la mutaci&#243;n n&#61;14</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn2a"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">No portadores de la mutaci&#243;n n&#61;14</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">35&#177;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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