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las cuales&#44; a su vez&#44; activan una respuesta inmunitaria celular y humoral&#44; mediada por c&#233;lulas T &#40;celular&#41; y B &#40;humoral&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Una respuesta inmunitaria eficiente depender&#225; de la interacci&#243;n entre el sistema inmunitario innato y el adquirido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Hasta el momento ambas respuestas inmunitarias se han caracterizado por separado&#46; En el campo de la inmunolog&#237;a la atenci&#243;n se ha centrado principalmente en el conocimiento de la inmunidad adquirida&#59; sin embargo&#44; el sistema inmunitario natural en mam&#237;feros a&#250;n no se ha caracterizado adecuadamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n del sistema inmunitario innato constituye un paso crucial para el desarrollo de la inmunidad adquirida espec&#237;fica contra ant&#237;genos&#46; La respuesta primaria a pat&#243;genos en el sistema inmunitario innato est&#225; mediada por receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">patterns recognition receptors</span>&#41;&#44; que reconocen patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;PAMP&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">pathogen- associated molecular patterns</span>&#41;&#44; presentes &#233;stos en una amplia variedad de microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Entre los PRR figuran de forma destacada los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span>&#41;&#44; los cuales reconocen con selectividad un amplio n&#250;mero de variados y complejos PAMP&#44; mol&#233;culas caracter&#237;sticas de microorganismos como los lipopolisac&#225;ridos&#44; las flagelinas&#44; los mananos o los &#225;cidos nucleicos de virus y bacterias&#46; Tras el reconocimiento de estas mol&#233;culas propias de microorganismos por parte de los PRR&#44; en especial los TLR&#44; se desencadena una respuesta inmunitaria innata al activar la producci&#243;n de mediadores inflamatorios como un gran n&#250;mero de interleucinas &#40;IL&#41;&#44; los interferones &#40;IFN&#41; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Funciones y tipos de receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span></span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A finales de los a&#241;os noventa&#44; se identific&#243; el receptor <span class="elsevierStyleItalic">toll</span> como uno de los principales receptores implicados en la defensa &#40;respuesta inmunitaria innata&#41; de la <span class="elsevierStyleItalic">Drosophila</span> frente a las infecciones f&#250;ngicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Un a&#241;o despu&#233;s&#44; se demostr&#243; que un hom&#243;logo mam&#237;fero del receptor <span class="elsevierStyleItalic">toll</span>&#44; el receptor <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> 4 &#40;TLR4&#41;&#44; induc&#237;a expresi&#243;n de genes inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Hasta nuestros d&#237;as se han identificado en mam&#237;feros aproximadamente 15 TLR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; En humanos s&#243;lo se han descrito 10 TLR funcionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TLR son prote&#237;nas transmembranarias de tipo I que incluyen m&#250;ltiples copias de LRR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">leucine-rich repeats</span>&#41; en el dominio extracelular y un dominio de se&#241;alizaci&#243;n intracelular compartido por los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll</span> y los receptores de la IL-1 llamado TIR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">toll&#47;interleukin-1 receptor</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Este dominio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> TIR tiene la habilidad de ligar y activar distintas mol&#233;culas&#44; entre ellas la MyD88 &#40;factor 88 de diferenciaci&#243;n mieloide&#41;&#44; la adaptadora que contiene el dominio TIR &#40;TIRAP&#41;&#44; la adaptadora que contiene el dominio TIR e induce IFN-B &#40;TRIF&#41;&#44; la mol&#233;cula adaptadora relacionada con TRIF &#40;TRAM&#41;&#44; cinasas asociadas al receptor de IL-1 &#40;IRAK&#41;&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; factor 6 asociado al receptor de TNF &#40;TRAF6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#59; todo ello necesario para activar diferentes v&#237;as&#44; tales como las proteincinasas activadas por mit&#243;geno &#40;MAP&#41;&#44; los transductores de se&#241;ales y activadores de la transcripci&#243;n &#40;STAT&#41; y la v&#237;a del factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TLR1&#59; 2&#59; 4&#59; 5&#59; 6&#44; y 10 se expresan en la superficie celular y migran a los fagosomas &#40;ves&#237;cula rodeada de membrana en un fagocito que se forma por la invaginaci&#243;n de la membrana celular y del material fagocitado&#41; tras activarse al reconocer el ligando&#46; Los TLR3&#59; 7&#59; 8&#44; y 9 se expresan en compartimientos intracelulares&#44; principalmente en el endosoma S y el ret&#237;culo endoplasm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46; Cada TLR reconoce un grupo de mol&#233;culas caracter&#237;sticas&#46; Los TLR expresados en la membrana celular reconocen mol&#233;culas como las lipoprote&#237;nas de bacterias grampositivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;TLR2 asociado a TLR1 o TLR6&#41;&#44; los lipopolisac&#225;ridos de las bacterias gramnegativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;TLR4&#41; y las flagelinas de los flagelos bacterianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;TLR5&#41;&#46; Las infecciones por virus ARN&#44; as&#237; como por el virus respiratorio sincitial y el de la gripe&#44; son las mayores causas de inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Los TLR expresados en los compartimientos intracelulares &#40;TLR3&#59; 7&#59; 8&#44; y 9&#41; reconocen &#225;cidos nucleicos de estos virus y de esta forma detectan la infecci&#243;n intracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento de los ligandos por parte de los TLR&#44; presentes en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y macr&#243;fagos&#44; conduce a la r&#225;pida producci&#243;n de citocinas y quimiocinas que indican la presencia del pat&#243;geno&#46; Esta respuesta inicia un reclutamiento r&#225;pido de c&#233;lulas del sistema inmunitario al lugar de la infecci&#243;n y las activa&#44; con lo que se inicia una respuesta inmediata frente al pat&#243;geno&#46; Las se&#241;ales originadas por los TLR promueven la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adherencia&#44; tanto en las c&#233;lulas epiteliales como en las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas circulantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno &#8212;aquellas que procesan y presentan el ant&#237;geno unido a las mol&#233;culas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II&#44; figuran los monocitos-macr&#243;fagos&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y las c&#233;lulas B&#46; Dichas c&#233;lulas&#44; en especial las dendr&#237;ticas&#44; constituyen la interfaz entre ambos tipos de respuestas &#40;innata y adquirida&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los ligandos de los TLR provocan que estas c&#233;lulas maduren y se conviertan en c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno activadas al inducir la expresi&#243;n de mol&#233;culas coestimuladoras &#40;como CD40&#44; CD80 y CD86&#41;&#44; necesarias para la activaci&#243;n de los linfocitos T&#46; Muchas IL inducidas por los TLR gu&#237;an la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T a linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; o linfocitos citot&#243;xicos &#40;CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#46; Los linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>1 &#40;promovidos por la IL-12&#41; producen IL-2&#44; IFN-&#947; y TNF&#44; y controlan reacciones de inmunidad celular &#250;tiles frente infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular&#46; Los linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>2 &#40;promovidos por la IL-4&#41; producen IL-4&#44; IL-5 e IL-6&#44; y colaboran en las reacciones de inmunidad humoral&#44; fundamentales para neutralizar toxinas e infecciones por g&#233;rmenes de crecimiento extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Existen otros tipos de linfocitos&#44; como los T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>17 y los T reguladores importantes en el desarrollo y control de la respuesta inmunitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha mencionado&#44; se han identificado 15 tipos de TLR en mam&#237;feros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; 13 de ellos&#44; del TLR1 al TLR13&#44; en humanos y ratones&#46; Otras formas equivalentes se han aislado en otras especies de mam&#237;feros&#59; sin embargo&#44; algunos TLR encontrados en humanos no est&#225;n presentes en otros mam&#237;feros y&#44; por el contrario&#44; otros mam&#237;feros pueden expresar TLR que no se han aislado en humanos&#46; Por ejemplo&#44; los TLR11&#59; 12&#44; y 13 s&#243;lo se expresan en ratones&#46; Por el momento s&#243;lo se han descrito 10 TLR funcionales en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;24&#44;25</span></a>&#46; Esta circunstancia condiciona o limita el empleo de animales de experimentaci&#243;n como modelos de inmunidad innata extrapolables a la especie humana&#46; Las principales caracter&#237;sticas de los TLR humanos se expresan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> en el asma y las enfermedades al&#233;rgicas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades al&#233;rgicas como el asma&#44; la rinitis y la dermatitis at&#243;pica constituyen un grupo de procesos de elevada prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;42</span></a>&#46; M&#250;ltiples factores&#44; tanto gen&#233;ticos como medioambientales&#44; influyen en la susceptibilidad de desarrollarlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;45</span></a>&#46; Se dispone de variada y concluyente evidencia que apunta a que la exposici&#243;n a productos microbianos en la infancia desempe&#241;a un papel importante en la maduraci&#243;n posnatal del sistema inmunitario&#46; Se ha hipotetizado que el aumento de la prevalencia&#44; en los pa&#237;ses industrializados&#44; de las enfermedades al&#233;rgicas en los &#250;ltimos 20 a&#241;os podr&#237;a estar relacionada con la disminuci&#243;n de la carga microbiana en dichas zonas geogr&#225;ficas&#46; Esta hip&#243;tesis&#44; conocida como la &#8220;hip&#243;tesis de la higiene&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#44; se basa en la observaci&#243;n de que en los pa&#237;ses desarrollados hay una asociaci&#243;n inversa entre el incremento de las enfermedades al&#233;rgicas y la disminuci&#243;n de la exposici&#243;n microbiana en las primeras fases de la vida&#44; lo cual conduce a un defecto en los mecanismos inmunorreguladores&#46; El descubrimiento de los TLR y de sus acciones proporciona una base inmunol&#243;gica para estudiar la hip&#243;tesis de la higiene<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todav&#237;a hoy quedan numerosas preguntas por responder en relaci&#243;n con la etiolog&#237;a&#44; la patogenia y los fenotipos de asma&#46; Por ejemplo&#44; &#191;por qu&#233; hay 2 tipos bien diferenciados de asma&#44; al&#233;rgica o extr&#237;nseca y no al&#233;rgica o intr&#237;nseca&#63; El asma al&#233;rgica se caracteriza por afectar en gran medida a ni&#241;os y j&#243;venes&#44; por la presencia de historia personal o familiar de alergia &#40;rinitis&#44; dermatitis at&#243;pica&#41;&#44; cursa con inmunoglobulina E total y espec&#237;fica elevadas y su mecanismo patog&#233;nico se debe en parte a una hipersensibilidad de tipo I &#40;inmediata&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el asma no al&#233;rgica predomina en adultos&#44; rara vez hay historia personal o familiar de alergia y cursa con una inmunoglobulina E en los valores de referencia&#46; Asimismo se plantean interrogantes acerca del papel que desempe&#241;an las diferentes c&#233;lulas inflamatorias implicadas en su patogenia&#46; Por ejemplo&#44; se cuestionan el protagonismo universal del eosin&#243;filo en los diferentes fenotipos del asma y su implicaci&#243;n en la cl&#237;nica real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#44; la falta de respuesta adecuada a la acci&#243;n antiinflamatoria de los glucocorticoides en algunos pacientes &#40;asma refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#41;&#44; el importante papel que parece desempe&#241;ar el neutr&#243;filo en algunos tipos o situaciones de asma&#44; como por ejemplo en el asma ocupacional&#44; las exacerbaciones inducidas por virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> y el asma de riesgo vital de instauraci&#243;n s&#250;bita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Se considera que dichas c&#233;lulas inflamatorias&#44; unidas a la inmunidad innata&#44; desempe&#241;an un papel relevante diferenciado en la patogenia del asma&#46; Esto es algo m&#225;s que una simple cuesti&#243;n acad&#233;mica&#58; dada su heterogeneidad inflamatoria&#44; la conocida hoy como enfermedad asm&#225;tica&#44; m&#225;s que un proceso homog&#233;neo&#44; podr&#237;a ser un s&#237;ndrome&#44; lo que&#44; en consecuencia&#44; podr&#237;a tener repercusiones de &#237;ndole pr&#225;ctica por los posibles tratamientos espec&#237;ficos que en el futuro se pudieran administrar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la respuesta inmunitaria adquirida en el asma est&#225; bien caracterizada e involucra la activaci&#243;n de linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>2 por el al&#233;rgeno&#44; con la consecuente inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de la v&#237;a a&#233;rea&#46; De esta forma los eosin&#243;filos activados segregan posteriormente gr&#225;nulos citot&#243;xicos &#40;prote&#237;na principal b&#225;sica&#44; prote&#237;na cati&#243;nica eosinof&#237;lica&#41;&#44; los cuales inducen la hiperrespuesta bronquial y los s&#237;ntomas consecuentes en el paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; En el caso del subtipo de asma no eosinof&#237;lica &#40;y neutrof&#237;lica&#41;&#44; donde los s&#237;ntomas y la hiperrespuesta bronquial persisten a pesar de la ausencia de eosin&#243;filos&#44; el mecanismo patog&#233;nico no est&#225; bien caracterizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;66</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay argumentos para implicar a neutr&#243;filos e IL-8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;66</span></a> en su patogenia&#59; se tratar&#237;a de un tipo de respuesta preprogramada del sistema inmunitario natural que se habr&#237;a conservado a lo largo de la evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios recientes han abierto interesantes expectativas al haber observado que en el asma neutrof&#237;lica hay un aumento de la expresi&#243;n de TLR2&#44; TLR4&#44; CD14 y prote&#237;na A del surfactante &#40;SP-A&#41;&#44; y que la activaci&#243;n del TLR&#44; por ejemplo por un al&#233;rgeno&#44; genera una cascada de se&#241;ales dirigidas por la activaci&#243;n y translocaci&#243;n nuclear del NF-kB&#44; que da como resultado una respuesta inflamatoria mediada por citocinas &#40;TNF-&#945;&#44; IL-8 e IL-1&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Al igual que sucede en el asma al&#233;rgica&#44; el asma no al&#233;rgica cursa con un incremento de eosin&#243;filos y c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>2 en la mucosa bronquial&#44; pero se desarrolla en ausencia de una historia cl&#237;nica familiar y personal de atopia&#46; Entre los factores etiol&#243;gicos del asma no eosinof&#237;lica&#44; se ha postulado la implicaci&#243;n de al&#233;rgenos no identificados&#44; de la autoinmunidad o de infecciones bacterianas o v&#237;ricas&#46; El asma no al&#233;rgica se asocia a menudo con infecciones v&#237;ricas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Rhinovirus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Coronavirus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#41; o bacterianas previas&#44; lo cual podr&#237;a significar que los TLR podr&#237;an tambi&#233;n estar implicados en esta otra forma cl&#237;nica de asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib66"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de f&#225;rmacos que act&#250;en sobre los TLR se centra en el uso de ligandos agonistas y antagonistas&#46; Los agonistas son mol&#233;culas que se unen a los TLR y generan una respuesta en la c&#233;lula&#44; mientras que los antagonistas impiden la uni&#243;n de los ligandos naturales agonistas y&#44; en consecuencia&#44; no provocan ninguna respuesta&#46; En la actualidad se est&#225; evaluando el posible papel de diversos agonistas de los TLR como adyuvantes en vacunas&#44; tratamientos antimicrobianos y tratamientos contra la alergia y el c&#225;ncer&#44; as&#237; como an&#225;logos estructurales de los agonistas que se unan al receptor pero no induzcan ninguna se&#241;al a la c&#233;lula&#46; En lo que se refiere al tratamiento del asma y de la rinitis al&#233;rgica&#44; la administraci&#243;n de oligodesoxinucle&#243;tidos CpG &#40;dinucle&#243;tido citosina<span class="elsevierStyleItalic">-</span>guanina&#41;&#44; f&#225;rmaco con capacidad agonista de los TLR&#44; ha resultado eficaz en la prevenci&#243;n y reversi&#243;n de la inflamaci&#243;n eosin&#243;fila bronquial &#40;inducida por ant&#237;genos&#41; en modelos de experimentaci&#243;n animal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71&#8211;73</span></a>&#46; Los CpG son detectados por los TLR9 presentes en los linfocitos B y en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; cuyo ligando activa m&#250;ltiples se&#241;ales en cascada en c&#233;lulas que responden como los linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper-</span>1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TLR7 y 8 presentes en los compartimientos intracelulares&#44; principalmente en los endosomas&#44; pueden conferir una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades como el asma&#44; la rinitis y la dermatitis at&#243;pica&#46; Recientemente se ha observado que el imiquimod&#44; un nuevo ligando sint&#233;tico del TLR7 usado con frecuencia en dermatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; disminuye la inflamaci&#243;n&#44; la hiperrespuesta bronquial&#44; las concentraciones de inmunoglobulina E total en suero y las citocinas en el lavado broncoalveolar&#44; y aten&#250;a la expresi&#243;n del factor transformador del crecimiento beta en la v&#237;a a&#233;rea remodelada&#44; en modelos murinos de asma al&#233;rgica aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; a pesar de los interesantes avances en el conocimiento de las funciones de los TLR y de su posible utilidad en el tratamiento de estas enfermedades inflamatorias&#44; hay que considerar que los expresan numerosas c&#233;lulas inflamatorias&#44; entre ellas las c&#233;lulas epiteliales&#44; las c&#233;lulas T y B&#44; mastocitos y eosin&#243;filos&#46; Esto condiciona la predicci&#243;n de la respuesta concreta a un agonista o un antagonista de los TLR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; es probable que los productos microbianos que generan esta respuesta contengan diversos ligandos para varios tipos de TLR&#44; con lo que aumentar&#237;a a&#250;n m&#225;s la dificultad para predecir una posible respuesta cl&#237;nica favorable&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> en las infecciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor de un tercio de la poblaci&#243;n mundial est&#225; infectada por <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#44; pero poco m&#225;s del 10&#37; de los infectados &#40;inmunocompetentes&#41; desarrollar&#225; la enfermedad&#46; Los mecanismos inmunol&#243;gicos que distinguen cu&#225;les de estas personas presentar&#225;n tuberculosis son todav&#237;a hoy desconocidos&#46; Se han observado variantes gen&#233;ticas en los TLR de estos individuos&#46; Entre &#233;stas&#44; polimorfismos del TLR8 aumentan la susceptibilidad a desarrollar tuberculosis pulmonar&#44; y la expresi&#243;n del TLR8 en los macr&#243;fagos est&#225; aumentada tras la inoculaci&#243;n de la vacuna de la tuberculosis&#44; la BCG &#40;bacilo Calmette-Guerin&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las causas del s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo se han se&#241;alado diversos pat&#243;genos&#44; agentes qu&#237;micos&#44; la gripe aviar H5N1 o el s&#237;ndrome respiratorio agudo grave&#46; Estudios realizados en un modelo experimental &#40;rata&#41; de s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo inducido mediante la aspiraci&#243;n de &#225;cido &#40;ALI&#41; y por el virus H5N1 inactivado han demostrado que la mutaci&#243;n del TLR4 confiere una resistencia natural al da&#241;o pulmonar agudo&#46; La oxidaci&#243;n fosfolip&#237;dica y la producci&#243;n de citocinas por macr&#243;fagos en el pulm&#243;n v&#237;a TLR4-TRIF fue identificada como causa de ALI&#46; La mutaci&#243;n en ratas del TLR4 demostr&#243; una resistencia natural ante el da&#241;o pulmonar agudo inducido por ALI&#44; y la se&#241;al TLR4-TRIF-TRAF6 es una clave para controlar la gravedad del ALI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Otros estudios donde se expon&#237;a a las ratas a condiciones hiper&#243;xicas atribuyeron al TLR3 un papel relevante en el desarrollo del s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo&#44; y se&#241;alaron que su ausencia durante la hiperoxia confer&#237;a un efecto protector y que dicho efecto estaba asociado a la inducci&#243;n de factores proapopt&#243;ticos&#44; tales como caspasa-8&#44; caspasa-9&#44; Pten y Bid&#46; Se ha constatado que la v&#237;a caspasa-8&#47;Bid tiene un importante papel en la inducci&#243;n de se&#241;ales asociadas al da&#241;o pulmonar hiper&#243;xido y la muerte celular&#44; tanto in vivo como in vitro&#46; Por tanto&#44; la ausencia gen&#233;tica o la presencia de anticuerpos monoclonales antagonistas de TLR3 parecen atenuar tanto el inicio como la amplificaci&#243;n y favorecer la posterior resoluci&#243;n del da&#241;o pulmonar inducido por la hiperoxia&#46; Esto podr&#237;a hacer pensar en un papel relevante de la inmunidad innata y de los TLR en la patogenia del da&#241;o pulmonar agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la infecci&#243;n por virus de la gripe se ha evaluado la acci&#243;n antiv&#237;rica de agonistas &#225;cido-base nucleicos para la activaci&#243;n de los TLR&#46; Se ha observado que el TLR3 expresado en las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; epitelio respiratorio y macr&#243;fagos desempe&#241;a un papel central en la mediaci&#243;n de la respuesta inflamatoria de la inmunidad innata contra las infecciones v&#237;ricas&#46; Los virus de la gripe pueden inhibir la capacidad del hu&#233;sped para producir IFN&#44; as&#237; como suprimir los mecanismos de defensa antiv&#237;ricos del sistema inmunitario&#46; Se ha evidenciado que la administraci&#243;n intranasal en ratones de poli-ICLC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">polyriboinosinic-polyribocytidylic acid</span>&#41; y de liposoma encapsulado poli-ICLC&#44; mol&#233;culas agonistas de TLR3 inductoras de IFN y linfocitos citol&#237;ticos&#44; confiere un alto grado de protecci&#243;n frente al letal virus de la gripe aviar H5N1&#46; La duraci&#243;n de este efecto protector persisti&#243; hasta 3 semanas para el liposoma encapsulado poli-ICLC y 2 semanas para el poli-ICLC&#46; De forma similar&#44; el tratamiento previo en ratones con oligonucl&#233;otidos CpG &#40;agonista TLR9&#41; confer&#237;a una completa protecci&#243;n contra la infecci&#243;n del virus de la gripe A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> en la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comprender enfermedades como el enfisema es necesario conocer los mecanismos que permiten que el pulm&#243;n mantenga su integridad estructural frente a agresiones ambientales constantes como el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El enfisema se caracteriza por la p&#233;rdida gradual de la elasticidad del pulm&#243;n y por la ampliaci&#243;n irreversible del espacio a&#233;reo &#40;insuflaci&#243;n y atrapamiento&#41;&#44; generalmente en las &#250;ltimas d&#233;cadas de la vida y en relaci&#243;n con la exposici&#243;n al humo del cigarrillo&#46; Aunque fumar cigarrillos constituye un determinante factor de riesgo asociado al desarrollo de la EPOC&#44; s&#243;lo entre el 10 y el 20&#37; de los fumadores importantes la presentan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46; Esto hace pensar que en el desarrollo del enfisema pulmonar influyen otros condicionantes relacionados con el propio hu&#233;sped&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la susceptibilidad a desarrollar enfisema se han implicado muchos genes&#44; concretamente los que regulan la alfa-1-antitripsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#44; la enzima macr&#243;fago elastasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Klotho</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; surfactante D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; ep&#243;xido hidrolasa micros&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> y factor nuclear eritroide-2 relacionado con el factor 2 &#40;NrF2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Los desajustes entre los procesos oxidativos&#47;antioxidativos o proteasas&#47;antiproteasas podr&#237;an ser la causa de las alteraciones observadas en los mencionados genes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; El mecanismo molecular preciso para mantener el equilibrio oxidativo y de proteasas proporcionado es a&#250;n desconocido&#46; Estudios en ratas han demostrado que la expresi&#243;n del TLR4 en las c&#233;lulas estructurales del pulm&#243;n es necesaria para mantener su arquitectura normal y frenar el estr&#233;s oxidativo&#46; En ausencia de TLR4&#44; las c&#233;lulas endoteliales expresan concentraciones elevadas de Nox3&#44; oxidantes intracelulares derivados del sistema de la nicotinamida adenindinucle&#243;tido fosfato reducido &#40;NADPH&#41; oxidasa&#44; capaces de generar una respuesta inflamatoria que influye en el desarrollo de la EPOC&#46; Por tanto&#44; se cree que el TLR4 act&#250;a como un supresor de la actividad Nox3 end&#243;gena en el pulm&#243;n&#44; y que su presencia permite mantener la integridad pulmonar mediante la modulaci&#243;n de dicho sistema oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TLR2 es un receptor que desempe&#241;a un papel crucial en la inmunidad innata y en la adquirida&#46; Por este motivo las mol&#233;culas con actividad agonista de los TLR2 pueden abrir una nueva estrategia preventiva y terap&#233;utica en las enfermedades al&#233;rgicas y en las respiratorias obstructivas cr&#243;nicas en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;91&#8211;93</span></a>&#46; Como ya se ha mencionado&#44; se ha observado que la expresi&#243;n de TLR2 y TLR4 sobre los monocitos CD14<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en pacientes con EPOC estable y fumadores sanos disminuye de forma significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; por lo que se plantea que quiz&#225; la respuesta inmunitaria innata est&#225; deprimida en dichos pacientes&#46; La activaci&#243;n de macr&#243;fagos alveolares y c&#233;lulas alveolares epiteliales v&#237;a TLR4-NF-&#954;B&#44; receptor para endotoxinas&#44; expresado y presente en las c&#233;lulas epiteliales pulmonares tipo II&#44; tambi&#233;n podr&#237;a desempe&#241;ar un papel en la inflamaci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea de la EPOC mediante la producci&#243;n y activaci&#243;n de mediadores proinflamatorios tales como IL-8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95&#44;96</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha constatado que la exposici&#243;n aguda al humo del cigarrillo &#40;2 cigarrillos&#44; 2 veces al d&#237;a durante 3 d&#237;as&#41; induce inflamaci&#243;n aguda en pulmones de ratas&#44; y &#233;sta es dependiente de la se&#241;al TLR4&#47;MyD88 e IL-1R1&#47;MyD88<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que fumar durante el embarazo aten&#250;a las respuestas inmunitarias mediadas por los TLR&#44; lo que posiblemente har&#225; que aumente en el hijo el riesgo de desarrollar alergias y asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Tambi&#233;n se cree que la expresi&#243;n en mastocitos humanos y la variaci&#243;n de la codificaci&#243;n del TLR6 podr&#237;an desempe&#241;ar un papel relevante en la patogenia de la EPOC y del asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> y otras enfermedades respiratorias</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas epiteliales respiratorias cumplen un papel importante en los mecanismos de defensa del hu&#233;sped&#44; as&#237; como tambi&#233;n en las respuestas inflamatorias&#46; En el tratamiento actual de las enfermedades inflamatorias bronquiales&#44; los glucocorticoides inhalados son habitualmente los f&#225;rmacos de elecci&#243;n&#46; Reducen de forma efectiva la producci&#243;n de mediadores inflamatorios&#44; tales como citocinas y quimiocinas&#44; mol&#233;culas esenciales para las respuestas de defensa del hu&#233;sped&#46; El efecto de los glucocorticoides sobre la expresi&#243;n de los TLR en las c&#233;lulas epiteliales respiratorias se ha estudiado recientemente&#46; Se ha observado que la expresi&#243;n del TLR2 est&#225; aumentada por la acci&#243;n sin&#233;rgica derivada de la combinaci&#243;n de TNF-&#945;&#44; IFN-&#948; y glucocorticoides &#40;dexametasona&#41;&#46; Se considera que dicho efecto podr&#237;a estar relacionado con los receptores de los glucocorticoides&#44; ya que la acci&#243;n de la dexametasona es abolida por el RU-486&#44; un antagonista de dichos receptores&#46; Esto proporciona a los glucocorticoides otra nueva y beneficiosa funci&#243;n adicional a su bien conocida capacidad antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la fibrosis qu&#237;stica&#44; la v&#237;a a&#233;rea afectada representa un entorno potencialmente rico en agonistas TLR&#46; El fenotipo inflamatorio cr&#243;nico evidente en las c&#233;lulas epiteliales de la v&#237;a a&#233;rea desempe&#241;a tambi&#233;n un papel importante en las actividades de los TLR&#46; En los pacientes con esta enfermedad se ha constatado un aumento de la expresi&#243;n del TLR5 significativamente mayor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46; En la actualidad se est&#225; valorando la modulaci&#243;n de los TLR como posible diana terap&#233;utica en el tratamiento de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro campo de la neumolog&#237;a y no menos importante&#44; estudios en ratones han demostrado que la ventilaci&#243;n mec&#225;nica con bajos vol&#250;menes en pulmones sanos induce una respuesta inflamatoria dependiente de los TLR4 &#40;sin alterar la estructura integral del pulm&#243;n&#41;&#44; aumentando de forma significativa los ligandos end&#243;genos para los TLR4 en el lavado broncoalveolar y la expresi&#243;n relativa del ARN mensajero de TLR4 y TLR2 en el tejido pulmonar&#46; Esta circunstancia podr&#237;a abrir expectativas en la mejora del conocimiento de los posibles cambios en la respuesta inmunitaria que experimentan los pacientes ventilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; m&#250;ltiples estudios experimentales coinciden en otorgar a los TLR un papel importante en los mecanismos de defensa e inmunorregulaci&#243;n&#46; Hay evidencias que apuntan a qu&#233; posibles alteraciones en dichos receptores podr&#237;an intervenir en la patogenia inflamatoria de diversas enfermedades respiratorias&#44; particularmente el asma&#44; la EPOC y las infecciones&#46; Un previsible mayor conocimiento de las mol&#233;culas que los potencian &#40;agonistas&#41; o inhiben &#40;antagonistas&#41; podr&#237;a incrementar en un futuro el arsenal terap&#233;utico frente a las mencionadas enfermedades&#46; En la actualidad se est&#225;n efectuando diversos ensayos cl&#237;nicos que&#44; en diferentes fases de desarrollo&#44; est&#225;n explorando su eficacia y seguridad&#46; Confiemos en que en el futuro se confirmen estas buenas expectativas y podamos disponer de este nuevo tratamiento farmacol&#243;gico&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Receptor <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41;&#46; El reconocimiento de un ligando &#8212;p&#46; ej&#46;&#44; lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&#8212; acciona el TLR&#44; que posteriormente recluta al MyD88 &#40;factor 88 de diferenciaci&#243;n mieloide&#41;&#46; El MyD88 interact&#250;a con el TLR a trav&#233;s del TIR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">toll&#47;interleukin-1 receptor</span>&#41;&#44; que a la vez interact&#250;a con el IRAK &#40;cinasas asociadas al receptor de la interleucina-1&#41;&#46; Los factores de transducci&#243;n de se&#241;al&#44; tales como TRAF6 &#40;factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral&#41; estimulados por el IRAK&#44; llevan la se&#241;al a trav&#233;s de una serie de fosforilaciones hasta el factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;&#44; que finalmente activa la transcripci&#243;n de genes apropiados para la respuesta inmunitaria&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Receptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ligandos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Regulaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TLR1&#44; TLR2&#44; TLR6 y TLR10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lipoprote&#237;nas &#40;bacterias&#41;&#44; glicofosfatidilinositol &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Trypanosoma cruzi</span>&#41;&#44; lipoarabinomanano &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#41;&#44; porinas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span>&#41;&#44; zimosan &#40;hongos&#41;&#44; modulina soluble en fenol &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span>&#41;&#44; lipop&#233;ptido-2 activador de macr&#243;fagos &#40;para TLR2&#47;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Superficie celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR1&#58; comparte secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos con el TLR6 en un 68&#37;&#44; y con el TLR10 en un 48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR1&#58; monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; leucocitos&#44; polimorfonucleares&#44; c&#233;lulas B&#44; T y citol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR1&#58; IL-6&#44; as&#237; como por concentraciones elevadas de IFN-&#945;&#946;&#44; IL-10 y TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#58; est&#225; relacionado con el TLR6 en un 31&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#58; la expresi&#243;n de su ARNm se observa en el cerebro&#44; coraz&#243;n&#44; pulm&#243;n y tejido espl&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR2&#58; IL-6 y TNF-&#945;&#44; IL-1&#946; e IL-10<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR6&#58; est&#225; relacionado con el TLR1&#44; TLR10 y TLR2&#44; con los que comparte&#44; respectivamente&#44; un 68&#44; un 46 y un 31&#37; de secuencias de amino&#225;cidos&#46; Forma un heterod&#237;mero con el TLR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR6&#58; timo&#44; bazo y pulm&#243;n&#46; La expresi&#243;n del ARNm es alta en las c&#233;lulas B y monoc&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR6&#58; IFN-&#948; e IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR10&#58; est&#225; relacionado con el TLR1 y TLR6 con un 48 y un 46&#37; de secuencias de amino&#225;cidos&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR10&#58; bazo&#44; n&#243;dulos linf&#225;ticos&#44; timo y am&#237;gdalas&#46; Est&#225; mayormente expresado en c&#233;lulas B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR10&#58; IFN-&#948;&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-10 y TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ADN bacteriano y ARN de doble cadena v&#237;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Compartimiento intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relacionado con el TLR5&#44; TLR7 y TLR8&#44; cada uno con un 26&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Placenta y p&#225;ncreas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; C&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; c&#233;lulas T y &#191;citol&#237;ticas&#63;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN-&#948;&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-10 y TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lipopolisac&#225;rido &#40;bacterias gramnegativas&#41;&#44; taxol &#40;agente antitumoral en humanos&#41; y prote&#237;na F &#40;virus rinosincitial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Superficie celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relacionado con el TLR1 y el TLR6&#44; cada uno con un 25&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En el bazo y leucocitos de sangre perif&#233;rica &#40;c&#233;lulas B&#44; dendr&#237;ticas&#44; monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; granulocitos y c&#233;lulas T&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN-&#948; e IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Superficie celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relacionado con el TLR3 en un 26&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ovario&#44; pr&#243;stata&#44; leucocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-6&#44; IL-10&#44; TNF-&#945; e IFN-&#948;&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR7&#44; TLR8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Guanosina y uridina del ARN de cadena simple &#40;TLR8&#41;&#46; Loxorribina &#40;an&#225;logo de la guanosina&#41; TLR7&#46; Imidazoquinolina &#40;compuesto antiv&#237;rico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; ADN bacteriano y ARN v&#237;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Compartimiento intracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR7&#58; relacionado con el TLR8 y TLR9 en un 43 y un 36&#37; de secuencias de amino&#225;cidos&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR7&#58; pulm&#243;n&#44; placenta&#44; bazo&#44; n&#243;dulos linf&#225;ticos y am&#237;gdalas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR7&#58; IL-6&#44; IFN-&#948; e IL-1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR8&#58; relacionado con los TLR7 y TLR9 en un 43 y un 35&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR8&#58; pulm&#243;n&#44; placenta&#44; bazo&#44; n&#243;dulos linf&#225;ticos&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; leucocitos de sangre perif&#233;rica y altamente en los monocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;30&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR8&#58; IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-10 y TNF-&#945;&#46; Aumenta su expresi&#243;n por la exposici&#243;n de IFN-&#948;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TLR9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ADN bacteriano y ARN v&#237;rico&#46; CpG ADN &#40;bacteria&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Compartimiento intracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Relacionado con el TLR7 y el TLR8 en un 36 y un 35&#37; de secuencias de amino&#225;cidos id&#233;nticos&#44; respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bazo&#44; n&#243;dulos linf&#225;ticos&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; leucocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;30&#44;33&#44;38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN-&#948;&#44; IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-10 y TNF-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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