Estrategias innovadoras para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes tuberculosos

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Mientras que las especies no patógenas son de crecimiento rápido, las patógenas se caracterizan por su lento crecimiento, con tiempos de generación que varían de 12 a 24 h.Las especies que causan enfermedad natural en humanos o animales pertenecen a los denominados: a) complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. canetti, M. africanum y M. microti), y b) complejo Mycobacterium avium-intracellulare (M. avium subsp. avium, M. avium subsp. paratuberculosis, M. avium subsp. silvaticum y M. intracellulare). Entre dichas especies, sin duda M. tuberculosis es el principal patógeno estricto que causa la tuberculosis en humanos, seguido de M. bovis, mientras que M. avium subsp. avium y M. intracellulare son causa de enfermedad pulmonar en personas inmunodeprimidas; se estima que hasta el 70% de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia-sida (CD4+ ≤50/μl) presentan infección por alguno de estos oportunistas1.La tuberculosis pulmonar es la forma más común de tuberculosis, así como la forma más importante en términos epidemiológicos. Se trata de una enfermedad pulmonar infectocontagiosa de naturaleza crónica, que afecta a seres humanos de todas las edades. Se estima que una tercera parte de la población mundial se encuentra infectada con el bacilo de Koch y, según cifras oficiales de la Organización Mundial de Salud, hay aproximadamente 8 millones de nuevos casos de tuberculosis cada año y 2 millones de muertes por dicha enfermedad2. A pesar de la amplia disponibilidad de la vacuna antituberculosa (BCG), la incidencia ha ido en aumento. Además, se ha cuestionado la eficacia de dicha vacuna3,4, aunque está claro que las personas vacunadas tienen menor riesgo de desarrollar las formas extrapulmonares de la enfermedad, especialmente en el caso de la tuberculosis meníngea en los niños5,6.En México las cifras oficiales de la Secretaría de Salud indican que la tuberculosis ocupa el lugar 17 como causa de muerte en la población general en edad productiva, pero, al igual que en el resto del mundo, M. tuberculosis es el microorganismo que ocasiona el mayor número de defunciones por sí solo. Hasta la semana 28 del año 2006 se notificaron 7.257 casos nuevos de tuberculosis pulmonar y 76 casos nuevos de meningitis tuberculosa en México7; la Organización Mundial de la Salud informa de una prevalencia de 53 casos por cada 100.000 habitantes en las Américas en general2.Tradicionalmente el diagnóstico de sospecha de la tuberculosis pulmonar se establece en individuos con tos crónica y evidencia radiológica de lesiones pulmonares, que con mayor frecuencia se presentan en la zona apical del pulmón derecho. Una vez agotados los criterios clínicos, el diagnóstico por pruebas de laboratorio continúa con la baciloscopia en esputo para demostrar la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes8, y para el diagnóstico definitivo se cultiva e identifica la especie infectante a partir de las secreciones bronquiales del paciente9. Sin embargo, a pesar de la variedad de estrategias disponibles en la actualidad, su valor diagnóstico es muy variable (tabla I). Aun sin considerar el tiempo necesario para llevar a cabo las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos, el diagnóstico microbiológico de la tuberculosis requiere de 6 a 8 semanas, un tiempo considerablemente largo para retrasar la instauración del tratamiento con antifímicos (o antituberculosos). Por otro lado, la prescripción de los fármacos sin esperar a los resultados de sensibilidad in vitro, así como la falta de cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes, ha favorecido el surgimiento de resistencia a múltiples fármacos en cepas de M. tuberculosis. También es importante puntualizar que otros factores ajenos al diagnóstico de la infección, como el acceso a los servicios de salud, la atención médica oportuna, entre otros, también influyen negativamente en el control de la pandemia10.<img src="6v43n04-13100542tab01.gif"></img>Además de la rigurosa aplicación del tratamiento acortado y estrictamente supervisado, es imperativo el desarrollo y aplicación de nuevas estrategias que permitan el diagnóstico oportuno de la enfermedad, particularmente de métodos de bajo coste que permitan abordar la problemática de la tuberculosis desde una perspectiva poblacional. A continuación se presentan las estrategias en desarrollo que resultan más prometedoras para el diagnóstico y seguimiento epidemiológico de la tuberculosis: a) los métodos inmunológicos para la detección de anticuerpos circulantes en el paciente (diagnóstico serológico), y b) los métodos moleculares para la identificación y genotipificación de aislamientos clínicos de M. tuberculosis. Métodos inmunológicosLos métodos inmunológicos en estudio más comunes para el diagnóstico de la tuberculosis se basan en la detección de anticuerpos séricos formados contra antígenos de Mycobacterium, los cuales pueden ser proteínas, lípidos o hidratos de carbono, o bien en la identificación de antígenos específicos del bacilo en secreciones del paciente mediante el uso de anticuerpos monoclonales generados ex vivo.Pruebas basadas en la detección de anticuerposLos análisis basados en la detección de anticuerpos contra M. tuberculosis constituyen una alternativa muy importante a los métodos tradicionales para el diagnóstico de la tuberculosis activa, ya que detectan la respuesta inmunológica que se organiza ante la infección, y que no existe o se encuentra disminuida en los individuos infectados asintomáticos (con tuberculosis latente). Además, la clase de inmunoglobulina que se detecte (IgG o IgM) podría indicar si el proceso infeccioso se encuentra o no en curso. Otras ventajas de los métodos serológicos es que son sencillos de realizar, de bajo coste, no invasivos, etc. Sin embargo, una de las principales limitaciones del diagnóstico serológico es la carencia de antígenos altamente específicos y sensibles, como se describe a continuación.En el enzimoinmunoanálisis (ELISA), o en una simplificación de éste (Dot-ELISA), se adsorben antígenos de M. tuberculosis en una fase sólida para llevar a cabo la captura de anticuerpos específicos contra la micobacteria a partir del suero de los pacientes. La captura del anticuerpo se pone de manifiesto mediante el empleo de un segundo anticuerpo conjugado con una enzima (frecuentemente peroxidasa), que al reaccionar con su sustrato (H2O2) permite revelar la reacción antígeno-anticuerpo. Desafortunadamente, para la realización de esta prueba no es posible emplear un extracto total de las proteínas del bacilo, ya que en las poblaciones que son vacunadas sistemáticamente (como en México) se encuentra reactividad cruzada contra antígenos de la cepa vacunal (M. bovis-BCG) e incluso contra antígenos de las micobacterias saprofitas que son abundantes en el medio ambiente.Anticuerpos antiproteínas. Una alternativa ha consistido en emplear antígenos purificados de M. tuberculosis para limitar la reactividad cruzada. Sin embargo, para la mayoría de los antígenos inmunodominantes, la respuesta humoral, aunque es muy intensa, resulta bastante heterogénea entre los pacientes tuberculosos14, de modo que no hay un antígeno que sea reconocido sistemáticamente por todos ellos. Empleando uno de los antígenos más prometedores para el serodiagnóstico, la proteína de 38 kDa, se alcanza una sensibilidad de alrededor del 80% en pacientes con baciloscopias positivas, pero sólo de aproximadamente un 15% en el caso de pacientes con baciloscopias negativas15. Desde luego, uno de los grandes retos es disponer de una estrategia que permita diagnosticar rápidamente los casos de tuberculosis pulmonar con bacilos ácido-alcohol resistentes negativos, así como los casos de tuberculosis extrapulmonar, en los que la baciloscopia carece de utilidad. En la tabla II se recogen los principales antígenos proteicos utilizados para el diagnóstico16-25.<img src="6v43n04-13100542tab02.gif"></img>Para ampliar la sensibilidad y especificidad que se alcanzan con los antígenos puros se ha propuesto utilizar una mezcla de varios antígenos inmunodominantes a fin de cubrir toda la gama de respuestas que se dan entre los individuos de una población. En este sentido, mediante un panel de 9 antígenos (ESAT-6, 14-kDa, MPT63, 19-kDa, MPT64, MPT51, MTC28, 30-kDa, 38-kDa y KatG) se consiguió una sensibilidad del 90%14. Una de las ventajas de emplear antígenos proteicos para el inmunodiagnóstico es que éstos pueden producirse mediante la tecnología del ADN recombinante, lo que permite su expresión y purificación a gran escala, con el consiguiente abaratamiento de los costes de la prueba. Entre los antígenos recombinantes más innovadores que se han probado para el inmunodiagnóstico de la tuberculosis destaca una poliproteína recombinante multiepítope (TbF6), expresada en Escherichia coli como proteína de fusión, que incluye regiones antigénicas de las proteínas Mtb8, 38-kDa, Mtb11 y Mtb48, y con la que se alcanzó una sensibilidad del 94%25,26.Sin embargo, no solamente los antígenos proteicos son candidatos a ser considerados para el inmunodiagnóstico. La pared celular de M. tuberculosis es extraordinariamente rica en lípidos, glucolípidos y azúcares complejos para los que se ha demostrado que se organiza una respuesta inmunitaria humoral durante la infección27-28.Anticuerpos antilípidos. Entre los lípidos y glucolípidos de la pared celular de M. tuberculosis destaca el grupo de los lípidos de trealosa diaciltrealosa (DAT), triaciltrealosa (TAT), monomicolato de trealosa (MMT), dimicolato de trealosa (DMT) y los sulfolípidos (SL-1), para los que se ha demostrado, tanto en individuos tuberculosos como en modelos murinos de infección, que se producen anticuerpos específicos de las clases IgM, IgA e IgG29-32. Esto permite el diseño de métodos diagnósticos en los que se utilizan antígenos lipídicos purificados adsorbidos en una matriz sólida para la búsqueda de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes. Algunos de estos antígenos ya han demostrado su utilidad, como es el caso de la TAT, con la que se han alcanzando valores de sensibilidad y especificidad superiores a los obtenidos con antígenos proteicos (tabla III)31-38. Una ventaja adicional que representa la utilización de antígenos lipídicos es que la respuesta humoral no es tan heterogénea como con los antígenos proteicos.<img src="6v43n04-13100542tab03.gif"></img>Anticuerpos antiazúcares. El lipoarabinomanano (LAM) y sus precursores biosintéticos, los fosfatidilinositolmanósidos (PIM), también se encuentran abundantemente en la pared celular de M. tuberculosis, y asimismo se ha demostrado que durante la infección activa se producen anticuerpos de las clases IgM e IgG contra estos glucoconjugados34-35. Es de particular importancia destacar que, aunque el LAM se encuentra ampliamente distribuido en las diferentes especies del género Mycobacterium, la estructura fina de la molécula en su parte más externa es diferente en las especies patógenas y saprofitas36. Las especies patógenas de crecimiento lento (M. tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae, etc.) presentan glucosilación terminal con residuos de manosa (manLAM), mientras que en las especies saprofitas de crecimiento rápido (M. fortuitum, M. smegmatis, etc.) la fina estructura de la parte más externa está formada por residuos de arabinosa (araLAM) o no existe. Esto abre la posibilidad de que la respuesta humoral dirigida contra el LAM de las micobacterias patógenas pueda diferenciarse de la que se genera por el contacto con las especies saprofitas (no virulentas). Con el empleo del LAM se han alcanzado valores de sensibilidad del 85 al 93%37. Otro de los azúcares que se han probado como antígenos para el inmunodiagnóstico es el arabinomanano, con el que se ha tenido muy poco éxito porque es estructuralmente muy similar entre las micobacterias, aunque se ha demostrado que se desencadena una respuesta humoral durante la infección (tabla IV)37,38. Desafortunadamente, el uso de lípidos y azúcares complejos como antígenos para el serodiagnóstico tiene el inconveniente de requerir el cultivo de M. tuberculosis y la purificación de dichos antígenos, algunos de los cuales se encuentran en muy escasa cantidad en la pared del bacilo.<img src="6v43n04-13100542tab04.gif"></img>Pruebas basadas en la detección de antígenosUna estrategia más dentro de los métodos inmunológicos para el diagnóstico de la tuberculosis es la detección de antígenos específicos del patógeno en el suero y otras secreciones, particularmente en la orina, mediante el uso de anticuerpos monoclonales muy específicos. El antígeno más utilizado en los inmunoanálisis es de nuevo el LAM, seguido de algunas proteínas de secreción de la micobacteria. Como puede apreciarse en la tabla V39-43, los métodos inmunológicos de captura de antígeno ofrecen los valores de sensibilidad y especificidad más altos para el diagnóstico de la tuberculosis. Una ventaja muy importante de los métodos basados en la detección de antígeno es que pueden emplearse para el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar.<img src="6v43n04-13100542tab05.gif"></img> Mimótopos peptídicos de antígenos no proteicosAunque los glucolípidos y azúcares complejos de la pared celular de M. tuberculosis constituyen excelentes alternativas como antígenos para el serodiagnóstico, presentan la limitación de que no pueden producirse de manera recombinante porque son productos genéticos secundarios; además, para muchos de ellos aún no se han caracterizado las rutas metabólicas que les dan origen. Sin embargo, desde hace mucho tiempo se ha demostrado que pequeños péptidos de 7 a 15 residuos aminoacídicos pueden mimetizar la estructura tridimensional de algunos epítopes de hidratos de carbono complejos44-45. Lo anterior permite que tales péptidos, conocidos como mimótopos porque mimetizan epítopes, puedan reemplazar el uso de las moléculas complejas de lípidos y azúcares, imposibles de sintetizar químicamente o de manera recombinante. Actualmente se comercializan diversos sistemas que, a partir de una biblioteca combinatoria de péptidos expresados en fagos filamentosos (phage display), permiten el aislamiento de secuencias que puedan mimetizar conformacionalmente los determinantes antigénicos de moléculas complejas. Entre los mimótopos que se han generado para estructuras complejas de la pared celular de micobacterias destacan los producidos para determinantes antigénicos en el LAM y el glucolípido fenólico (PGL-1) de M. tuberculosis y M. leprae, respectivamente46,47, citados en la tabla VI. La utilidad de dichos mimó ;topos para el serodiagnóstico está aún por explorar en cada uno de los casos.<img src="6v43n04-13100542tab06.gif"></img>Otras pruebasParticularmente en los países donde la vacunación se aplica de manera sistemática, o donde la alta tasa de infección con micobacterias saprofitas ambientales complica el serodiagnóstico por el alto grado de reacción cruzada que se observa, ha comenzado a evaluarse la respuesta inmunitaria celular in vitro al derivado proteico purificado (PPD). En estos métodos las células mononucleares del paciente con diagnóstico clínico de tuberculosis se estimulan con PPD, o con antígenos específicos (particularmente ESAT-6 y CFP-10), y se evalúa la proliferación celular, así como la producción de interferón gamma48-51. En esto se fundamenta el sistema QuantiFERON-TB Test (Cellestis Ltd., Carnegie, Victoria, Australia), recientemente aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para el diagnóstico de la tuberculosis. Una variante a la cuantificación de la producción de interferón gamma in vitro es la cuantificación directa de las células que lo producen mediante el análisis inmunoenzimático ELISPOT. Desafortunadamente la necesidad de cultivar in vitro las células de cada paciente encarece los costes del diagnóstico y limita su utilidad a escala poblacional. Métodos molecularesAunque los métodos inmunológicos, particularmente los serológicos, son bastante sencillos de realizar a escala poblacional, no dan información alguna acerca de la especie o cepa que causa la infección, por lo que para propósitos de vigilancia epidemiológica la genotipificación de los aislamientos clínicos mediante técnicas de biología molecular ha constituido siempre la herramienta de elección, y en fechas recientes dichas estrategias moleculares han comenzado a aplicarse para identificar micobacterias directamente en los fluidos biológicos de los pacientes con fines de diagnóstico. Sin embargo, en el caso de la identificación de M. tuberculosis no se cuenta con un gen único que permita hacer un diagnostico fiable, y siempre es necesario llevar a cabo la amplificación de al menos 3 genes o regiones genómicas para poder tener un diagnóstico certero. Métodos que permiten la identificación de especiesTradicionalmente la identificación de la especie a que corresponde un aislamiento clínico se realiza mediante una batería de pruebas bioquímicas y fisiológicas seriadas, por lo que se tarda mucho tiempo en llegar a la identificación precisa del agente aislado a partir de las secreciones del paciente. En los últimos años las tecnologías de hibridización de ácidos nucleicos, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la disponibilidad de los genomas completos de muchos de los microorganismos de interés médico han revolucionado la forma de encarar el diagnóstico microbiológico y la epidemiología de las enfermedades infecciosas.Las regiones de diferenciación. Los métodos modernos de biología molecular, en particular los basados en la PCR, ofrecen la posibilidad de identificar de manera precisa a una gran diversidad de microorganismos, entre ellos las micobacterias, mediante el uso de iniciadores para PCR dirigidos contra secuencias genómicas específicas de género y especie. La secuenciación del genoma de M. tuberculosis52 y los primeros hallazgos de la genómica comparativa53-55 han permitido identificar grandes pérdidas de material genético (deleciones) que caracterizan a las diferentes especies de micobacterias. Algunas de estas regiones de diferenciación están restringidas a las especies del complejo M. tuberculosis y permiten diferenciarlas de las micobacterias no patógenas (micobacterias no tuberculosas).En el método descrito por Huard et al56 en 2003 se emplean 6 pares de iniciadores para PCR dirigidos contra los loci Rv0577, Rv3349c, Rv1510, Rv1970, Rv3877/8 y Rv3120, que generan amplicones de 400-1.200 pares de bases (tabla VII) que permiten la identificación de M. tuberculosis, M. africanum subtipo I, M. africanum subtipo II, M. bovis, M. bovis-BCG, M. caprae, M. microti y M. canetti. Además, la carencia de productos de amplificación para estas regiones genómicas permite catalogar a un aislamiento clínico como micobacteria no tuberculosa.<img src="6v43n04-13100542tab07.gif"></img>PCR-RFLP (polimorfismo en el tamaño de fragmentos de restricción) de hsp65Para la diferenciación de las micobacterias que no pertenecen al complejo M. tuberculosis se ha hecho uso de la variabilidad del gen hsp65, que codifica para una proteína de choque térmico que se halla presente en todas las micobacterias57. En el método descrito originalmente por Telenti et al58 en 1993, se amplifica por PCR una región de 439 pares de bases, que posteriormente es digerida con las enzimas de restricción BstEII y HaeIII, cuyos patrones de restricción para la secuencia amplificada de hsp65 pueden identificarse visualmente, o bien puede emplearse un programa computacional para automatizar el análisis. El uso de otras enzimas de restricción como Sau961, CfoI59, o AvaII, HphI, HpaII60 ha permitido la diferenciación de hasta 62 especies de micobacterias no tuberculosas del género Mycobacterium. Métodos para la genotipificación de aislamientos clínicos de M. tuberculosisPara la genotipificación de aislamientos clínicos se cuenta principalmente con métodos basados en la hibridación con sondas de ADN derivadas de elementos repetitivos que caracterizan al complejo M. tuberculosis. Las 2 técnicas más empleadas son la hibridación tipo Southern blot (RFLP-IS6110) y los espoligotipos, aunque recientemente el uso del número variable de repeticiones en tándem (VNTR) ha demostrado ser también de gran utilidad. RFLP-IS6110. La genotipificación por RFLP se basa en que las diferentes cepas o aislamientos clínicos presentan variaciones discretas en su material genético que pueden ponerse en evidencia al digerir el ADN con enzimas de restricción de corte frecuente, lo que genera patrones de digestión que permiten diferenciarlas61. Las enzimas de restricción más frecuentemente empleadas (BstEII y BclI) generan múltiples bandas que dificultan el análisis, por lo que se ha generalizado el uso de sondas radiomarcadas derivadas de elementos repetitivos secuencias de inserción, que varían en cuanto al número de copias y su distribución en los genomas de las micobacterias. Esta técnica requiere partir de cepas aisladas por cultivo, extraer el ADN de las micobacterias, digerirlo con una enzima de restricción que corte el elemento de inserción (generalmente PvuII para cortar IS6110), resolver el ADN digerido en agarosa o poliacrilamida, transferirlo a membranas de nitrocelulosa e hibridizar con una sonda para IS6110 marcada radiactivamente, aunque en la actualidad puede emplearse el marcado no radiactivo, con biotina o digoxigenina. Debido a que M. tuberculosis contiene de 8 a 20 copias de IS6110 (depende de la cepa), con este método se detectan de 16-40 bandas, que permiten hacer la diferenciación y clasificación de los aislamientos clínicos62.Otra de las secuencias de inserción que se utilizan para la diferenciación de cepas de micobacterias es la IS1081 (1.324 pares de bases), que se encuentra en las cepas del complejo M. tuberculosis, pero, debido a que tiene un bajo número de copias, tiene un uso limitado en estudios epidemiológicos; también presenta el inconveniente de no poder diferenciar a M. bovis-BCG de otros miembros del complejo M. tuberculosis63. Espologotipos (spoligotyping). En este método se aprovecha el alto grado de polimorfismo del locus DR de M. tuberculosis64. Dicho locus contiene repeticiones directas de 36 pares de bases, separadas por secuencias no repetitivas de 34-41 pares de bases, y las cepas varían tanto en el número de repeticiones directas como en la presencia o ausencia de algunos de los espaciadores. En el método de espoligotipos las secuencias conservadas de las repeticiones directas se emplean como diana para la amplificación por PCR, y se aprovecha la alta variabilidad en las regiones espaciadoras para obtener diferentes patrones de hibridiación de dicho producto amplificado contra oligonucleótidos espaciadores sintéticos que se fijan covalentemente a una membrana de nitrocelulosa. En el método descrito por Kamerbeek et al65 en 1997 se emplea un conjunto de 43 espaciadores que, además de permitir la tipificación de cepas de M. tuberculosis, las diferencia de las de M. bovis y M. bovis-BCG.En 2002 Van der Zanden et al66 introdujeron 51 nuevos espaciadores que aumentan de forma considerable la capacidad de dicha estrategia para la genotipificación.Número variable de repeticiones en tándem (VNTR). Al igual que los minisatélites descritos en genomas eucarióticos, en M. tuberculosis se han encontrado 41 regiones de 40-100 pares de bases de secuencias repetitivas dispuestas en tándem, llamadas MIRU (de Mycobacterial interspersed repetitive units unidades repetitivas intergénicas dispersas de micobacterias). De éstas, 12 loci son lo suficientemente polimórficos en cuanto a su número de copias en los aislamientos clínicos de M. tuberculosis y ya han comenzado a aplicarse con éxito en estudios epidemiológicos67. Además, el uso de MIRU-VNTR para la genotipificación de aislamientos clínicos tiene la ventaja de poder automatizarse. ConclusionesSin lugar a duda las estrategias moleculares constituyen una herramienta insuperable en el campo de la microbiología de la tuberculosis, ya que en cuestión de horas es posible determinar con precisión la especie a que pertenece un determinado aislamiento clínico. Más aún, mediante el análisis de los espoligotipos o de VNTR es posible llevar a cabo el seguimiento epidemiológico adecuado. Desafortunadamente, aunque las técnicas moleculares son lo bastante sensibles para detectar ADN a partir de sólo 2 micobacterias, su aplicación en el diagnóstico de la tuberculosis no ha tenido el éxito que se esperaba, principalmente debido a la presencia de inhibidores de la PCR en las muestras clínicas. Sin embargo, el uso de la PCR, una vez que se ha aislado el agente etiológico mediante el cultivo de las muestras clínicas en los medios convencionales, reduce a sólo unas horas la identificación de la especie. Otro de los motivos por los que el cultivo difícilmente será superado es que no tiene rival para el estudio de la sensibilidad a los fármacos, aun cuando se han descrito diversos métodos moleculares para el análisis de genes micobacterianos asociados a la resistencia a fármacos68.Por otro lado, las características que hacen que los métodos serológicos sean tan atractivos (sencillez, bajo coste, etc.), una vez superado el problema de la disponibilidad de antígenos específicos, permitirían sustituir la baciloscopia como método de apoyo al diagnóstico y diseñar estudios de prevalencia de la tuberculosis a escala poblacional.El valor predictivo de los diversos métodos no es una cuestión totalmente definida, sobre todo para los métodos que aún se encuentran en estudio. La baciloscopia, por ejemplo, tiene una sensibilidad muy baja (10%), por lo que un valor negativo no descarta la presencia del bacilo; sin embargo, un resultado positivo constituye una evidencia fidedigna de la presencia de M. tuberculosis en un paciente que presenta las características clínicas de la enfermedad. Por su parte, el cultivo tradicional tiene un valor predictivo más alto (95%) y, juntamente con las pruebas bioquímicas, constituye la técnica de referencia en la identificación del bacilo de Koch; sin embargo, como es bien conocido, el tiempo que se requiere para llegar a un diagnóstico preciso es extraordinariamente largo69. Por su parte, los innovadores métodos inmunológicos para la detección de anticuerpos presentan en general valores muy bajos de sensibilidad y especificque la captura de antígenos micobacterianos, particularmente la detección de glucolípidos, parece muy prometedora, hoy día no se lleva a cabo de forma sistemática, sobre todo por la falta de disponibilidad y/o comercialización de anticuerpos monoclonales específicos. Por último, entre los métodos moleculares en estudio, la PCR constituye la mejor opción para la identificación directa de M. tuberculosis, aunque sólo detecta la presencia de su material genético, sin posibilidad de informar acerca de la viabilidad del bacilo. Por lo anterior, aún no es posible disponer de una estrategia diagnóstica rápida que presente todas las ventajas requeridas para que su implementación a gran escala permita hacer frente al avance de la epidemia, por lo que sigue siendo necesario el criterio clínico junto a las pruebas de laboratorio y resulta preciso continuar en la búsqueda de nuevas estrategias. AgradecimientosLos autores desean expresar su gratitud a Erika Segura Salinas y Paulina Lezama Núñez, del Instituto de Investigaciones Biomédicas-UNAM, por sus oportunas sugerencias y aportaciones al presente trabajo.<hr></hr>El Dr. Palma-Nicolás cuenta con una beca del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) para realizar sus estudios de doctorado en México (2002-2006). La UAM Reynosa Aztlán de la Universidad Autónoma de Tamaulipas brindó apoyo económico para la preparación del presente manuscrito. Correspondencia:Dr. V. Bocanegra-García.Calle 16 y Lago de Chapala. Fracc. Aztlán. 88740 Reynosa. Tamaulipas. México.Correo electrónico: <a href="mailto:vbocanegra@uat.edu.mx" class="elsevierStyleCrossRefs"> vbocanegra@uat.edu.mx</a>Recibido: 1-2-2006; aceptado para su publicación: 14-11-2006." 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Innovative Strategies to Diagnose and Monitor Tuberculosis Patients

José Prisco Palma-Nicolása, Virgilio Bocanegra-Garcíab

a Departamento de Inmunología. Instituto de Investigaciones Biomédicas. UNAM. México DF. México.

b Departamento de Biología Molecular y Bioingeniería. UAM Reynosa Aztlán. UAT. Reynosa. Tamaulipas. México.

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<span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> complejo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis &#40;M&#46; tuberculosis&#44; M&#46; bovis&#44; M&#46; canetti&#44; M&#46; africanum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; microti</span>&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> complejo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium-intracellulare &#40;M&#46; avium</span> subsp<span class="elsevierStyleItalic">&#46; avium&#44; M&#46; avium</span> subsp<span class="elsevierStyleItalic">&#46; paratuberculosis&#44; M&#46; avium</span> subsp&#46; <span class="elsevierStyleItalic">silvaticum y M&#46; intracellulare&#41;&#46;</span> Entre dichas especies&#44; sin duda <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> es el principal pat&#243;geno estricto que causa la tuberculosis en humanos&#44; seguido de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>&#44; mientras que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium</span> subsp&#46; <span class="elsevierStyleItalic">avium</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; intracellulare</span> son causa de enfermedad pulmonar en personas inmunodeprimidas&#59; se estima que hasta el 70&#37; de los pacientes con infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia-sida &#40;CD4&#43; &#8804;50&#47;&#956;l&#41; presentan infecci&#243;n por alguno de estos oportunistas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tuberculosis pulmonar es la forma m&#225;s com&#250;n de tuberculosis&#44; as&#237; como la forma m&#225;s importante en t&#233;rminos epidemiol&#243;gicos&#46; Se trata de una enfermedad pulmonar infectocontagiosa de naturaleza cr&#243;nica&#44; que afecta a seres humanos de todas las edades&#46; Se estima que una tercera parte de la poblaci&#243;n mundial se encuentra infectada con el bacilo de Koch y&#44; seg&#250;n cifras oficiales de la Organizaci&#243;n Mundial de Salud&#44; hay aproximadamente 8 millones de nuevos casos de tuberculosis cada a&#241;o y 2 millones de muertes por dicha enfermedad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; A pesar de la amplia disponibilidad de la vacuna antituberculosa &#40;BCG&#41;&#44; la incidencia ha ido en aumento&#46; Adem&#225;s&#44; se ha cuestionado la eficacia de dicha vacuna<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#44; aunque est&#225; claro que las personas vacunadas tienen menor riesgo de desarrollar las formas extrapulmonares de la enfermedad&#44; especialmente en el caso de la tuberculosis men&#237;ngea en los ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En M&#233;xico las cifras oficiales de la Secretar&#237;a de Salud indican que la tuberculosis ocupa el lugar 17 como causa de muerte en la poblaci&#243;n general en edad productiva&#44; pero&#44; al igual que en el resto del mundo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> es el microorganismo que ocasiona el mayor n&#250;mero de defunciones por s&#237; solo&#46; Hasta la semana 28 del a&#241;o 2006 se notificaron 7&#46;257 casos nuevos de tuberculosis pulmonar y 76 casos nuevos de meningitis tuberculosa en M&#233;xico<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#59; la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud informa de una prevalencia de 53 casos por cada 100&#46;000 habitantes en las Am&#233;ricas en general<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente el diagn&#243;stico de sospecha de la tuberculosis pulmonar se establece en individuos con tos cr&#243;nica y evidencia radiol&#243;gica de lesiones pulmonares&#44; que con mayor frecuencia se presentan en la zona apical del pulm&#243;n derecho&#46; Una vez agotados los criterios cl&#237;nicos&#44; el diagn&#243;stico por pruebas de laboratorio contin&#250;a con la baciloscopia en esputo para demostrar la presencia de bacilos &#225;cido-alcohol resistentes<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; y para el diagn&#243;stico definitivo se cultiva e identifica la especie infectante a partir de las secreciones bronquiales del paciente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la variedad de estrategias disponibles en la actualidad&#44; su valor diagn&#243;stico es muy variable &#40;tabla I&#41;&#46; Aun sin considerar el tiempo necesario para llevar a cabo las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos&#44; el diagn&#243;stico microbiol&#243;gico de la tuberculosis requiere de 6 a 8 semanas&#44; un tiempo considerablemente largo para retrasar la instauraci&#243;n del tratamiento con antif&#237;micos &#40;o antituberculosos&#41;&#46; Por otro lado&#44; la prescripci&#243;n de los f&#225;rmacos sin esperar a los resultados de sensibilidad in vitro&#44; as&#237; como la falta de cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes&#44; ha favorecido el surgimiento de resistencia a m&#250;ltiples f&#225;rmacos en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Tambi&#233;n es importante puntualizar que otros factores ajenos al diagn&#243;stico de la infecci&#243;n&#44; como el acceso a los servicios de salud&#44; la atenci&#243;n m&#233;dica oportuna&#44; entre otros&#44; tambi&#233;n influyen negativamente en el control de la pandemia<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la rigurosa aplicaci&#243;n del tratamiento acortado y estrictamente supervisado&#44; es imperativo el desarrollo y aplicaci&#243;n de nuevas estrategias que permitan el diagn&#243;stico oportuno de la enfermedad&#44; particularmente de m&#233;todos de bajo coste que permitan abordar la problem&#225;tica de la tuberculosis desde una perspectiva poblacional&#46; A continuaci&#243;n se presentan las estrategias en desarrollo que resultan m&#225;s prometedoras para el diagn&#243;stico y seguimiento epidemiol&#243;gico de la tuberculosis&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> los m&#233;todos inmunol&#243;gicos para la detecci&#243;n de anticuerpos circulantes en el paciente &#40;diagn&#243;stico serol&#243;gico&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> los m&#233;todos moleculares para la identificaci&#243;n y genotipificaci&#243;n de aislamientos cl&#237;nicos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> M&#233;todos inmunol&#243;gicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los m&#233;todos inmunol&#243;gicos en estudio m&#225;s comunes para el diagn&#243;stico de la tuberculosis se basan en la detecci&#243;n de anticuerpos s&#233;ricos formados contra ant&#237;genos de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium</span>&#44; los cuales pueden ser prote&#237;nas&#44; l&#237;pidos o hidratos de carbono&#44; o bien en la identificaci&#243;n de ant&#237;genos espec&#237;ficos del bacilo en secreciones del paciente mediante el uso de anticuerpos monoclonales generados ex vivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas basadas en la detecci&#243;n de anticuerpos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis basados en la detecci&#243;n de anticuerpos contra <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> constituyen una alternativa muy importante a los m&#233;todos tradicionales para el diagn&#243;stico de la tuberculosis activa&#44; ya que detectan la respuesta inmunol&#243;gica que se organiza ante la infecci&#243;n&#44; y que no existe o se encuentra disminuida en los individuos infectados asintom&#225;ticos &#40;con tuberculosis latente&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la clase de inmunoglobulina que se detecte &#40;IgG o IgM&#41; podr&#237;a indicar si el proceso infeccioso se encuentra o no en curso&#46; Otras ventajas de los m&#233;todos serol&#243;gicos es que son sencillos de realizar&#44; de bajo coste&#44; no invasivos&#44; etc&#46; Sin embargo&#44; una de las principales limitaciones del diagn&#243;stico serol&#243;gico es la carencia de ant&#237;genos altamente espec&#237;ficos y sensibles&#44; como se describe a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;ELISA&#41;&#44; o en una simplificaci&#243;n de &#233;ste &#40;Dot-ELISA&#41;&#44; se adsorben ant&#237;genos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en una fase s&#243;lida para llevar a cabo la captura de anticuerpos espec&#237;ficos contra la micobacteria a partir del suero de los pacientes&#46; La captura del anticuerpo se pone de manifiesto mediante el empleo de un segundo anticuerpo conjugado con una enzima &#40;frecuentemente peroxidasa&#41;&#44; que al reaccionar con su sustrato &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; permite revelar la reacci&#243;n ant&#237;geno-anticuerpo&#46; Desafortunadamente&#44; para la realizaci&#243;n de esta prueba no es posible emplear un extracto total de las prote&#237;nas del bacilo&#44; ya que en las poblaciones que son vacunadas sistem&#225;ticamente &#40;como en M&#233;xico&#41; se encuentra reactividad cruzada contra ant&#237;genos de la cepa vacunal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG&#41; e incluso contra ant&#237;genos de las micobacterias saprofitas que son abundantes en el medio ambiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos antiprote&#237;nas&#46;</span> Una alternativa ha consistido en emplear ant&#237;genos purificados de M&#46; tuberculosis para limitar la reactividad cruzada&#46; Sin embargo&#44; para la mayor&#237;a de los ant&#237;genos inmunodominantes&#44; la respuesta humoral&#44; aunque es muy intensa&#44; resulta bastante heterog&#233;nea entre los pacientes tuberculosos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; de modo que no hay un ant&#237;geno que sea reconocido sistem&#225;ticamente por todos ellos&#46; Empleando uno de los ant&#237;genos m&#225;s prometedores para el serodiagn&#243;stico&#44; la prote&#237;na de 38 kDa&#44; se alcanza una sensibilidad de alrededor del 80&#37; en pacientes con baciloscopias positivas&#44; pero s&#243;lo de aproximadamente un 15&#37; en el caso de pacientes con baciloscopias negativas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Desde luego&#44; uno de los grandes retos es disponer de una estrategia que permita diagnosticar r&#225;pidamente los casos de tuberculosis pulmonar con bacilos &#225;cido-alcohol resistentes negativos&#44; as&#237; como los casos de tuberculosis extrapulmonar&#44; en los que la baciloscopia carece de utilidad&#46; En la tabla II se recogen los principales ant&#237;genos proteicos utilizados para el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">16-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Para ampliar la sensibilidad y especificidad que se alcanzan con los ant&#237;genos puros se ha propuesto utilizar una mezcla de varios ant&#237;genos inmunodominantes a fin de cubrir toda la gama de respuestas que se dan entre los individuos de una poblaci&#243;n&#46; En este sentido&#44; mediante un panel de 9 ant&#237;genos &#40;ESAT-6&#44; 14-kDa&#44; MPT63&#44; 19-kDa&#44; MPT64&#44; MPT51&#44; MTC28&#44; 30-kDa&#44; 38-kDa y KatG&#41; se consigui&#243; una sensibilidad del 90&#37;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Una de las ventajas de emplear ant&#237;genos proteicos para el inmunodiagn&#243;stico es que &#233;stos pueden producirse mediante la tecnolog&#237;a del ADN recombinante&#44; lo que permite su expresi&#243;n y purificaci&#243;n a gran escala&#44; con el consiguiente abaratamiento de los costes de la prueba&#46; Entre los ant&#237;genos recombinantes m&#225;s innovadores que se han probado para el inmunodiagn&#243;stico de la tuberculosis destaca una poliprote&#237;na recombinante multiep&#237;tope &#40;TbF6&#41;&#44; expresada en <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> como prote&#237;na de fusi&#243;n&#44; que incluye regiones antig&#233;nicas de las prote&#237;nas Mtb8&#44; 38-kDa&#44; Mtb11 y Mtb48&#44; y con la que se alcanz&#243; una sensibilidad del 94&#37;<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; no solamente los ant&#237;genos proteicos son candidatos a ser considerados para el inmunodiagn&#243;stico&#46; La pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> es extraordinariamente rica en l&#237;pidos&#44; glucol&#237;pidos y az&#250;cares complejos para los que se ha demostrado que se organiza una respuesta inmunitaria humoral durante la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos antil&#237;pidos&#46;</span> Entre los l&#237;pidos y glucol&#237;pidos de la pared celular de M&#46; tuberculosis destaca el grupo de los l&#237;pidos de trealosa &#173;diaciltrealosa &#40;DAT&#41;&#44; triaciltrealosa &#40;TAT&#41;&#44; monomicolato de trealosa &#40;MMT&#41;&#44; dimicolato de trealosa &#40;DMT&#41; y los sulfol&#237;pidos &#40;SL-1&#41;&#173;&#44; para los que se ha demostrado&#44; tanto en individuos tuberculosos como en modelos murinos de infecci&#243;n&#44; que se producen anticuerpos espec&#237;ficos de las clases IgM&#44; IgA e IgG<span class="elsevierStyleSup">29-32</span>&#46; Esto permite el dise&#241;o de m&#233;todos diagn&#243;sticos en los que se utilizan ant&#237;genos lip&#237;dicos purificados adsorbidos en una matriz s&#243;lida para la b&#250;squeda de anticuerpos espec&#237;ficos en el suero de los pacientes&#46; Algunos de estos ant&#237;genos ya han demostrado su utilidad&#44; como es el caso de la TAT&#44; con la que se han alcanzando valores de sensibilidad y especificidad superiores a los obtenidos con ant&#237;genos proteicos &#40;tabla III&#41;<span class="elsevierStyleSup">31-38</span>&#46; Una ventaja adicional que representa la utilizaci&#243;n de ant&#237;genos lip&#237;dicos es que la respuesta humoral no es tan heterog&#233;nea como con los ant&#237;genos proteicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos antiaz&#250;cares&#46;</span> El lipoarabinomanano &#40;LAM&#41; y sus precursores biosint&#233;ticos&#44; los fosfatidilinositolman&#243;sidos &#40;PIM&#41;&#44; tambi&#233;n se encuentran abundantemente en la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; y asimismo se ha demostrado que durante la infecci&#243;n activa se producen anticuerpos de las clases IgM e IgG contra estos glucoconjugados<span class="elsevierStyleSup">34-35</span>&#46; Es de particular importancia destacar que&#44; aunque el LAM se encuentra ampliamente distribuido en las diferentes especies del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic"> Mycobacterium</span>&#44; la estructura fina de la mol&#233;cula en su parte m&#225;s externa es diferente en las especies pat&#243;genas y saprofitas<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Las especies pat&#243;genas de crecimiento lento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis&#44; M&#46; bovis&#44; M&#46; avium&#44; M&#46; leprae&#44;</span> etc&#46;&#41; presentan glucosilaci&#243;n terminal con residuos de manosa &#40;manLAM&#41;&#44; mientras que en las especies saprofitas de crecimiento r&#225;pido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">M&#46; fortuitum&#44; M&#46; smegmatis</span>&#44; etc&#46;&#41; la fina estructura de la parte m&#225;s externa est&#225; formada por residuos de arabinosa &#40;araLAM&#41; o no existe&#46; Esto abre la posibilidad de que la respuesta humoral dirigida contra el LAM de las micobacterias pat&#243;genas pueda diferenciarse de la que se genera por el contacto con las especies saprofitas &#40;no virulentas&#41;&#46; Con el empleo del LAM se han alcanzado valores de sensibilidad del 85 al 93&#37;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Otro de los az&#250;cares que se han probado como ant&#237;genos para el inmunodiagn&#243;stico es el arabinomanano&#44; con el que se ha tenido muy poco &#233;xito porque es estructuralmente muy similar entre las micobacterias&#44; aunque se ha demostrado que se desencadena una respuesta humoral durante la infecci&#243;n &#40;tabla IV&#41;<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; Desafortunadamente&#44; el uso de l&#237;pidos y az&#250;cares complejos como ant&#237;genos para el serodiagn&#243;stico tiene el inconveniente de requerir el cultivo de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y la purificaci&#243;n de dichos ant&#237;genos&#44; algunos de los cuales se encuentran en muy escasa cantidad en la pared del bacilo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas basadas en la detecci&#243;n de ant&#237;genos</span></p><p class="elsevierStylePara">Una estrategia m&#225;s dentro de los m&#233;todos inmunol&#243;gicos para el diagn&#243;stico de la tuberculosis es la detecci&#243;n de ant&#237;genos espec&#237;ficos del pat&#243;geno en el suero y otras secreciones&#44; particularmente en la orina&#44; mediante el uso de anticuerpos monoclonales muy espec&#237;ficos&#46; El ant&#237;geno m&#225;s utilizado en los inmunoan&#225;lisis es de nuevo el LAM&#44; seguido de algunas prote&#237;nas de secreci&#243;n de la micobacteria&#46; Como puede apreciarse en la tabla V<span class="elsevierStyleSup">39-43</span>&#44; los m&#233;todos inmunol&#243;gicos de captura de ant&#237;geno ofrecen los valores de sensibilidad y especificidad m&#225;s altos para el diagn&#243;stico de la tuberculosis&#46; Una ventaja muy importante de los m&#233;todos basados en la detecci&#243;n de ant&#237;geno es que pueden emplearse para el diagn&#243;stico de la tuberculosis extrapulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Mim&#243;topos pept&#237;dicos de ant&#237;genos no proteicos</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque los glucol&#237;pidos y az&#250;cares complejos de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> constituyen excelentes alternativas como ant&#237;genos para el serodiagn&#243;stico&#44; presentan la limitaci&#243;n de que no pueden producirse de manera recombinante porque son productos gen&#233;ticos secundarios&#59; adem&#225;s&#44; para muchos de ellos a&#250;n no se han caracterizado las rutas metab&#243;licas que les dan origen&#46; Sin embargo&#44; desde hace mucho tiempo se ha demostrado que peque&#241;os p&#233;ptidos de 7 a 15 residuos aminoac&#237;dicos pueden mimetizar la estructura tridimensional de algunos ep&#237;topes de hidratos de carbono complejos<span class="elsevierStyleSup">44-45</span>&#46; Lo anterior permite que tales p&#233;ptidos&#44; conocidos como mim&#243;topos porque mimetizan ep&#237;topes&#44; puedan reemplazar el uso de las mol&#233;culas complejas de l&#237;pidos y az&#250;cares&#44; imposibles de sintetizar qu&#237;micamente o de manera recombinante&#46; Actualmente se comercializan diversos sistemas que&#44; a partir de una biblioteca combinatoria de p&#233;ptidos expresados en fagos filamentosos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;phage display&#41;</span>&#44; permiten el aislamiento de secuencias que puedan mimetizar conformacionalmente los determinantes antig&#233;nicos de mol&#233;culas complejas&#46; Entre los mim&#243;topos que se han generado para estructuras complejas de la pared celular de micobacterias destacan los producidos para determinantes antig&#233;nicos en el LAM y el glucol&#237;pido fen&#243;lico &#40;PGL-1&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; leprae</span>&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#44; citados en la tabla VI&#46; La utilidad de dichos mim&#243; &#59;topos para el serodiagn&#243;stico est&#225; a&#250;n por explorar en cada uno de los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otras pruebas</span></p><p class="elsevierStylePara">Particularmente en los pa&#237;ses donde la vacunaci&#243;n se aplica de manera sistem&#225;tica&#44; o donde la alta tasa de infecci&#243;n con micobacterias saprofitas ambientales complica el serodiagn&#243;stico por el alto grado de reacci&#243;n cruzada que se observa&#44; ha comenzado a evaluarse la respuesta inmunitaria celular in vitro al derivado proteico purificado &#40;PPD&#41;&#46; En estos m&#233;todos las c&#233;lulas mononucleares del paciente con diagn&#243;stico cl&#237;nico de tuberculosis se estimulan con PPD&#44; o con ant&#237;genos espec&#237;ficos &#40;particularmente ESAT-6 y CFP-10&#41;&#44; y se eval&#250;a la proliferaci&#243;n celular&#44; as&#237; como la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma<span class="elsevierStyleSup">48-51</span>&#46; En esto se fundamenta el sistema QuantiFERON-TB Test &#40;Cellestis Ltd&#46;&#44; Carnegie&#44; Victoria&#44; Australia&#41;&#44; recientemente aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para el diagn&#243;stico de la tuberculosis&#46; Una variante a la cuantificaci&#243;n de la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma in vitro es la cuantificaci&#243;n directa de las c&#233;lulas que lo producen mediante el an&#225;lisis inmunoenzim&#225;tico ELISPOT&#46; Desafortunadamente la necesidad de cultivar in vitro las c&#233;lulas de cada paciente encarece los costes del diagn&#243;stico y limita su utilidad a escala poblacional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> M&#233;todos moleculares</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque los m&#233;todos inmunol&#243;gicos&#44; particularmente los serol&#243;gicos&#44; son bastante sencillos de realizar a escala poblacional&#44; no dan informaci&#243;n alguna acerca de la especie o cepa que causa la infecci&#243;n&#44; por lo que para prop&#243;sitos de vigilancia epidemiol&#243;gica la genotipificaci&#243;n de los aislamientos cl&#237;nicos mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular ha constituido siempre la herramienta de elecci&#243;n&#44; y en fechas recientes dichas estrategias moleculares han comenzado a aplicarse para identificar micobacterias directamente en los fluidos biol&#243;gicos de los pacientes con fines de diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; en el caso de la identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> no se cuenta con un gen &#250;nico que permita hacer un diagnostico fiable&#44; y siempre es necesario llevar a cabo la amplificaci&#243;n de al menos 3 genes o regiones gen&#243;micas para poder tener un diagn&#243;stico certero&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> M&#233;todos que permiten la identificaci&#243;n de especies</span></p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente la identificaci&#243;n de la especie a que corresponde un aislamiento cl&#237;nico se realiza mediante una bater&#237;a de pruebas bioqu&#237;micas y fisiol&#243;gicas seriadas&#44; por lo que se tarda mucho tiempo en llegar a la identificaci&#243;n precisa del agente aislado a partir de las secreciones del paciente&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os las tecnolog&#237;as de hibridizaci&#243;n de &#225;cidos nucleicos&#44; la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; y la disponibilidad de los genomas completos de muchos de los microorganismos de inter&#233;s m&#233;dico han revolucionado la forma de encarar el diagn&#243;stico microbiol&#243;gico y la epidemiolog&#237;a de las enfermedades infecciosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Las regiones de diferenciaci&#243;n&#46;</span> Los m&#233;todos modernos de biolog&#237;a molecular&#44; en particular los basados en la PCR&#44; ofrecen la posibilidad de identificar de manera precisa a una gran diversidad de microorganismos&#44; entre ellos las micobacterias&#44; mediante el uso de iniciadores para PCR dirigidos contra secuencias gen&#243;micas espec&#237;ficas de g&#233;nero y especie&#46; La secuenciaci&#243;n del genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">52</span> y los primeros hallazgos de la gen&#243;mica comparativa<span class="elsevierStyleSup">53-55</span> han permitido identificar grandes p&#233;rdidas de material gen&#233;tico &#40;deleciones&#41; que caracterizan a las diferentes especies de micobacterias&#46; Algunas de estas regiones de diferenciaci&#243;n est&#225;n restringidas a las especies del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y permiten diferenciarlas de las micobacterias no pat&#243;genas &#40;micobacterias no tuberculosas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el m&#233;todo descrito por Huard et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> en 2003 se emplean 6 pares de iniciadores para PCR dirigidos contra los loci Rv0577&#44; Rv3349c&#44; Rv1510&#44; Rv1970&#44; Rv3877&#47;8 y Rv3120&#44; que generan amplicones de 400-1&#46;200 pares de bases &#40;tabla VII&#41; que permiten la identificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; africanum</span> subtipo I&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; africanum</span> subtipo II&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis-</span>BCG&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; caprae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; microti</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; canetti</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la carencia de productos de amplificaci&#243;n para estas regiones gen&#243;micas permite catalogar a un aislamiento cl&#237;nico como micobacteria no tuberculosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v43n04-13100542tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">PCR-RFLP &#40;polimorfismo en el tama&#241;o de fragmentos de restricci&#243;n&#41; de</span> hsp65</p><p class="elsevierStylePara">Para la diferenciaci&#243;n de las micobacterias que no pertenecen al complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> se ha hecho uso de la variabilidad del gen <span class="elsevierStyleItalic">hsp</span>65&#44; que codifica para una prote&#237;na de choque t&#233;rmico que se halla presente en todas las micobacterias<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; En el m&#233;todo descrito originalmente por Telenti et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> en 1993&#44; se amplifica por PCR una regi&#243;n de 439 pares de bases&#44; que posteriormente es digerida con las enzimas de restricci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Bst</span>EII y <span class="elsevierStyleItalic">Hae</span>III&#44; cuyos patrones de restricci&#243;n para la secuencia amplificada de <span class="elsevierStyleItalic">hsp</span>65 pueden identificarse visualmente&#44; o bien puede emplearse un programa computacional para automatizar el an&#225;lisis&#46; El uso de otras enzimas de restricci&#243;n como <span class="elsevierStyleItalic">Sau</span>961&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Cfo</span>I<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">Ava</span>II&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hph</span>I&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Hpa</span>II<span class="elsevierStyleSup">60</span> ha permitido la diferenciaci&#243;n de hasta 62 especies de micobacterias no tuberculosas del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> M&#233;todos para la genotipificaci&#243;n de aislamientos cl&#237;nicos de</span> M&#46; tuberculosis</p><p class="elsevierStylePara">Para la genotipificaci&#243;n de aislamientos cl&#237;nicos se cuenta principalmente con m&#233;todos basados en la hibridaci&#243;n con sondas de ADN derivadas de elementos repetitivos que caracterizan al complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Las 2 t&#233;cnicas m&#225;s empleadas son la hibridaci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleItalic">Southern blot</span> &#40;RFLP-IS6110&#41; y los espoligotipos&#44; aunque recientemente el uso del n&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem &#40;VNTR&#41; ha demostrado ser tambi&#233;n de gran utilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> RFLP-IS6110&#46;</span> La genotipificaci&#243;n por RFLP se basa en que las diferentes cepas o aislamientos cl&#237;nicos presentan variaciones discretas en su material gen&#233;tico que pueden ponerse en evidencia al digerir el ADN con enzimas de restricci&#243;n de corte frecuente&#44; lo que genera patrones de digesti&#243;n que permiten diferenciarlas<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Las enzimas de restricci&#243;n m&#225;s frecuentemente empleadas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Bst</span>EII y <span class="elsevierStyleItalic">Bcl</span>I&#41; generan m&#250;ltiples bandas que dificultan el an&#225;lisis&#44; por lo que se ha generalizado el uso de sondas radiomarcadas derivadas de elementos repetitivos &#173;secuencias de inserci&#243;n&#173;&#44; que var&#237;an en cuanto al n&#250;mero de copias y su distribuci&#243;n en los genomas de las micobacterias&#46; Esta t&#233;cnica requiere partir de cepas aisladas por cultivo&#44; extraer el ADN de las micobacterias&#44; digerirlo con una enzima de restricci&#243;n que corte el elemento de inserci&#243;n &#40;generalmente <span class="elsevierStyleItalic">Pvu</span>II para cortar IS6110&#41;&#44; resolver el ADN digerido en agarosa o poliacrilamida&#44; transferirlo a membranas de nitrocelulosa e hibridizar con una sonda para IS6110 marcada radiactivamente&#44; aunque en la actualidad puede emplearse el marcado no radiactivo&#44; con biotina o digoxigenina&#46; Debido a que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> contiene de 8 a 20 copias de IS6110 &#40;depende de la cepa&#41;&#44; con este m&#233;todo se detectan de 16-40 bandas&#44; que permiten hacer la diferenciaci&#243;n y clasificaci&#243;n de los aislamientos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra de las secuencias de inserci&#243;n que se utilizan para la diferenciaci&#243;n de cepas de micobacterias es la IS1081 &#40;1&#46;324 pares de bases&#41;&#44; que se encuentra en las cepas del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; pero&#44; debido a que tiene un bajo n&#250;mero de copias&#44; tiene un uso limitado en estudios epidemiol&#243;gicos&#59; tambi&#233;n presenta el inconveniente de no poder diferenciar a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG de otros miembros del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Espologotipos</span> &#40;spoligotyping&#41;&#46; En este m&#233;todo se aprovecha el alto grado de polimorfismo del locus DR de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Dicho locus contiene repeticiones directas de 36 pares de bases&#44; separadas por secuencias no repetitivas de 34-41 pares de bases&#44; y las cepas var&#237;an tanto en el n&#250;mero de repeticiones directas como en la presencia o ausencia de algunos de los espaciadores&#46; En el m&#233;todo de espoligotipos las secuencias conservadas de las repeticiones directas se emplean como diana para la amplificaci&#243;n por PCR&#44; y se aprovecha la alta variabilidad en las regiones espaciadoras para obtener diferentes patrones de hibridiaci&#243;n de dicho producto amplificado contra oligonucle&#243;tidos espaciadores sint&#233;ticos que se fijan covalentemente a una membrana de nitrocelulosa&#46; En el m&#233;todo descrito por Kamerbeek et al<span class="elsevierStyleSup">65</span> en 1997 se emplea un conjunto de 43 espaciadores que&#44; adem&#225;s de permitir la tipificaci&#243;n de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; las diferencia de las de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2002 Van der Zanden et al<span class="elsevierStyleSup">66</span> introdujeron 51 nuevos espaciadores que aumentan de forma considerable la capacidad de dicha estrategia para la genotipificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero variable de repeticiones en t&#225;ndem &#40;VNTR&#41;&#46;</span> Al igual que los minisat&#233;lites descritos en genomas eucari&#243;ticos&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> se han encontrado 41 regiones de 40-100 pares de bases de secuencias repetitivas dispuestas en t&#225;ndem&#44; llamadas MIRU &#40;de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterial interspersed repetitive units</span> &#173;unidades repetitivas interg&#233;nicas dispersas de micobacterias&#173;&#41;&#46; De &#233;stas&#44; 12 loci son lo suficientemente polim&#243;rficos en cuanto a su n&#250;mero de copias en los aislamientos cl&#237;nicos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y ya han comenzado a aplicarse con &#233;xito en estudios epidemiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de MIRU-VNTR para la genotipificaci&#243;n de aislamientos cl&#237;nicos tiene la ventaja de poder automatizarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin lugar a duda las estrategias moleculares constituyen una herramienta insuperable en el campo de la microbiolog&#237;a de la tuberculosis&#44; ya que en cuesti&#243;n de horas es posible determinar con precisi&#243;n la especie a que pertenece un determinado aislamiento cl&#237;nico&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; mediante el an&#225;lisis de los espoligotipos o de VNTR es posible llevar a cabo el seguimiento epidemiol&#243;gico adecuado&#46; Desafortunadamente&#44; aunque las t&#233;cnicas moleculares son lo bastante sensibles para detectar ADN a partir de s&#243;lo 2 micobacterias&#44; su aplicaci&#243;n en el diagn&#243;stico de la tuberculosis no ha tenido el &#233;xito que se esperaba&#44; principalmente debido a la presencia de inhibidores de la PCR en las muestras cl&#237;nicas&#46; Sin embargo&#44; el uso de la PCR&#44; una vez que se ha aislado el agente etiol&#243;gico mediante el cultivo de las muestras cl&#237;nicas en los medios convencionales&#44; reduce a s&#243;lo unas horas la identificaci&#243;n de la especie&#46; Otro de los motivos por los que el cultivo dif&#237;cilmente ser&#225; superado es que no tiene rival para el estudio de la sensibilidad a los f&#225;rmacos&#44; aun cuando se han descrito diversos m&#233;todos moleculares para el an&#225;lisis de genes micobacterianos asociados a la resistencia a f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; las caracter&#237;sticas que hacen que los m&#233;todos serol&#243;gicos sean tan atractivos &#40;sencillez&#44; bajo coste&#44; etc&#46;&#41;&#44; una vez superado el problema de la disponibilidad de ant&#237;genos espec&#237;ficos&#44; permitir&#237;an sustituir la baciloscopia como m&#233;todo de apoyo al diagn&#243;stico y dise&#241;ar estudios de prevalencia de la tuberculosis a escala poblacional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El valor predictivo de los diversos m&#233;todos no es una cuesti&#243;n totalmente definida&#44; sobre todo para los m&#233;todos que a&#250;n se encuentran en estudio&#46; La baciloscopia&#44; por ejemplo&#44; tiene una sensibilidad muy baja &#40;10&#37;&#41;&#44; por lo que un valor negativo no descarta la presencia del bacilo&#59; sin embargo&#44; un resultado positivo constituye una evidencia fidedigna de la presencia de <span class="elsevierStyleItalic"> M&#46; tuberculosis</span> en un paciente que presenta las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la enfermedad&#46; Por su parte&#44; el cultivo tradicional tiene un valor predictivo m&#225;s alto &#40;95&#37;&#41; y&#44; juntamente con las pruebas bioqu&#237;micas&#44; constituye la t&#233;cnica de referencia en la identificaci&#243;n del bacilo de Koch&#59; sin embargo&#44; como es bien conocido&#44; el tiempo que se requiere para llegar a un diagn&#243;stico preciso es extraordinariamente largo<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Por su parte&#44; los innovadores m&#233;todos inmunol&#243;gicos para la detecci&#243;n de anticuerpos presentan en general valores muy bajos de sensibilidad y especificque la captura de ant&#237;genos micobacterianos&#44; particularmente la detecci&#243;n de glucol&#237;pidos&#44; parece muy prometedora&#44; hoy d&#237;a no se lleva a cabo de forma sistem&#225;tica&#44; sobre todo por la falta de disponibilidad y&#47;o comercializaci&#243;n de anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos&#46; Por &#250;ltimo&#44; entre los m&#233;todos moleculares en estudio&#44; la PCR constituye la mejor opci&#243;n para la identificaci&#243;n directa de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis&#44;</span> aunque s&#243;lo detecta la presencia de su material gen&#233;tico&#44; sin posibilidad de informar acerca de la viabilidad del bacilo&#46; Por lo anterior&#44; a&#250;n no es posible disponer de una estrategia diagn&#243;stica r&#225;pida que presente todas las ventajas requeridas para que su implementaci&#243;n a gran escala permita hacer frente al avance de la epidemia&#44; por lo que sigue siendo necesario el criterio cl&#237;nico junto a las pruebas de laboratorio y resulta preciso continuar en la b&#250;squeda de nuevas estrategias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean expresar su gratitud a Erika Segura Salinas y Paulina Lezama N&#250;&#241;ez&#44; del Instituto de Investigaciones Biom&#233;dicas-UNAM&#44; por sus oportunas sugerencias y aportaciones al presente trabajo&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">El Dr&#46; Palma-Nicol&#225;s cuenta con una beca del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;CONACYT&#41; para realizar sus estudios de doctorado en M&#233;xico &#40;2002-2006&#41;&#46; La UAM Reynosa Aztl&#225;n de la Universidad Aut&#243;noma de Tamaulipas brind&#243; apoyo econ&#243;mico para la preparaci&#243;n del presente manuscrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; V&#46; Bocanegra-Garc&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Calle 16 y Lago de Chapala&#46; Fracc&#46; Aztl&#225;n&#46;<br></br> 88740 Reynosa&#46; Tamaulipas&#46; M&#233;xico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;vbocanegra&#64;uat&#46;edu&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs"> vbocanegra&#64;uat&#46;edu&#46;mx</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido&#58; 1-2-2006&#59; aceptado para su publicaci&#243;n&#58; 14-11-2006&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> es el microorganismo que por s&#237; solo ha ocasionado el mayor n&#250;mero de muertes a escala mundial&#46; Se estima que la tercera parte de la poblaci&#243;n mundial presenta tuberculosis latente&#44; y cada a&#241;o mueren alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo&#46; Adem&#225;s de la aplicaci&#243;n rigurosa del tratamiento acortado y estrictamente supervisado&#44; es imperativo el desarrollo y aplicaci&#243;n de nuevas estrategias que permitan el diagn&#243;stico oportuno de la enfermedad&#44; particularmente de m&#233;todos de bajo coste que permitan abordar la problem&#225;tica de la tuberculosis desde una perspectiva poblacional&#46; En el presente trabajo se revisan los avances en las estrategias inmunol&#243;gicas y moleculares para el diagn&#243;stico y seguimiento epidemiol&#243;gico de los pacientes tuberculosos&#46;"
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1157/13100542

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2017 December	48	6	54
2017 November	58	6	64
2017 October	45	8	53
2017 September	66	7	73
2017 August	76	17	93
2017 July	41	9	50
2017 June	84	20	104
2017 May	82	11	93
2017 April	75	8	83
2017 March	101	14	115
2017 February	62	9	71
2017 January	43	9	52
2016 December	87	6	93
2016 November	132	14	146
2016 October	156	18	174
2016 September	200	20	220
2016 August	92	16	108
2016 July	103	16	119
2016 June	129	20	149
2016 May	126	20	146
2016 April	90	2	92
2016 March	102	5	107
2016 February	78	7	85
2016 January	106	20	126
2015 December	98	18	116
2015 November	192	17	209
2015 October	140	6	146
2015 September	107	0	107
2015 August	100	0	100
2015 July	80	0	80
2015 June	79	0	79
2015 May	119	0	119
2015 April	71	0	71
2015 March	86	0	86
2015 February	76	0	76
2015 January	75	0	75
2014 December	60	0	60
2014 November	72	0	72
2014 October	105	0	105
2014 September	75	0	75
2014 August	84	0	84
2014 July	63	0	63
2014 June	97	0	97
2014 May	98	0	98
2014 April	81	0	81
2014 March	108	0	108
2014 February	94	0	94
2014 January	85	0	85
2013 December	59	0	59
2013 November	67	0	67
2013 October	84	0	84
2013 September	68	0	68
2013 August	92	0	92
2013 July	84	0	84
2013 June	65	0	65
2013 May	62	0	62
2013 April	43	0	43
2013 March	21	0	21
2000 January	5645	0	5645

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