was read the article
array:20 [ "pii" => "13092956" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-12-30" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 5:15-20" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 36896 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 110 "HTML" => 35210 "PDF" => 1576 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "13092957" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-12-30" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 5:21-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 15189 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 114 "HTML" => 14355 "PDF" => 720 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Variabilidad genética en la susceptibilidad y en la gravedad de la neumonía" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "29" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Genetic variability in susceptibility to and severity of pneumonia" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "F Rodríguez de Castro, J Solé-Violán, JC Rodríguez-Gallego" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "Rodríguez de Castro" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "Solé-Violán" ] 2 => array:2 [ "Iniciales" => "JC" "apellidos" => "Rodríguez-Gallego" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13092957?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/00000041000000S5/v0_201307090938/13092957/v0_201307090939/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:16 [ "pii" => "13092955" "issn" => "03002896" "doi" => "10.1016/S0210-5705(09)71003-9" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-12-30" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 5:10-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 20077 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 122 "HTML" => 18701 "PDF" => 1254 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Autoinmunidad en la EPOC" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "10" "paginaFinal" => "14" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Autoimmunity in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "6v41nSupl.5-13092955fig01.jpg" "Alto" => 1323 "Ancho" => 1794 "Tamanyo" => 429031 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hipótesis de la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC. IL: interleucina; IFN: interferón." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "BG Cosío, A Agustí" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "BG" "apellidos" => "Cosío" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Agustí" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13092955?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/00000041000000S5/v0_201307090938/13092955/v0_201307090938/es/main.assets" ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Fibrosis pulmonar idiopática: en busca de un tratamiento eficaz" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "15" "paginaFinal" => "20" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "M Selman, C Navarro, M Gaxiola" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Selman" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "C" "apellidos" => "Navarro" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "M" "apellidos" => "Gaxiola" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. México DF. México." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Idiopathic pulmonary fibrosis: in search of an effective treatment" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "6v41nSupl.5-13092956fig01.jpg" "Alto" => 1047 "Ancho" => 1622 "Tamanyo" => 350063 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Posible secuencia de los mecanismos patogénicos involucrados en la fibrosis pulmonar idiopática. La activación epitelial se traduce en la liberación de múltiples señales profibróticas responsables de la expansión de la población de fibroblastos/miofibroblastos y finalmente del depósito exagerado de matriz extracelular con destrucción de la arquitectura pulmonar." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducción</span></p><p class="elsevierStylePara">La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más común de las neumonías intersticiales idiopáticas y, de hecho, la más agresiva de todas las enfermedades pulmonares intersticiales difusas<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Tiene una prevalencia estimada de 3 a 20 casos por 100.000 personas, afecta generalmente a mayores de 50 años y es más frecuente en varones y fumadores<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Durante muchos años se consideró que la persistencia de células inflamatorias en el intersticio y los espacios alveolares (alveolitis) era la causa del proceso fibrótico. Sin embargo, el tratamiento diseñado (y utilizado durante los últimos 50 años) para combatir el componente inflamatorio (corticoides, medicamentos inmunodepresores/citotóxicos) no ha mostrado ningún beneficio<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Recientemente, se ha planteado que la inflamación no desempeña un papel importante en la patogenia de la FPI, que es más bien una enfermedad "epitelial-fibroblástica"<span class="elsevierStyleSup">6,7</span> (fig. 1). Así, se ha postulado la existencia de al menos 2 vías diferentes para el desarrollo de fibrosis pulmonar: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la vía inflamatoria, que participa en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas asociadas al uso de diferentes medicamentos, exposición a agentes ocupacionales y/o ambientales y enfermedades autoinmunitarias, entre otras. En estos padecimientos se puede identificar claramente una fase inicial de inflamación que puede seguirse de una fase tardía de fibrosis, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la vía epitelial/fibroblástica, que participa en la patogenia de la FPI. De acuerdo con este paradigma, la lesión y activación epiteliales pueden orquestar una respuesta fibrótica sin participación de la inflamación.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.5-13092956fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 1. Posible secuencia de los mecanismos patogénicos involucrados en la fibrosis pulmonar idiopática. La activación epitelial se traduce en la liberación de múltiples señales profibróticas responsables de la expansión de la población de fibroblastos/miofibroblastos y finalmente del depósito exagerado de matriz extracelular con destrucción de la arquitectura pulmonar.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El pasado y el presente: corticoides e inmunodepresores</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento tradicional de la FPI ha implicado cursos prolongados con elevadas dosis de corticoides, ya sean solos o en combinación con medicamentos inmunodepresores o citotóxicos. Sin embargo, aunque no hay ensayos terapéuticos prospectivos controlados frente a placebo, varios estudios retrospectivos han demostrado que no existe beneficio con ninguna forma de tratamiento utilizado hasta la fecha. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo que incluyó a 487 pacientes con FPI se demostró que los que no recibieron ningún tratamiento presentaron una supervivencia similar (y con menos efectos secundarios) que los que recibieron corticoides u otros medicamentos como la colchicina<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Más aún, en el análisis univariado se observó que el uso de prednisona se asociaba a una mayor mortalidad (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>: 1,5). Asimismo, una revisión reciente de 164 pacientes con FPI (82 tratados con la combinación prednisona y ciclofosfamida y 82 no tratados) demostró que el tratamiento combinado no tuvo ningún efecto en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Un consenso internacional avalado por las sociedades americana y europea de la especialidad llegó a una conclusión similar<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Sin embargo, en ese mismo informe se estableció (con escaso fundamento científico) que se podía probar el tratamiento con corticoides (0,5 mg/kg/día durante 4 semanas, con disminución gradual) combinados con azatioprina y/o ciclofosfamida durante 3-6 meses y observar la respuesta. Este tratamiento sólo debe prolongarse en pacientes que muestren una respuesta objetiva evaluada por diferentes pruebas funcionales. En todo caso, lo que actualmente no se recomienda en absoluto es el uso de corticoides sin combinarlos con otro medicamento inmunodepresor, preferiblemente la azatioprina. Se han utilizado empíricamente otros fármacos en la FPI, como la colchicina, la D-penicilamina y en ocasiones la ciclosporina A, al parecer sin resultados<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El presente y el futuro: nuevos enfoques terapéuticos. Ensayos clínicos en curso</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interferón</span> γ<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">1b</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El interferón gamma (IFN-γ) es una citocina pleiotrópica con efectos antifibróticos, tales como inhibición de la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno, los cuales se deben en parte a su capacidad de bloquear el factor transformador de crecimiento beta (TGF-β)<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Asimismo, reduce significativamente la respuesta fibrosante en modelos experimentales de lesión pulmonar<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En un primer estudio realizado en humanos se demostró (en un número muy reducido de enfermos) que la utilización de 200 μg de IFN-Υ<span class="elsevierStyleInf">1b</span> 3 veces a la semana por vía subcutánea con dosis bajas de prednisolona mejoraba de forma significativa las pruebas funcionales respiratorias después de un año de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Estos antecedentes originaron un importante estudio multicéntrico de fase III que incluyó a 330 enfermos que recibieron IFN-γ<span class="elsevierStyleInf">1b</span> o placebo. Después de un año de seguimiento no se observaron diferencias ni en la supervivencia ni en la función pulmonar<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Un análisis retrospectivo posterior reveló que el IFN-γ<span class="elsevierStyleInf">1b</span> al parecer mejoró la supervivencia en los pacientes que presentaban enfermedad moderada --capacidad vital forzada (FVC) ≥ 55%--. A fin de probar este hallazgo de manera prospectiva se ha iniciado un nuevo protocolo diseñado para enfermedad moderada (FVC ≥ 55% y capacidad de difusión del monóxido de carbono > 35%) en el que se espera incluir a más de 600 enfermos con FPI --International Study of Survival Outcomes in IPF with Interferon-γ<span class="elsevierStyleInf">1b</span> (INSPIRE)--.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pirfenidona</span></p><p class="elsevierStylePara">La pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridina) inhibe la síntesis de colágeno y disminuye la fibrosis pulmonar en varios modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En un estudio prospectivo pero abierto se trató con este medicamento a 54 pacientes con FPI, 46 de los cuales estaban empeorando con tratamientos convencionales<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Después de 6 meses de seguimiento (pirfenidona: 40 mg/kg/día; dosis máxima de 3.600 mg/día), las pruebas funcionales respiratorias (PFR) se estabilizaron o incluso mejoraron en algunos enfermos, pero los datos son difíciles de interpretar, ya que sólo 41 de ellos tenían PFR repetidas. La supervivencia con pirfenidona fue del 78 y el 63% al año y 2 años, respectivamente. Hace poco se comunicaron los resultados de un nuevo ensayo, doble ciego, con pirfenidona frente a placebo en 107 pacientes con FPI (72 con pirfenidona y 35 con placebo)<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Los pacientes que recibieron pirfenidona mostraron descenso menor de las PFR y una aparente protección contra las exacerbaciones agudas que los asignados a placebo. Sin embargo, este estudio se continuó en forma no cegada a los 9 meses, lo que hace difícil su evaluación. Está previsto iniciar un nuevo estudio de fase III en 2006 (http:// www.intermune.com).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> N-acetilcisteína</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han demostrado que en la FPI existe un aumento significativo del estrés oxidativo y que éste contribuye al deterioro del epitelio alveolar. La N-acetilcisteína (NAC) aumenta la síntesis de glutatión, un potente mediador antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, y su administración por vía oral disminuye la respuesta fibrótica en ratones expuestos a bleomicina<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>. En un estudio prospectivo pero abierto, Behr et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> trataron a 18 pacientes con NAC (600 mg 3 veces al día por vía oral) durante un período de 12 semanas y observaron una mejoría significativa en las PFR. Este efecto beneficioso se asoció con un incremento de las concentraciones de glutatión local y una reducción de la metionina oxidada, un marcador del estrés oxidativo. Recientemente ha finalizado un estudio multicéntrico de fase III que ha evaluado la eficacia de la NAC en una cohorte de pacientes con FPI (IFIGENIA: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual study). Se incluyó a 55 pacientes de 6 países europeos a los que se aleatorizó para recibir 1.800 mg/día de NAC o placebo durante un año, en combinación con prednisona y azatioprina. Después de un año, los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor de declive de la función pulmonar --tanto en la FVC, que fue del 9% (p < 0,05), como en la capacidad de difusión del monóxido de carbono, que fue del 24% (p < 0,005)-- en comparación con los que recibieron placebo (http://www.zambongroup.com). La NAC puede contemplarse como un agente coadyuvante en el tratamiento de la FPI.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de tirosincinasa: mesilato de imatinib (Gleevec</span>®<span class="elsevierStyleItalic">)</span></p><p class="elsevierStylePara">El mesilato de imatinib es un inhibidor de las proteincinasas que muestra actividad contra la tirosincinasa Bcr-Abl, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor c-kit de la tirosincinasa<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Este medicamento se usa para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica y de tumores gastrointestinales. Lo más interesante es que varias acciones del mesilato de imatinib tienen un fuerte efecto antifibrosante. Por ejemplo, la inhibición de la tirosincinasa c-Abl bloquea varios de los efectos profibróticos del TGF-β, mientras que la inhibición del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas puede bloquear la migración y proliferación de fibroblastos. Estudios recientes muestran que el mesilato de imatinib protege contra la fibrosis inducida por bleomicina y por radiaciones en ratones y ratas, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>. La experiencia clínica con este medicamento en oncología, así como la evidencia experimental de su eficacia como agente antifibrosante, ha llevado a la iniciación de un ensayo clínico de fase II en pacientes con FPI (http://www.coalitionforpf.org/IPFResearch). Sin embargo, es conveniente señalar que se han comunicado casos aislados de pacientes con neoplasias que recibían mesilato de imatinib y que desarrollaron neumonitis intersticial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa: etanercept (Enbrel</span>®<span class="elsevierStyleItalic">)</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina multifuncional que parece tener algunas actividades profibróticas. Estudios experimentales han demostrado que la administración del receptor del TNF soluble recombinante atenúa la fibrosis por bleomicina y que ratones deficientes en los receptores del TNF-α prácticamente no desarrollan fibrosis por sílice<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. El bloqueo del TNF-α se utiliza en enfermedades humanas. Por ejemplo, anticuerpos quiméricos contra el TNF-α o una proteína soluble de fusión contra el receptor --etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®) y adalimumab (Humira®)-- tienen efectos benéficos en el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis y espondilitis anquilosante activa<span class="elsevierStyleSup">25</span>. En la FPI existe escasa experiencia. En un estudio preliminar abierto en 9 pacientes con FPI que habían empeorado con el tratamiento convencional, se observó que el uso de etanercept estabilizaba la función pulmonar en un período de 19 meses de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Recientemente ha finalizado un estudio de fase II multicéntrico, prospectivo y doble ciego frente a placebo para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con FPI, cuyos resultados deberían presentarse a la comunidad médica en el curso de este año.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas de la endotelina 1: bosentán</span></p><p class="elsevierStylePara">La endotelina 1 ha mostrado ser una molécula con fuertes efectos fibrogénicos, como la inducción de proliferación de fibroblastos y su diferenciación a miofibroblastos e incremento de la síntesis de moléculas de matriz extracelular. Se encuentra incrementada en los pulmones de pacientes con FPI, donde la expresan sobre todo las células del epitelio alveolar. Experimentalmente se ha demostrado que la inyección percutánea de un plásmido que expresa endotelina en pulmones de rata induce cambios fibróticos que se localizan específicamente en las regiones donde se expresa este gen<span class="elsevierStyleSup">27,28</span>. Asimismo, ratones transgénicos que sobrexpresan la pre-proendotelina 1 humana desarrollan fibrosis pulmonar difusa y progresiva sin ninguna agresión gatillante<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Sobre la base de estos hallazgos se ha intentado su bloqueo en modelos experimentales y así se ha demostrado que la administración oral de bosentán, un antagonista no selectivo del receptor de la endotelina 1, protege contra la fibrosis inducida por bleomicina en ratas<span class="elsevierStyleSup">30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El bosentán se utiliza actualmente para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y es bien tolerado por esta población de pacientes<span class="elsevierStyleSup">31</span>. En la actualidad un estudio multicéntrico de fase II/III está evaluando su eficacia, seguridad y tolerabilidad en pacientes con FPI (BUILD-1: Bosentan Use in Interstitial Lung Disease; www.actelion.com). Los resultados de este estudio se esperan para principios de 2006.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Equilibrio de leucotrienos y prostaglandinas, y perspectivas terapéuticas</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han planteado que un exceso de leucotrienos o una disminución de algunas prostaglandinas favorece la generación de un microambiente pulmonar profibrótico. Los leucotrienos, derivados de la 5-lipooxigenasa, se encuentran elevados en pulmones con FPI, mientras que la prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span>, un producto de la ciclooxigenasa, se encuentra significativamente disminuida en fibroblastos de pulmones con FPI<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. La prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> tiene muchos efectos antifibróticos, entre los que figuran la inhibición de la migración, proliferación y contractibilidad de fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Por otro lado, ratones deficientes en 5-lipooxigenasa no desarrollan fibrosis por bleomicina, lo que indicaría que los leucotrienos desempeñan un papel profibrótico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>. En la actualidad, la Universidad de Michigan desarrolla un ensayo clínico de fase II para analizar la seguridad y eficacia del zileutón, un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, en pacientes con FPI. Asimismo, se acaba de iniciar un protocolo terapéutico con iloprost inhalado (ACTIVE: a Clinical Trial in IPF to Improve Ventilation and Exercise; http://www.4ventavis.com, CoTherix, Inc.). Esta prostaciclina es un potente y selectivo vasodilatador pulmonar, por lo que preserva la relación ventilación/perfusión. Es importante señalar además que el iloprost puede mejorar la hipertensión arterial pulmonar secundaria a la fibrosis, lo que teóricamente le agregaría un efecto benéfico adicional.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de crecimiento de tejido conjuntivo</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento de tejido conjuntivo es una proteína matricelular rica en cisteínas que media parte de los efectos fibrogénicos del TGF-β1. Este factor de crecimiento se encuentra elevado en la FPI y se localiza en células del epitelio alveolar y fibroblastos intersticiales<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Recientemente, el Laboratorio FibroGen Inc. (www. fibrogen.com) ha desarrollado un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza la actividad del factor de crecimiento de tejido conjuntivo. Un estudio pequeño de fase I para determinar la seguridad del producto en pacientes con FPI demostró que una perfusión única durante 2 h (1 o 3 mg/kg) no provocó ningún efecto adverso en pacientes con FPI moderada. Actualmente se está iniciando un estudio de fase II.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor transformador del crecimiento beta</span></p><p class="elsevierStylePara">El TGF-β es el más agresivo mediador profibrosante y en la actualidad se realizan numerosos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos. Existen 3 isoformas del TGF-β, (TGF-β<span class="elsevierStyleInf">1</span>, TGF-β<span class="elsevierStyleInf">2</span> y TGF-β<span class="elsevierStyleInf">3</span>), de los cuales en especial el primero está fuertemente implicado en la patogenia de la fibrosis de todos los órganos estudiados hasta la fecha, incluida la FPI<span class="elsevierStyleSup">36,37</span>. El TGF-β<span class="elsevierStyleInf">1</span> induce la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos, la transición de células epiteliales a fibroblastos y la síntesis de moléculas de matriz extracelular, además de favorecer la apoptosis de células del epitelio alveolar. Diversos estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de este factor tiene un efecto protector en el desarrollo de la fibrosis. Por ejemplo, la administración de un receptor soluble quimérico con alta afinidad por el TGF-β1, pero incapaz de iniciar los eventos de señalización intracelular, reduce significativamente la fibrosis pulmonar en hámsters, aún cuando se administre después de varias agresiones con bleomicina<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Estos hallazgos experimentales han llevado al desarrollo de numerosas estrategias que intentan inhibir su acción en humanos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-TGF-</span>β<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Se han utilizado en la esclerodermia (http://www.genzyme.com) y en la fibrosis postrabeculectomía<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Resultados preliminares del proyecto en esclerodermia (International Scleroderma Workshop, Cambridge, Reino Unido, 2004) mostraron que el anticuerpo es seguro y bien tolerado, aunque no se pudo concluir si realmente ejercía (sobre la fibrosis cutánea) un efecto objetivamente benéfico. En el caso de los pacientes con cirugía por glaucoma se utilizó el anticuerpo anti-TGF-β<span class="elsevierStyleInf">2</span> (lerdelimumab) para prevenir la cicatriz posquirúrgica, con resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Recientemente, se ha aprobado un ensayo clínico de fase I con un anticuerpo monoclonal humano anti-TGF-β (GC-1008) en pacientes con FPI (Cambridge Antibody Technology y Genzyme; http://www.coalitionforpf.org/IPFResearch).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de los receptores y proteincinasas asociadas al TGF-</span>β. El complejo funcional de los receptores del TGF-β está formado por 2 receptores transmembranales de serina/treonina tipo II y 2 de tipo I. Actualmente, se están desarrollando varios inhibidores de proteincinasas contra el receptor I del TGF-β (TβRI, también conocido como ALK5) tanto para el cáncer como para las enfermedades fibrosantes, y se encuentran en estudio ensayos preclínicos para evaluar su seguridad y eficacia<span class="elsevierStyleSup">40</span>. Recientemente Bonnieaud et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> han estudiado el efecto de un potente y selectivo inhibidor de la actividad cinasa del ALK5 (SD-208) en un modelo experimental de fibrosis pulmonar en ratas provocado por la transferencia del gen de la forma activa del TGF-β<span class="elsevierStyleInf">1</span>. Mediante el uso de diversas técnicas histológicas, bioquímicas y de expresión global de genes (micromatrices de ARN complementario) los autores demostraron que la inhibición de la actividad de ALK5 bloquea tanto la respuesta fibrogénica temprana como la progresión de la fibrosis cuando ya está establecida. El tratamiento con SD-208 inhibió significativamente la expresión de todos los mediadores fibrogénicos estimulados por el TGF-β<span class="elsevierStyleInf">1</span>, como los de matriz extracelular, diversos factores de crecimiento e inhibidores de metaloproteinasas de matriz. Estos resultados apuntan a un posible papel terapéutico de este tipo de inhibidores en la fibrosis pulmonar.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, las vías de señalización estimuladas por el TGF-β pueden inhibirse a través de un enfoque epigenético, usando oligonucleótidos antisentido dirigidos contra las Smad que promueven las señales del TGF-β en el interior de las células o incluso contra alguna de las isoformas del TGF-β, o bien provocando la sobreexpresión de las Smad inhibitorias. No existe experiencia en pacientes con enfermedades fibrosantes, pero recientemente ha concluido un estudio de fase IIb con un oligonucleótido antisentido al TGF-β3 (AP12009) en pacientes con glioblastoma y astrocitoma anaplástico (http://www.antisense-pharma.com), aunque sus resultados aún no se han publicado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El futuro: nuevas estrategias</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Nuevos inhibidores de la producción de matriz extracelular. El caso de la relaxina</span></p><p class="elsevierStylePara">La relaxina, una hormona relacionada con el embarazo, disminuye la expresión tanto de los colágenos fibrilares como de la fibronectina e incrementa la de la co-lagenasa 1. Estas actividades antifibrogénicas se han corroborado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en varios modelos experimentales de fibrosis pulmonar<span class="elsevierStyleSup">42</span>. Resulta interesante un estudio aleatorizado y doble ciego controlado con placebo que se realizó en pacientes con esclerodermia grave<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Se administraron relaxina humana recombinante (25 o 100 μg/kg) o l placebo por perfusión subcutánea continua durante 6 meses. A las 4, 12 y 24 semanas el grupo que recibió la dosis menor mostró una reducción significativa de las lesiones cutáneas. Sorprendentemente, el grupo que recibió la dosis mayor no mostró diferencias respecto al grupo placebo. Los efectos secundarios más comunes fueron menometrorragia, anemia reversible y reacciones cutáneas locales. Desafortunadamente, el seguimiento posterior no corroboró estos hallazgos y Connetics Corporation interrumpió el ensayo de fase III en el año 2000.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratar las células del epitelio alveolar</span></p><p class="elsevierStylePara">Está ampliamente documentado en diversas enfermedades humanas, incluidas las pulmonares, que la incapacidad para regenerar los epitelios dañados promueve la fibrosis. En este contexto, es posible hipotetizar que la administración de mitógenos de células epiteliales o células progenitoras capaces de diferenciarse en células epiteliales alveolares puede tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la fibrosis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes que promueven la proliferación epitelial.</span> El mediador más prometedor es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un ligando del receptor de la tirosincinasa <span class="elsevierStyleItalic">c</span>-Met, que protege del desarrollo de fibrosis en varios órganos incluso si se usa días o semanas después de la agresión experimental. Se han realizado 2 interesantes estudios en fibrosis pulmonar experimental. En el primero de ellos, Yaekashiwa et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> provocaron la fibrosis en ratones mediante la perfusión continua de bleomicina durante 7 días. La administración simultánea o posterior de HGF redujo significativamente la respuesta fibrótica, lo que indica que este mediador (que también reduje la apoptosis epitelial) puede ser útil para prevenir o incluso tratar la fibrosis pulmonar. En otro experimento, la administración del recombinante humano del HGF 3 y 6 días después de la administración intratraqueal de bleomicina disminuyó la acumulación de colágeno intersticial y la extensión de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">45</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tratamiento génico antifibrosante con HGF, se ha explorado en fibrosis hepática y fibrosis renal. En un modelo de cirrosis hepática letal inducida con dimetilnitrosamina en ratas, las transfecciones repetidas del gen del HGF humano en el músculo esquelético inhibieron el aumento del TGF-β<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de miofibroblastos, redujeron la muerte celular por apoptosis de los hepatocitos y dieron lugar a la completa resolución de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">46</span>. El tratamiento con el gen del HGF fue efectivo incluso cuando se inició 4 semanas después de la agresión inicial, cuando la fibrosis ya se había desarrollado. Se han comunicado resultados similares en un modelo de fibrosis renal crónica inducida por la obstrucción ureteral unilateral en ratones, en los que la administración sistémica de un plásmido que codificaba para el HGF dio lugar a una notable reducción de la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">47</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Células troncales y su posible papel en la regeneración del epitelio alveolar.</span> Evidencias recientes indican que las células troncales adultas pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en distintas estirpes celulares, incluidas las epiteliales, y que esto puede ocurrir en el pulmón <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">48</span>. Por ejemplo, Suratt et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> investigaron la presencia de células masculinas en el pulmón de mujeres que habían recibido trasplantes de células troncales hematopoyéticas de donadores masculinos. Los autores encontraron numerosas células quiméricas epiteliales (2,5-8,0%) y endoteliales (37,5-42,3%) en los pulmones de las mujeres receptoras. Recientemente, en un elegante experimento conducido por Ortiz et al<span class="elsevierStyleSup">50</span>, se demostró que células troncales de ratones Balb/c resistentes a la bleomicina administradas a ratones C57BL/6 sensibles a bleomicina fueron capaces de alcanzar el pulmón, diferenciarse a células de tipo epitelio alveolar y protegieron a los ratones susceptibles del desarrollo de inflamación y fibrosis pulmonar.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, el uso terapéutico de células troncales adultas tiene múltiples desafíos que vencer; entre otros, el rechazo inmunológico, el desconocimiento del número óptimo de células madre que deben trasplantarse (el injerto local puede ser escaso) y la elucidación de los mecanismos de movilización, entrada al órgano diana y diferenciación de las células troncales en las células deseables (p. ej., epiteliales). En este contexto, algunos experimentos han demostrado que las células troncales adultas pueden llegar al pulmón después de una lesión, diferenciarse en fibroblastos y contribuir a la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">51</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Lo que teóricamente podría superar muchos de estos problemas sería la llamada clonación terapéutica. En este contexto, recientemente se han desarrollado líneas de células troncales embrionarias, específicas de paciente e inmunoidénticas, por transferencia nuclear de células cutáneas de pacientes en oocitos donados<span class="elsevierStyleSup">52</span>. Estas líneas son pluripotentes y cromosómicamente normales, se unen al ADN de los pacientes y podrían permitir la clonación terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿Qué hacer hoy con un paciente con fibrosis pulmonar idiopática?</span></p><p class="elsevierStylePara">Si el paciente cumple con los requisitos para participar en cualquiera de los ensayos clínicos experimentales en curso, debe inscribirse en uno de ellos y, simultáneamente, entrar en la lista de espera para trasplante pulmonar. Si las condiciones generales o funcionales del enfermo lo impiden, el tratamiento debe ser conservador y puede incluir corticoides y broncodilatadores inhalados, NAC, colchicina, oxígeno y rehabilitación pulmonar.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: Dr. M. Selman.<br></br> Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.<br></br> Tlalpan, 4.502; Col. Sección XVI.<br></br> 14080 México DF. México.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:moiselman@salud.gob.mx" class="elsevierStyleCrossRefs"> moiselman@salud.gob.mx</a></p>" "pdfFichero" => "6v41nSupl.5a13092956pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "6v41nSupl.5-13092956fig01.jpg" "Alto" => 1047 "Ancho" => 1622 "Tamanyo" => 350063 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Posible secuencia de los mecanismos patogénicos involucrados en la fibrosis pulmonar idiopática. La activación epitelial se traduce en la liberación de múltiples señales profibróticas responsables de la expansión de la población de fibroblastos/miofibroblastos y finalmente del depósito exagerado de matriz extracelular con destrucción de la arquitectura pulmonar." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Nicholson AG" 1 => "Colby TV" 2 => "Du Bois RM" 3 => "Hansell DM" 4 => "Wells AU." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.162.6.2003049" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "2213" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11112140" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "American Thoracic Society/European Respiratory Society." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.165.2.ats01" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "277" "paginaFinal" => "304" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11790668" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pulmonary fibrosis deaths in the United States, 1979-1991. An analysis of multiple-cause mortality data." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Mannino DM" 1 => "Etzel RA" 2 => "Parrish RG." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.153.5.8630600" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1996" "volumen" => "153" "paginaInicial" => "1548" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8630600" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Baumgartner KB" 1 => "Samet JM" 2 => "Stidley CA" 3 => "Colby TV" 4 => "Waldron JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.155.1.9001319" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "155" "paginaInicial" => "242" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9001319" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Selman M" 1 => "Thannickal VJ" 2 => "Pardo A" 3 => "Zisman DA" 4 => "Martínez FJ" 5 => "Lynch JP III." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "2004" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "405" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14969575" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Selman M" 1 => "King TE" 2 => "Pardo A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "134" "paginaInicial" => "136" "paginaFinal" => "51" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11177318" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular mechanisms of pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Pardo A" 1 => "Selman M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Front Biosci" "fecha" => "2002" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "d1743" "paginaFinal" => "61" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12133818" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Idiopathic pulmonary fibrosis: Impact of oxygen and colchicine, prednisone, or no therapy on survival." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Douglas WW" 1 => "Ryu JH" 2 => "Schroeder DR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.161.4.9907002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "1172" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764308" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Combined corticosteroid and cyclophosphamide therapy does not alter survival in idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Collard HR" 1 => "Ryu JH" 2 => "Douglas WW" 3 => "Schwarz MI" 4 => "Curran-Everett D" 5 => "King TE Jr" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2004" "volumen" => "125" "paginaInicial" => "2169" "paginaFinal" => "74" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15189938" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular mechanisms of TGF-(beta) antagonism by interferon (gamma) and cyclosporine A in lung fibroblasts." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Eickelberg O" 1 => "Pansky A" 2 => "Koehler E" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1096/fj.00-0233com" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Faseb J" "fecha" => "2001" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "797" "paginaFinal" => "806" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11259398" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Molecular mechanisms of antifibrotic effect of interferon gamma in bleomycin-mouse model of lung fibrosis: downregulation of TGF-beta and procollagen I and III gene expression." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Gurujeyalakshmi G" 1 => "Giri SN." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/01902149509050842" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Lung Res" "fecha" => "1995" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "791" "paginaFinal" => "808" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8556994" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-1b and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Ziesche R" 1 => "Hofbauer E" 2 => "Wittmann K" 3 => "Petkov V" 4 => "Block LH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199910213411703" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "341" "paginaInicial" => "1264" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10528036" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Raghu G" 1 => "Brown KK" 2 => "Bradford WZ" 3 => "Starko K" 4 => "Noble PW" 5 => "Schwartz DA" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa030511" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "350" "paginaInicial" => "125" "paginaFinal" => "33" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14711911" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pirfenidone inhibits PDGF isoforms in bleomycin hamster model of lung fibrosis at the translational level." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Gurujeyalakshmi G" 1 => "Hollinger MA" 2 => "Giri SN." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol" "fecha" => "1999" "volumen" => "276" "paginaInicial" => "L311" "paginaFinal" => "L8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9950894" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Raghu G" 1 => "Johnson WC" 2 => "Lockhart D" 3 => "Mageto Y." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.159.4.9805017" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "159" "paginaInicial" => "1061" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194146" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Azuma A" 1 => "Nukiwa T" 2 => "Tsuboi E" 3 => "Suga M" 4 => "Abe S" 5 => "Nakata K" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200404-571OC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "171" "paginaInicial" => "1040" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15665326" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The effect of oral N-acetylcysteine on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Meyer A" 1 => "Buhl R" 2 => "Magnussen H." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "1994" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "431" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8013597" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced collagen deposition in the lungs of mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Shahzeidi S" 1 => "Sarnstrand B" 2 => "Jeffery PK" 3 => "McAnulty RJ" 4 => "Laurent GJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "1991" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "845" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1720100" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Behr J" 1 => "Maier K" 2 => "Degenkolb B" 3 => "Krombach F" 4 => "Vogelmeier C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.156.6.9706065" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "156" "paginaInicial" => "1897" "paginaFinal" => "901" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412572" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Imatinib mesylate­a new oral targeted therapy." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Savage DG" 1 => "Antman KH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra013339" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "346" "paginaInicial" => "683" "paginaFinal" => "93" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11870247" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Aono Y" 1 => "Nishioka Y" 2 => "Inayama M" 3 => "Ugai M" 4 => "Kishi J" 5 => "Uehara H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200404-531OC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "171" "paginaInicial" => "1279" "paginaFinal" => "85" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15735062" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Inhibition of platelet-derived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Abdollahi A" 1 => "Li M" 2 => "Ping G" 3 => "Plathow C" 4 => "Domhan S" 5 => "Kiessling F" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1084/jem.20041393" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Exp Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "201" "paginaInicial" => "925" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781583" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Treatment by human recombinant soluble TNF receptor of pulmonary fibrosis induced by bleomycin or silica in mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Piguet PF" 1 => "Vesin C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "1994" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "515" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7516893" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Tumor necrosis factor receptor deficiency alters matrix metalloproteinase 13/tissue inhibitor of metalloproteinase 1 expression in murine silicosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ortiz LA" 1 => "Lasky J" 2 => "Gozal E" 3 => "Ruiz V" 4 => "Lungarella G" 5 => "Cavarra E" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.163.1.2002123" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "244" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208652" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The benefit/risk profile of TNF-blocking agents: findings of a consensus panel." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Hochberg MC" 1 => "Lebwohl MG" 2 => "Plevy SE" 3 => "Hobbs KF" 4 => "Yocum DE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.semarthrit.2004.11.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Arthritis Rheum" "fecha" => "2005" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "819" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15942917" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "An open label pilot study to determine the potential efficacy of TNFR:Fc (Enbrel, Etanercept) in the treatment of usual interstitial pneumonitis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Niden A" 1 => "Koss M" 2 => "Boylen CT" 3 => "Wilcox A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "A728" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Expression of endothelin-1 in lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Giaid A" 1 => "Michel RP" 2 => "Stewart DJ Sheppard M" 3 => "Corrin B" 4 => "Hamid Q." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1993" "volumen" => "341" "paginaInicial" => "1550" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8099638" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Percutaneous in vivo gene transfer to the peripheral lungs using plasmid-liposome complexes." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Saito H" 1 => "Nakamura H" 2 => "Kato S" 3 => "Inoue S" 4 => "Inage M" 5 => "Ito M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol" "fecha" => "2000" "volumen" => "279" "paginaInicial" => "L651" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11000124" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hocher B" 1 => "Schwarz A" 2 => "Fagan KA" 3 => "Thone-Reineke C" 4 => "El-Hag K" 5 => "Kusserow H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1165/ajrcmb.23.1.4030" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Cell Mol Biol" "fecha" => "2000" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "26" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10873149" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S073510970500272X" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Park SH" 1 => "Saleh D" 2 => "Giaid A" 3 => "Michel RP." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.156.2.9607123" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "156" "paginaInicial" => "600" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9279246" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Drug treatment of pulmonary arterial hypertension: current and future agents." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Hoeper MM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "2005" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "1337" "paginaFinal" => "54" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15977967" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Constitutive activation of 5-lipoxygenase in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Wilborn J" 1 => "Bailie M" 2 => "Coffey M" 3 => "Burdick M" 4 => "Strieter R" 5 => "Peters-Golden M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI118612" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1996" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "1827" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8621765" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Cultured lung fibroblasts isolated from patients with idiopathic pulmonary fibrosis have a diminished capacity to synthesize prostaglandin E2 and to express cyclooxygenase-2." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Wilborn J" 1 => "Crofford LJ" 2 => "Burdick MD" 3 => "Kunkel SL" 4 => "Strieter RM" 5 => "Peters-Golden M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI117866" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1995" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "1861" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7706493" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Protection from pulmonary fibrosis in leukotriene-deficient mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Peters-Golden M" 1 => "Bailie M" 2 => "Marshall T" 3 => "Wilke C" 4 => "Phan SH" 5 => "Toews GB" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.165.2.2104050" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "229" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11790660" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Type II alveolar epithelial cells and interstitial fibroblasts express connective tissue growth factor in IPF." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Pan LH" 1 => "Yamauchi K" 2 => "Uzuki M" 3 => "Nakanishi T" 4 => "Takigawa M" 5 => "Inoue H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2001" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "1220" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11491168" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "TGF-beta-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Schiller M" 1 => "Javelaud D" 2 => "Mauviel A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jdermsci.2003.12.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Dermatol Sci" "fecha" => "2004" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "83" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15265520" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Transforming growth factor beta 1 is present at sites of extracellular matrix gene expression in human pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Broekelmann TJ" 1 => "Limper AH" 2 => "Colby TV" 3 => "McDonald JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "1991" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "6642" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1862087" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of delayed treatment with transforming growth factor-beta soluble receptor in a three-dose bleomycin model of lung fibrosis in hamsters." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Wang Q" 1 => "Hyde DM" 2 => "Gotwals PJ" 3 => "Giri SN." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/01902140290096700" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Exp Lung Res" "fecha" => "2002" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "405" "paginaFinal" => "17" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12217209" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Human antitransforming growth factor beta(2) monoclonal antibody ­ a new modulator of wound healing in trabeculectomy: a randomized placebo controlled clinical study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Siriwardena D" 1 => "Khaw PT" 2 => "King AJ" 3 => "Donaldson ML" 4 => "Overton BM" 5 => "Migdal C" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ophthalmology" "fecha" => "2002" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "427" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11874742" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Transforming the TGFbeta pathway: convergence of distinct lead generation strategies on a novel kinase pharmacophore for TbetaRI (ALK5)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Singh J" 1 => "Ling LE" 2 => "Sawyer JS" 3 => "Lee WC" 4 => "Zhang F" 5 => "Yingling JM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Drug Discov Devel" "fecha" => "2004" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "437" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15338953" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Progressive transforming growth factor beta 1-induced lung fibrosis is blocked by an orally active ALK5 kinase inhibitor." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Bonniaud P" 1 => "Margetts PJ" 2 => "Kolb M" 3 => "Schroeder JA" 4 => "Kapoun AM" 5 => "Damm D" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200405-612OC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "171" "paginaInicial" => "889" "paginaFinal" => "98" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15563636" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Relaxin induces an extracellular matrix-degrading phenotype in human lung fibroblasts in vitro and inhibits lung fibrosis in a murine model in vivo." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Unemori EN" 1 => "Pickford LB" 2 => "Salles AL" 3 => "Piercy CE" 4 => "Grove BH" 5 => "Erikson ME" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI119099" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1996" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "2739" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8981919" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Recombinant human relaxin in the treatment of scleroderma. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Seibold JR" 1 => "Korn JH" 2 => "Simms R" 3 => "Clements PJ" 4 => "Moreland LW" 5 => "Mayes MD" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "871" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10836913" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Simultaneous or delayed administration of hepatocyte growth factor equally represses the fibrotic changes in murine lung injury induced by bleomycin. A morphologic study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Yaekashiwa M" 1 => "Nakayama S" 2 => "Ohnuma K" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.156.6.9611057" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "156" "paginaInicial" => "1937" "paginaFinal" => "44" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412578" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hepatocyte growth factor attenuates collagen accumulation in a murine model of pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Dohi M" 1 => "Hasegawa T" 2 => "Yamamoto K" 3 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.162.6.9908097" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "2302" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11112155" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ueki T" 1 => "Kaneda Y" 2 => "Tsutsui H" 3 => "Nakanishi K" 4 => "Sawa Y" 5 => "Morishita R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/5593" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "226" "paginaFinal" => "230" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9930873" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Systemic administration of naked plasmid encoding hepatocyte growth factor ameliorates chronic renal fibrosis in mice." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Yang J" 1 => "Dai C" 2 => "Liu Y." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.gt.3301545" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Gene Ther" "fecha" => "2001" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "1470" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11593360" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Stem cells in lung biology." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Pitt BR" 1 => "Ortiz LA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/ajplung.00392.2003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol" "fecha" => "2004" "volumen" => "286" "paginaInicial" => "L621" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15003931" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Human pulmonary chimerism after hematopoietic stem cell transplantation." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Suratt BT" 1 => "Cool CD" 2 => "Serls AE" 3 => "Chen L" 4 => "Varella-García M" 5 => "Shpall EJ" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200301-145OC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12724127" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ortiz LA" 1 => "Gambelli F" 2 => "McBride C" 3 => "Gaupp D" 4 => "Baddoo M" 5 => "Kaminski N" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.1432929100" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci USA" "fecha" => "2003" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "8407" "paginaFinal" => "11" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12815096" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Bone marrow-derived progenitor cells in pulmonary fibrosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Hashimoto N" 1 => "Jin H" 2 => "Liu T" 3 => "Chensue SW" 4 => "Phan SH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI18847" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "2004" "volumen" => "113" "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14722616" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Patient-specific embryonic stem cells derived from human SCNT blastocysts." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hwang WS" 1 => "Roh SI" 2 => "Lee BC" 3 => "Kang SK" 4 => "Kwon DK" 5 => "Kim S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1112286" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2005" "volumen" => "308" "paginaInicial" => "1777" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15905366" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/03002896/00000041000000S5/v0_201307090938/13092956/v0_201307090939/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14587" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "''Hot topics'' 2005 en neumología" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000041000000S5/v0_201307090938/13092956/v0_201307090939/es/6v41nSupl.5a13092956pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13092956?idApp=UINPBA00003Z" ]
Year/Month | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 November | 13 | 2 | 15 |
2024 October | 197 | 29 | 226 |
2024 September | 186 | 27 | 213 |
2024 August | 181 | 49 | 230 |
2024 July | 213 | 22 | 235 |
2024 June | 178 | 32 | 210 |
2024 May | 174 | 28 | 202 |
2024 April | 109 | 21 | 130 |
2024 March | 174 | 25 | 199 |
2024 February | 136 | 33 | 169 |
2023 March | 44 | 8 | 52 |
2023 February | 204 | 20 | 224 |
2023 January | 233 | 28 | 261 |
2022 December | 210 | 35 | 245 |
2022 November | 340 | 30 | 370 |
2022 October | 259 | 43 | 302 |
2022 September | 289 | 30 | 319 |
2022 August | 197 | 37 | 234 |
2022 July | 196 | 44 | 240 |
2022 June | 206 | 39 | 245 |
2022 May | 202 | 40 | 242 |
2022 April | 379 | 42 | 421 |
2022 March | 270 | 37 | 307 |
2022 February | 250 | 35 | 285 |
2022 January | 271 | 26 | 297 |
2021 December | 238 | 36 | 274 |
2021 November | 262 | 30 | 292 |
2021 October | 308 | 61 | 369 |
2021 September | 276 | 58 | 334 |
2021 August | 301 | 35 | 336 |
2021 July | 295 | 33 | 328 |
2021 June | 319 | 45 | 364 |
2021 May | 295 | 36 | 331 |
2021 April | 591 | 80 | 671 |
2021 March | 429 | 24 | 453 |
2021 February | 344 | 24 | 368 |
2021 January | 299 | 35 | 334 |
2020 December | 216 | 34 | 250 |
2020 November | 282 | 41 | 323 |
2020 October | 250 | 43 | 293 |
2020 September | 241 | 18 | 259 |
2020 August | 263 | 18 | 281 |
2020 July | 253 | 16 | 269 |
2020 June | 180 | 13 | 193 |
2020 May | 250 | 31 | 281 |
2020 April | 310 | 25 | 335 |
2020 March | 290 | 28 | 318 |
2020 February | 300 | 29 | 329 |
2020 January | 209 | 26 | 235 |
2019 December | 200 | 19 | 219 |
2019 November | 185 | 16 | 201 |
2019 October | 202 | 13 | 215 |
2019 September | 283 | 10 | 293 |
2019 August | 199 | 21 | 220 |
2019 July | 214 | 18 | 232 |
2019 June | 207 | 18 | 225 |
2019 May | 254 | 30 | 284 |
2019 April | 237 | 32 | 269 |
2019 March | 356 | 42 | 398 |
2019 February | 281 | 31 | 312 |
2019 January | 279 | 37 | 316 |
2018 December | 256 | 67 | 323 |
2018 November | 420 | 45 | 465 |
2018 October | 402 | 32 | 434 |
2018 September | 233 | 28 | 261 |
2018 July | 1 | 0 | 1 |
2018 May | 148 | 6 | 154 |
2018 April | 261 | 5 | 266 |
2018 March | 322 | 6 | 328 |
2018 February | 328 | 7 | 335 |
2018 January | 216 | 10 | 226 |
2017 December | 204 | 7 | 211 |
2017 November | 194 | 14 | 208 |
2017 October | 231 | 6 | 237 |
2017 September | 186 | 26 | 212 |
2017 August | 205 | 30 | 235 |
2017 July | 193 | 24 | 217 |
2017 June | 244 | 50 | 294 |
2017 May | 277 | 39 | 316 |
2017 April | 212 | 59 | 271 |
2017 March | 215 | 67 | 282 |
2017 February | 190 | 84 | 274 |
2017 January | 281 | 28 | 309 |
2016 December | 346 | 27 | 373 |
2016 November | 707 | 40 | 747 |
2016 October | 618 | 50 | 668 |
2016 September | 651 | 65 | 716 |
2016 August | 554 | 38 | 592 |
2016 July | 477 | 46 | 523 |
2016 June | 522 | 53 | 575 |
2016 May | 576 | 64 | 640 |
2016 April | 592 | 4 | 596 |
2016 March | 566 | 2 | 568 |
2016 February | 478 | 12 | 490 |
2016 January | 281 | 53 | 334 |
2015 December | 252 | 41 | 293 |
2015 November | 403 | 96 | 499 |
2015 October | 378 | 11 | 389 |
2015 September | 260 | 0 | 260 |
2015 August | 246 | 0 | 246 |
2015 July | 252 | 0 | 252 |
2015 June | 226 | 0 | 226 |
2015 May | 280 | 0 | 280 |
2015 April | 258 | 0 | 258 |
2015 March | 213 | 0 | 213 |
2015 February | 195 | 0 | 195 |
2015 January | 197 | 0 | 197 |
2014 December | 190 | 0 | 190 |
2014 November | 273 | 0 | 273 |
2014 October | 283 | 0 | 283 |
2014 September | 277 | 0 | 277 |
2014 August | 237 | 0 | 237 |
2014 July | 194 | 0 | 194 |
2014 June | 254 | 0 | 254 |
2014 May | 289 | 0 | 289 |
2014 April | 215 | 0 | 215 |
2014 March | 207 | 0 | 207 |
2014 February | 193 | 0 | 193 |
2014 January | 131 | 0 | 131 |
2013 December | 104 | 0 | 104 |
2013 November | 109 | 0 | 109 |
2013 October | 181 | 0 | 181 |
2013 September | 111 | 0 | 111 |
2013 August | 137 | 0 | 137 |
2013 July | 130 | 0 | 130 |
2013 June | 97 | 0 | 97 |
2013 May | 96 | 0 | 96 |
2013 April | 34 | 0 | 34 |
2013 March | 39 | 0 | 39 |
2000 January | 13389 | 0 | 13389 |