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medicamentos inmunodepresores&#47;citot&#243;xicos&#41; no ha mostrado ning&#250;n beneficio<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Recientemente&#44; se ha planteado que la inflamaci&#243;n no desempe&#241;a un papel importante en la patogenia de la FPI&#44; que es m&#225;s bien una enfermedad &#34;epitelial-fibrobl&#225;stica&#34;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; As&#237;&#44; se ha postulado la existencia de al menos 2 v&#237;as diferentes para el desarrollo de fibrosis pulmonar&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la v&#237;a inflamatoria&#44; que participa en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas asociadas al uso de diferentes medicamentos&#44; exposici&#243;n a agentes ocupacionales y&#47;o ambientales y enfermedades autoinmunitarias&#44; entre otras&#46; En estos padecimientos se puede identificar claramente una fase inicial de inflamaci&#243;n que puede seguirse de una fase tard&#237;a de fibrosis&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la v&#237;a epitelial&#47;fibrobl&#225;stica&#44; que participa en la patogenia de la FPI&#46; De acuerdo con este paradigma&#44; la lesi&#243;n y activaci&#243;n epiteliales pueden orquestar una respuesta fibr&#243;tica sin participaci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.5-13092956fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Posible secuencia de los mecanismos patog&#233;nicos involucrados en la fibrosis pulmonar idiop&#225;tica&#46; La activaci&#243;n epitelial se traduce en la liberaci&#243;n de m&#250;ltiples se&#241;ales profibr&#243;ticas responsables de la expansi&#243;n de la poblaci&#243;n de fibroblastos&#47;miofibroblastos y finalmente del dep&#243;sito exagerado de matriz extracelular con destrucci&#243;n de la arquitectura pulmonar&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El pasado y el presente&#58; corticoides e inmunodepresores</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento tradicional de la FPI ha implicado cursos prolongados con elevadas dosis de corticoides&#44; ya sean solos o en combinaci&#243;n con medicamentos inmunodepresores o citot&#243;xicos&#46; Sin embargo&#44; aunque no hay ensayos terap&#233;uticos prospectivos controlados frente a placebo&#44; varios estudios retrospectivos han demostrado que no existe beneficio con ninguna forma de tratamiento utilizado hasta la fecha&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio retrospectivo que incluy&#243; a 487 pacientes con FPI se demostr&#243; que los que no recibieron ning&#250;n tratamiento presentaron una supervivencia similar &#40;y con menos efectos secundarios&#41; que los que recibieron corticoides u otros medicamentos como la colchicina<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; en el an&#225;lisis univariado se observ&#243; que el uso de prednisona se asociaba a una mayor mortalidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#58; 1&#44;5&#41;&#46; Asimismo&#44; una revisi&#243;n reciente de 164 pacientes con FPI &#40;82 tratados con la combinaci&#243;n prednisona y ciclofosfamida y 82 no tratados&#41; demostr&#243; que el tratamiento combinado no tuvo ning&#250;n efecto en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Un consenso internacional avalado por las sociedades americana y europea de la especialidad lleg&#243; a una conclusi&#243;n similar<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; en ese mismo informe se estableci&#243; &#40;con escaso fundamento cient&#237;fico&#41; que se pod&#237;a probar el tratamiento con corticoides &#40;0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 4 semanas&#44; con disminuci&#243;n gradual&#41; combinados con azatioprina y&#47;o ciclofosfamida durante 3-6 meses y observar la respuesta&#46; Este tratamiento s&#243;lo debe prolongarse en pacientes que muestren una respuesta objetiva evaluada por diferentes pruebas funcionales&#46; En todo caso&#44; lo que actualmente no se recomienda en absoluto es el uso de corticoides sin combinarlos con otro medicamento inmunodepresor&#44; preferiblemente la azatioprina&#46; Se han utilizado emp&#237;ricamente otros f&#225;rmacos en la FPI&#44; como la colchicina&#44; la D-penicilamina y en ocasiones la ciclosporina A&#44; al parecer sin resultados<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El presente y el futuro&#58; nuevos enfoques terap&#233;uticos&#46; Ensayos cl&#237;nicos en curso</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interfer&#243;n</span> &#947;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">1b</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; es una citocina pleiotr&#243;pica con efectos antifibr&#243;ticos&#44; tales como inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n de fibroblastos y s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; los cuales se deben en parte a su capacidad de bloquear el factor transformador de crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Asimismo&#44; reduce significativamente la respuesta fibrosante en modelos experimentales de lesi&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En un primer estudio realizado en humanos se demostr&#243; &#40;en un n&#250;mero muy reducido de enfermos&#41; que la utilizaci&#243;n de 200 &#956;g de IFN-&#933;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> 3 veces a la semana por v&#237;a subcut&#225;nea con dosis bajas de prednisolona mejoraba de forma significativa las pruebas funcionales respiratorias despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Estos antecedentes originaron un importante estudio multic&#233;ntrico de fase III que incluy&#243; a 330 enfermos que recibieron IFN-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> o placebo&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento no se observaron diferencias ni en la supervivencia ni en la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Un an&#225;lisis retrospectivo posterior revel&#243; que el IFN-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> al parecer mejor&#243; la supervivencia en los pacientes que presentaban enfermedad moderada --capacidad vital forzada &#40;FVC&#41; &#8805; 55&#37;--&#46; A fin de probar este hallazgo de manera prospectiva se ha iniciado un nuevo protocolo dise&#241;ado para enfermedad moderada &#40;FVC &#8805; 55&#37; y capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#62; 35&#37;&#41; en el que se espera incluir a m&#225;s de 600 enfermos con FPI --International Study of Survival Outcomes in IPF with Interferon-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> &#40;INSPIRE&#41;--&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pirfenidona</span></p><p class="elsevierStylePara">La pirfenidona &#40;5-metil-1-fenil-2-&#91;1H&#93;-piridina&#41; inhibe la s&#237;ntesis de col&#225;geno y disminuye la fibrosis pulmonar en varios modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En un estudio prospectivo pero abierto se trat&#243; con este medicamento a 54 pacientes con FPI&#44; 46 de los cuales estaban empeorando con tratamientos convencionales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Despu&#233;s de 6 meses de seguimiento &#40;pirfenidona&#58; 40 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#59; dosis m&#225;xima de 3&#46;600 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; las pruebas funcionales respiratorias &#40;PFR&#41; se estabilizaron o incluso mejoraron en algunos enfermos&#44; pero los datos son dif&#237;ciles de interpretar&#44; ya que s&#243;lo 41 de ellos ten&#237;an PFR repetidas&#46; La supervivencia con pirfenidona fue del 78 y el 63&#37; al a&#241;o y 2 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; Hace poco se comunicaron los resultados de un nuevo ensayo&#44; doble ciego&#44; con pirfenidona frente a placebo en 107 pacientes con FPI &#40;72 con pirfenidona y 35 con placebo&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los pacientes que recibieron pirfenidona mostraron descenso menor de las PFR y una aparente protecci&#243;n contra las exacerbaciones agudas que los asignados a placebo&#46; Sin embargo&#44; este estudio se continu&#243; en forma no cegada a los 9 meses&#44; lo que hace dif&#237;cil su evaluaci&#243;n&#46; Est&#225; previsto iniciar un nuevo estudio de fase III en 2006 &#40;http&#58;&#47;&#47; www&#46;intermune&#46;com&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> N-acetilciste&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han demostrado que en la FPI existe un aumento significativo del estr&#233;s oxidativo y que &#233;ste contribuye al deterioro del epitelio alveolar&#46; La N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; aumenta la s&#237;ntesis de glutati&#243;n&#44; un potente mediador antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y su administraci&#243;n por v&#237;a oral disminuye la respuesta fibr&#243;tica en ratones expuestos a bleomicina<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; En un estudio prospectivo pero abierto&#44; Behr et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> trataron a 18 pacientes con NAC &#40;600 mg 3 veces al d&#237;a por v&#237;a oral&#41; durante un per&#237;odo de 12 semanas y observaron una mejor&#237;a significativa en las PFR&#46; Este efecto beneficioso se asoci&#243; con un incremento de las concentraciones de glutati&#243;n local y una reducci&#243;n de la metionina oxidada&#44; un marcador del estr&#233;s oxidativo&#46; Recientemente ha finalizado un estudio multic&#233;ntrico de fase III que ha evaluado la eficacia de la NAC en una cohorte de pacientes con FPI &#40;IFIGENIA&#58; Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual study&#41;&#46; Se incluy&#243; a 55 pacientes de 6 pa&#237;ses europeos a los que se aleatoriz&#243; para recibir 1&#46;800 mg&#47;d&#237;a de NAC o placebo durante un a&#241;o&#44; en combinaci&#243;n con prednisona y azatioprina&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o&#44; los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor de declive de la funci&#243;n pulmonar --tanto en la FVC&#44; que fue del 9&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; como en la capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono&#44; que fue del 24&#37; &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;-- en comparaci&#243;n con los que recibieron placebo &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;zambongroup&#46;com&#41;&#46; La NAC puede contemplarse como un agente coadyuvante en el tratamiento de la FPI&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de tirosincinasa&#58; mesilato de imatinib &#40;Gleevec</span>&#174;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El mesilato de imatinib es un inhibidor de las proteincinasas que muestra actividad contra la tirosincinasa Bcr-Abl&#44; el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor c-kit de la tirosincinasa<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este medicamento se usa para el tratamiento de la leucemia miel&#243;gena cr&#243;nica y de tumores gastrointestinales&#46; Lo m&#225;s interesante es que varias acciones del mesilato de imatinib tienen un fuerte efecto antifibrosante&#46; Por ejemplo&#44; la inhibici&#243;n de la tirosincinasa c-Abl bloquea varios de los efectos profibr&#243;ticos del TGF-&#946;&#44; mientras que la inhibici&#243;n del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas puede bloquear la migraci&#243;n y proliferaci&#243;n de fibroblastos&#46; Estudios recientes muestran que el mesilato de imatinib protege contra la fibrosis inducida por bleomicina y por radiaciones en ratones y ratas&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; La experiencia cl&#237;nica con este medicamento en oncolog&#237;a&#44; as&#237; como la evidencia experimental de su eficacia como agente antifibrosante&#44; ha llevado a la iniciaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico de fase II en pacientes con FPI &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;coalitionforpf&#46;org&#47;IPFResearch&#41;&#46; Sin embargo&#44; es conveniente se&#241;alar que se han comunicado casos aislados de pacientes con neoplasias que recib&#237;an mesilato de imatinib y que desarrollaron neumonitis intersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa&#58; etanercept &#40;Enbrel</span>&#174;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; es una citocina multifuncional que parece tener algunas actividades profibr&#243;ticas&#46; Estudios experimentales han demostrado que la administraci&#243;n del receptor del TNF soluble recombinante aten&#250;a la fibrosis por bleomicina y que ratones deficientes en los receptores del TNF-&#945; pr&#225;cticamente no desarrollan fibrosis por s&#237;lice<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; El bloqueo del TNF-&#945; se utiliza en enfermedades humanas&#46; Por ejemplo&#44; anticuerpos quim&#233;ricos contra el TNF-&#945; o una prote&#237;na soluble de fusi&#243;n contra el receptor --etanercept &#40;Enbrel&#174;&#41;&#44; infliximab &#40;Remicade&#174;&#41; y adalimumab &#40;Humira&#174;&#41;-- tienen efectos ben&#233;ficos en el tratamiento de la artritis reumatoide&#44; enfermedad de Crohn&#44; psoriasis y espondilitis anquilosante activa<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En la FPI existe escasa experiencia&#46; En un estudio preliminar abierto en 9 pacientes con FPI que hab&#237;an empeorado con el tratamiento convencional&#44; se observ&#243; que el uso de etanercept estabilizaba la funci&#243;n pulmonar en un per&#237;odo de 19 meses de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Recientemente ha finalizado un estudio de fase II multic&#233;ntrico&#44; prospectivo y doble ciego frente a placebo para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con FPI&#44; cuyos resultados deber&#237;an presentarse a la comunidad m&#233;dica en el curso de este a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas de la endotelina 1&#58; bosent&#225;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La endotelina 1 ha mostrado ser una mol&#233;cula con fuertes efectos fibrog&#233;nicos&#44; como la inducci&#243;n de proliferaci&#243;n de fibroblastos y su diferenciaci&#243;n a miofibroblastos e incremento de la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de matriz extracelular&#46; Se encuentra incrementada en los pulmones de pacientes con FPI&#44; donde la expresan sobre todo las c&#233;lulas del epitelio alveolar&#46; Experimentalmente se ha demostrado que la inyecci&#243;n percut&#225;nea de un pl&#225;smido que expresa endotelina en pulmones de rata induce cambios fibr&#243;ticos que se localizan espec&#237;ficamente en las regiones donde se expresa este gen<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Asimismo&#44; ratones transg&#233;nicos que sobrexpresan la pre-proendotelina 1 humana desarrollan fibrosis pulmonar difusa y progresiva sin ninguna agresi&#243;n gatillante<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sobre la base de estos hallazgos se ha intentado su bloqueo en modelos experimentales y as&#237; se ha demostrado que la administraci&#243;n oral de bosent&#225;n&#44; un antagonista no selectivo del receptor de la endotelina 1&#44; protege contra la fibrosis inducida por bleomicina en ratas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bosent&#225;n se utiliza actualmente para el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar y es bien tolerado por esta poblaci&#243;n de pacientes<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En la actualidad un estudio multic&#233;ntrico de fase II&#47;III est&#225; evaluando su eficacia&#44; seguridad y tolerabilidad en pacientes con FPI &#40;BUILD-1&#58; Bosentan Use in Interstitial Lung Disease&#59; www&#46;actelion&#46;com&#41;&#46; Los resultados de este estudio se esperan para principios de 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Equilibrio de leucotrienos y prostaglandinas&#44; y perspectivas terap&#233;uticas</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han planteado que un exceso de leucotrienos o una disminuci&#243;n de algunas prostaglandinas favorece la generaci&#243;n de un microambiente pulmonar profibr&#243;tico&#46; Los leucotrienos&#44; derivados de la 5-lipooxigenasa&#44; se encuentran elevados en pulmones con FPI&#44; mientras que la prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; un producto de la ciclooxigenasa&#44; se encuentra significativamente disminuida en fibroblastos de pulmones con FPI<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; La prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> tiene muchos efectos antifibr&#243;ticos&#44; entre los que figuran la inhibici&#243;n de la migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y contractibilidad de fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por otro lado&#44; ratones deficientes en 5-lipooxigenasa no desarrollan fibrosis por bleomicina&#44; lo que indicar&#237;a que los leucotrienos desempe&#241;an un papel profibr&#243;tico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En la actualidad&#44; la Universidad de Michigan desarrolla un ensayo cl&#237;nico de fase II para analizar la seguridad y eficacia del zileut&#243;n&#44; un inhibidor de la 5-lipooxigenasa&#44; en pacientes con FPI&#46; Asimismo&#44; se acaba de iniciar un protocolo terap&#233;utico con iloprost inhalado &#40;ACTIVE&#58; a Clinical Trial in IPF to Improve Ventilation and Exercise&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;4ventavis&#46;com&#44; CoTherix&#44; Inc&#46;&#41;&#46; Esta prostaciclina es un potente y selectivo vasodilatador pulmonar&#44; por lo que preserva la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n&#46; Es importante se&#241;alar adem&#225;s que el iloprost puede mejorar la hipertensi&#243;n arterial pulmonar secundaria a la fibrosis&#44; lo que te&#243;ricamente le agregar&#237;a un efecto ben&#233;fico adicional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de crecimiento de tejido conjuntivo</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento de tejido conjuntivo es una prote&#237;na matricelular rica en ciste&#237;nas que media parte de los efectos fibrog&#233;nicos del TGF-&#946;1&#46; Este factor de crecimiento se encuentra elevado en la FPI y se localiza en c&#233;lulas del epitelio alveolar y fibroblastos intersticiales<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Recientemente&#44; el Laboratorio FibroGen Inc&#46; &#40;www&#46; fibrogen&#46;com&#41; ha desarrollado un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza la actividad del factor de crecimiento de tejido conjuntivo&#46; Un estudio peque&#241;o de fase I para determinar la seguridad del producto en pacientes con FPI demostr&#243; que una perfusi&#243;n &#250;nica durante 2 h &#40;1 o 3 mg&#47;kg&#41; no provoc&#243; ning&#250;n efecto adverso en pacientes con FPI moderada&#46; Actualmente se est&#225; iniciando un estudio de fase II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor transformador del crecimiento beta</span></p><p class="elsevierStylePara">El TGF-&#946; es el m&#225;s agresivo mediador profibrosante y en la actualidad se realizan numerosos esfuerzos para desarrollar inhibidores espec&#237;ficos&#46; Existen 3 isoformas del TGF-&#946;&#44; &#40;TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; de los cuales en especial el primero est&#225; fuertemente implicado en la patogenia de la fibrosis de todos los &#243;rganos estudiados hasta la fecha&#44; incluida la FPI<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; El TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> induce la diferenciaci&#243;n de fibroblastos a miofibroblastos&#44; la transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a fibroblastos y la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de matriz extracelular&#44; adem&#225;s de favorecer la apoptosis de c&#233;lulas del epitelio alveolar&#46; Diversos estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de este factor tiene un efecto protector en el desarrollo de la fibrosis&#46; Por ejemplo&#44; la administraci&#243;n de un receptor soluble quim&#233;rico con alta afinidad por el TGF-&#946;1&#44; pero incapaz de iniciar los eventos de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; reduce significativamente la fibrosis pulmonar en h&#225;msters&#44; a&#250;n cuando se administre despu&#233;s de varias agresiones con bleomicina<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Estos hallazgos experimentales han llevado al desarrollo de numerosas estrategias que intentan inhibir su acci&#243;n en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-TGF-</span>&#946;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se han utilizado en la esclerodermia &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;genzyme&#46;com&#41; y en la fibrosis postrabeculectom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Resultados preliminares del proyecto en esclerodermia &#40;International Scleroderma Workshop&#44; Cambridge&#44; Reino Unido&#44; 2004&#41; mostraron que el anticuerpo es seguro y bien tolerado&#44; aunque no se pudo concluir si realmente ejerc&#237;a &#40;sobre la fibrosis cut&#225;nea&#41; un efecto objetivamente ben&#233;fico&#46; En el caso de los pacientes con cirug&#237;a por glaucoma se utiliz&#243; el anticuerpo anti-TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;lerdelimumab&#41; para prevenir la cicatriz posquir&#250;rgica&#44; con resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Recientemente&#44; se ha aprobado un ensayo cl&#237;nico de fase I con un anticuerpo monoclonal humano anti-TGF-&#946; &#40;GC-1008&#41; en pacientes con FPI &#40;Cambridge Antibody Technology y Genzyme&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;coalitionforpf&#46;org&#47;IPFResearch&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de los receptores y proteincinasas asociadas al TGF-</span>&#946;&#46; El complejo funcional de los receptores del TGF-&#946; est&#225; formado por 2 receptores transmembranales de serina&#47;treonina tipo II y 2 de tipo I&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando varios inhibidores de proteincinasas contra el receptor I del TGF-&#946; &#40;T&#946;RI&#44; tambi&#233;n conocido como ALK5&#41; tanto para el c&#225;ncer como para las enfermedades fibrosantes&#44; y se encuentran en estudio ensayos precl&#237;nicos para evaluar su seguridad y eficacia<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Recientemente Bonnieaud et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> han estudiado el efecto de un potente y selectivo inhibidor de la actividad cinasa del ALK5 &#40;SD-208&#41; en un modelo experimental de fibrosis pulmonar en ratas provocado por la transferencia del gen de la forma activa del TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Mediante el uso de diversas t&#233;cnicas histol&#243;gicas&#44; bioqu&#237;micas y de expresi&#243;n global de genes &#40;micromatrices de ARN complementario&#41; los autores demostraron que la inhibici&#243;n de la actividad de ALK5 bloquea tanto la respuesta fibrog&#233;nica temprana como la progresi&#243;n de la fibrosis cuando ya est&#225; establecida&#46; El tratamiento con SD-208 inhibi&#243; significativamente la expresi&#243;n de todos los mediadores fibrog&#233;nicos estimulados por el TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; como los de matriz extracelular&#44; diversos factores de crecimiento e inhibidores de metaloproteinasas de matriz&#46; Estos resultados apuntan a un posible papel terap&#233;utico de este tipo de inhibidores en la fibrosis pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n estimuladas por el TGF-&#946; pueden inhibirse a trav&#233;s de un enfoque epigen&#233;tico&#44; usando oligonucle&#243;tidos antisentido dirigidos contra las Smad que promueven las se&#241;ales del TGF-&#946; en el interior de las c&#233;lulas o incluso contra alguna de las isoformas del TGF-&#946;&#44; o bien provocando la sobreexpresi&#243;n de las Smad inhibitorias&#46; No existe experiencia en pacientes con enfermedades fibrosantes&#44; pero recientemente ha concluido un estudio de fase IIb con un oligonucle&#243;tido antisentido al TGF-&#946;3 &#40;AP12009&#41; en pacientes con glioblastoma y astrocitoma anapl&#225;stico &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;antisense-pharma&#46;com&#41;&#44; aunque sus resultados a&#250;n no se han publicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El futuro&#58; nuevas estrategias</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Nuevos inhibidores de la producci&#243;n de matriz extracelular&#46; El caso de la relaxina</span></p><p class="elsevierStylePara">La relaxina&#44; una hormona relacionada con el embarazo&#44; disminuye la expresi&#243;n tanto de los col&#225;genos fibrilares como de la fibronectina e incrementa la de la co-lagenasa 1&#46; Estas actividades antifibrog&#233;nicas se han corroborado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en varios modelos experimentales de fibrosis pulmonar<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Resulta interesante un estudio aleatorizado y doble ciego controlado con placebo que se realiz&#243; en pacientes con esclerodermia grave<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Se administraron relaxina humana recombinante &#40;25 o 100 &#956;g&#47;kg&#41; o l placebo por perfusi&#243;n subcut&#225;nea continua durante 6 meses&#46; A las 4&#44; 12 y 24 semanas el grupo que recibi&#243; la dosis menor mostr&#243; una reducci&#243;n significativa de las lesiones cut&#225;neas&#46; Sorprendentemente&#44; el grupo que recibi&#243; la dosis mayor no mostr&#243; diferencias respecto al grupo placebo&#46; Los efectos secundarios m&#225;s comunes fueron menometrorragia&#44; anemia reversible y reacciones cut&#225;neas locales&#46; Desafortunadamente&#44; el seguimiento posterior no corrobor&#243; estos hallazgos y Connetics Corporation interrumpi&#243; el ensayo de fase III en el a&#241;o 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratar las c&#233;lulas del epitelio alveolar</span></p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; ampliamente documentado en diversas enfermedades humanas&#44; incluidas las pulmonares&#44; que la incapacidad para regenerar los epitelios da&#241;ados promueve la fibrosis&#46; En este contexto&#44; es posible hipotetizar que la administraci&#243;n de mit&#243;genos de c&#233;lulas epiteliales o c&#233;lulas progenitoras capaces de diferenciarse en c&#233;lulas epiteliales alveolares puede tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes que promueven la proliferaci&#243;n epitelial&#46;</span> El mediador m&#225;s prometedor es el factor de crecimiento de hepatocitos &#40;HGF&#41;&#44; un ligando del receptor de la tirosincinasa <span class="elsevierStyleItalic">c</span>-Met&#44; que protege del desarrollo de fibrosis en varios &#243;rganos incluso si se usa d&#237;as o semanas despu&#233;s de la agresi&#243;n experimental&#46; Se han realizado 2 interesantes estudios en fibrosis pulmonar experimental&#46; En el primero de ellos&#44; Yaekashiwa et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> provocaron la fibrosis en ratones mediante la perfusi&#243;n continua de bleomicina durante 7 d&#237;as&#46; La administraci&#243;n simult&#225;nea o posterior de HGF redujo significativamente la respuesta fibr&#243;tica&#44; lo que indica que este mediador &#40;que tambi&#233;n reduje la apoptosis epitelial&#41; puede ser &#250;til para prevenir o incluso tratar la fibrosis pulmonar&#46; En otro experimento&#44; la administraci&#243;n del recombinante humano del HGF 3 y 6 d&#237;as despu&#233;s de la administraci&#243;n intratraqueal de bleomicina disminuy&#243; la acumulaci&#243;n de col&#225;geno intersticial y la extensi&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tratamiento g&#233;nico antifibrosante con HGF&#44; se ha explorado en fibrosis hep&#225;tica y fibrosis renal&#46; En un modelo de cirrosis hep&#225;tica letal inducida con dimetilnitrosamina en ratas&#44; las transfecciones repetidas del gen del HGF humano en el m&#250;sculo esquel&#233;tico inhibieron el aumento del TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de miofibroblastos&#44; redujeron la muerte celular por apoptosis de los hepatocitos y dieron lugar a la completa resoluci&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; El tratamiento con el gen del HGF fue efectivo incluso cuando se inici&#243; 4 semanas despu&#233;s de la agresi&#243;n inicial&#44; cuando la fibrosis ya se hab&#237;a desarrollado&#46; Se han comunicado resultados similares en un modelo de fibrosis renal cr&#243;nica inducida por la obstrucci&#243;n ureteral unilateral en ratones&#44; en los que la administraci&#243;n sist&#233;mica de un pl&#225;smido que codificaba para el HGF dio lugar a una notable reducci&#243;n de la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#233;lulas troncales y su posible papel en la regeneraci&#243;n del epitelio alveolar&#46;</span> Evidencias recientes indican que las c&#233;lulas troncales adultas pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en distintas estirpes celulares&#44; incluidas las epiteliales&#44; y que esto puede ocurrir en el pulm&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Por ejemplo&#44; Suratt et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> investigaron la presencia de c&#233;lulas masculinas en el pulm&#243;n de mujeres que hab&#237;an recibido trasplantes de c&#233;lulas troncales hematopoy&#233;ticas de donadores masculinos&#46; Los autores encontraron numerosas c&#233;lulas quim&#233;ricas epiteliales &#40;2&#44;5-8&#44;0&#37;&#41; y endoteliales &#40;37&#44;5-42&#44;3&#37;&#41; en los pulmones de las mujeres receptoras&#46; Recientemente&#44; en un elegante experimento conducido por Ortiz et al<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; se demostr&#243; que c&#233;lulas troncales de ratones Balb&#47;c resistentes a la bleomicina administradas a ratones C57BL&#47;6 sensibles a bleomicina fueron capaces de alcanzar el pulm&#243;n&#44; diferenciarse a c&#233;lulas de tipo epitelio alveolar y protegieron a los ratones susceptibles del desarrollo de inflamaci&#243;n y fibrosis pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el uso terap&#233;utico de c&#233;lulas troncales adultas tiene m&#250;ltiples desaf&#237;os que vencer&#59; entre otros&#44; el rechazo inmunol&#243;gico&#44; el desconocimiento del n&#250;mero &#243;ptimo de c&#233;lulas madre que deben trasplantarse &#40;el injerto local puede ser escaso&#41; y la elucidaci&#243;n de los mecanismos de movilizaci&#243;n&#44; entrada al &#243;rgano diana y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas troncales en las c&#233;lulas deseables &#40;p&#46; ej&#46;&#44; epiteliales&#41;&#46; En este contexto&#44; algunos experimentos han demostrado que las c&#233;lulas troncales adultas pueden llegar al pulm&#243;n despu&#233;s de una lesi&#243;n&#44; diferenciarse en fibroblastos y contribuir a la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo que te&#243;ricamente podr&#237;a superar muchos de estos problemas ser&#237;a la llamada clonaci&#243;n terap&#233;utica&#46; En este contexto&#44; recientemente se han desarrollado l&#237;neas de c&#233;lulas troncales embrionarias&#44; espec&#237;ficas de paciente e inmunoid&#233;nticas&#44; por transferencia nuclear de c&#233;lulas cut&#225;neas de pacientes en oocitos donados<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Estas l&#237;neas son pluripotentes y cromos&#243;micamente normales&#44; se unen al ADN de los pacientes y podr&#237;an permitir la clonaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; hacer hoy con un paciente con fibrosis pulmonar idiop&#225;tica&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Si el paciente cumple con los requisitos para participar en cualquiera de los ensayos cl&#237;nicos experimentales en curso&#44; debe inscribirse en uno de ellos y&#44; simult&#225;neamente&#44; entrar en la lista de espera para trasplante pulmonar&#46; Si las condiciones generales o funcionales del enfermo lo impiden&#44; el tratamiento debe ser conservador y puede incluir corticoides y broncodilatadores inhalados&#44; NAC&#44; colchicina&#44; ox&#237;geno y rehabilitaci&#243;n pulmonar&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; Selman&#46;<br></br> Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias&#46;<br></br> Tlalpan&#44; 4&#46;502&#59; Col&#46; Secci&#243;n XVI&#46;<br></br> 14080 M&#233;xico DF&#46; M&#233;xico&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;moiselman&#64;salud&#46;gob&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs"> moiselman&#64;salud&#46;gob&#46;mx</a></p>"
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Fibrosis pulmonar idiopática: en busca de un tratamiento eficaz
Idiopathic pulmonary fibrosis: in search of an effective treatment
M. Selmana, C. Navarroa, M. Gaxiolaa
a Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. México DF. México.
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medicamentos inmunodepresores&#47;citot&#243;xicos&#41; no ha mostrado ning&#250;n beneficio<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Recientemente&#44; se ha planteado que la inflamaci&#243;n no desempe&#241;a un papel importante en la patogenia de la FPI&#44; que es m&#225;s bien una enfermedad &#34;epitelial-fibrobl&#225;stica&#34;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; As&#237;&#44; se ha postulado la existencia de al menos 2 v&#237;as diferentes para el desarrollo de fibrosis pulmonar&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la v&#237;a inflamatoria&#44; que participa en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas asociadas al uso de diferentes medicamentos&#44; exposici&#243;n a agentes ocupacionales y&#47;o ambientales y enfermedades autoinmunitarias&#44; entre otras&#46; En estos padecimientos se puede identificar claramente una fase inicial de inflamaci&#243;n que puede seguirse de una fase tard&#237;a de fibrosis&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la v&#237;a epitelial&#47;fibrobl&#225;stica&#44; que participa en la patogenia de la FPI&#46; De acuerdo con este paradigma&#44; la lesi&#243;n y activaci&#243;n epiteliales pueden orquestar una respuesta fibr&#243;tica sin participaci&#243;n de la inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.5-13092956fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Posible secuencia de los mecanismos patog&#233;nicos involucrados en la fibrosis pulmonar idiop&#225;tica&#46; La activaci&#243;n epitelial se traduce en la liberaci&#243;n de m&#250;ltiples se&#241;ales profibr&#243;ticas responsables de la expansi&#243;n de la poblaci&#243;n de fibroblastos&#47;miofibroblastos y finalmente del dep&#243;sito exagerado de matriz extracelular con destrucci&#243;n de la arquitectura pulmonar&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El pasado y el presente&#58; corticoides e inmunodepresores</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento tradicional de la FPI ha implicado cursos prolongados con elevadas dosis de corticoides&#44; ya sean solos o en combinaci&#243;n con medicamentos inmunodepresores o citot&#243;xicos&#46; Sin embargo&#44; aunque no hay ensayos terap&#233;uticos prospectivos controlados frente a placebo&#44; varios estudios retrospectivos han demostrado que no existe beneficio con ninguna forma de tratamiento utilizado hasta la fecha&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio retrospectivo que incluy&#243; a 487 pacientes con FPI se demostr&#243; que los que no recibieron ning&#250;n tratamiento presentaron una supervivencia similar &#40;y con menos efectos secundarios&#41; que los que recibieron corticoides u otros medicamentos como la colchicina<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; en el an&#225;lisis univariado se observ&#243; que el uso de prednisona se asociaba a una mayor mortalidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#58; 1&#44;5&#41;&#46; Asimismo&#44; una revisi&#243;n reciente de 164 pacientes con FPI &#40;82 tratados con la combinaci&#243;n prednisona y ciclofosfamida y 82 no tratados&#41; demostr&#243; que el tratamiento combinado no tuvo ning&#250;n efecto en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Un consenso internacional avalado por las sociedades americana y europea de la especialidad lleg&#243; a una conclusi&#243;n similar<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; en ese mismo informe se estableci&#243; &#40;con escaso fundamento cient&#237;fico&#41; que se pod&#237;a probar el tratamiento con corticoides &#40;0&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 4 semanas&#44; con disminuci&#243;n gradual&#41; combinados con azatioprina y&#47;o ciclofosfamida durante 3-6 meses y observar la respuesta&#46; Este tratamiento s&#243;lo debe prolongarse en pacientes que muestren una respuesta objetiva evaluada por diferentes pruebas funcionales&#46; En todo caso&#44; lo que actualmente no se recomienda en absoluto es el uso de corticoides sin combinarlos con otro medicamento inmunodepresor&#44; preferiblemente la azatioprina&#46; Se han utilizado emp&#237;ricamente otros f&#225;rmacos en la FPI&#44; como la colchicina&#44; la D-penicilamina y en ocasiones la ciclosporina A&#44; al parecer sin resultados<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El presente y el futuro&#58; nuevos enfoques terap&#233;uticos&#46; Ensayos cl&#237;nicos en curso</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interfer&#243;n</span> &#947;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">1b</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; es una citocina pleiotr&#243;pica con efectos antifibr&#243;ticos&#44; tales como inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n de fibroblastos y s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; los cuales se deben en parte a su capacidad de bloquear el factor transformador de crecimiento beta &#40;TGF-&#946;&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Asimismo&#44; reduce significativamente la respuesta fibrosante en modelos experimentales de lesi&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En un primer estudio realizado en humanos se demostr&#243; &#40;en un n&#250;mero muy reducido de enfermos&#41; que la utilizaci&#243;n de 200 &#956;g de IFN-&#933;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> 3 veces a la semana por v&#237;a subcut&#225;nea con dosis bajas de prednisolona mejoraba de forma significativa las pruebas funcionales respiratorias despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Estos antecedentes originaron un importante estudio multic&#233;ntrico de fase III que incluy&#243; a 330 enfermos que recibieron IFN-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> o placebo&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o de seguimiento no se observaron diferencias ni en la supervivencia ni en la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Un an&#225;lisis retrospectivo posterior revel&#243; que el IFN-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> al parecer mejor&#243; la supervivencia en los pacientes que presentaban enfermedad moderada --capacidad vital forzada &#40;FVC&#41; &#8805; 55&#37;--&#46; A fin de probar este hallazgo de manera prospectiva se ha iniciado un nuevo protocolo dise&#241;ado para enfermedad moderada &#40;FVC &#8805; 55&#37; y capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#62; 35&#37;&#41; en el que se espera incluir a m&#225;s de 600 enfermos con FPI --International Study of Survival Outcomes in IPF with Interferon-&#947;<span class="elsevierStyleInf">1b</span> &#40;INSPIRE&#41;--&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pirfenidona</span></p><p class="elsevierStylePara">La pirfenidona &#40;5-metil-1-fenil-2-&#91;1H&#93;-piridina&#41; inhibe la s&#237;ntesis de col&#225;geno y disminuye la fibrosis pulmonar en varios modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En un estudio prospectivo pero abierto se trat&#243; con este medicamento a 54 pacientes con FPI&#44; 46 de los cuales estaban empeorando con tratamientos convencionales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Despu&#233;s de 6 meses de seguimiento &#40;pirfenidona&#58; 40 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#59; dosis m&#225;xima de 3&#46;600 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; las pruebas funcionales respiratorias &#40;PFR&#41; se estabilizaron o incluso mejoraron en algunos enfermos&#44; pero los datos son dif&#237;ciles de interpretar&#44; ya que s&#243;lo 41 de ellos ten&#237;an PFR repetidas&#46; La supervivencia con pirfenidona fue del 78 y el 63&#37; al a&#241;o y 2 a&#241;os&#44; respectivamente&#46; Hace poco se comunicaron los resultados de un nuevo ensayo&#44; doble ciego&#44; con pirfenidona frente a placebo en 107 pacientes con FPI &#40;72 con pirfenidona y 35 con placebo&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Los pacientes que recibieron pirfenidona mostraron descenso menor de las PFR y una aparente protecci&#243;n contra las exacerbaciones agudas que los asignados a placebo&#46; Sin embargo&#44; este estudio se continu&#243; en forma no cegada a los 9 meses&#44; lo que hace dif&#237;cil su evaluaci&#243;n&#46; Est&#225; previsto iniciar un nuevo estudio de fase III en 2006 &#40;http&#58;&#47;&#47; www&#46;intermune&#46;com&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> N-acetilciste&#237;na</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han demostrado que en la FPI existe un aumento significativo del estr&#233;s oxidativo y que &#233;ste contribuye al deterioro del epitelio alveolar&#46; La N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41; aumenta la s&#237;ntesis de glutati&#243;n&#44; un potente mediador antioxidante tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; y su administraci&#243;n por v&#237;a oral disminuye la respuesta fibr&#243;tica en ratones expuestos a bleomicina<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; En un estudio prospectivo pero abierto&#44; Behr et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> trataron a 18 pacientes con NAC &#40;600 mg 3 veces al d&#237;a por v&#237;a oral&#41; durante un per&#237;odo de 12 semanas y observaron una mejor&#237;a significativa en las PFR&#46; Este efecto beneficioso se asoci&#243; con un incremento de las concentraciones de glutati&#243;n local y una reducci&#243;n de la metionina oxidada&#44; un marcador del estr&#233;s oxidativo&#46; Recientemente ha finalizado un estudio multic&#233;ntrico de fase III que ha evaluado la eficacia de la NAC en una cohorte de pacientes con FPI &#40;IFIGENIA&#58; Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual study&#41;&#46; Se incluy&#243; a 55 pacientes de 6 pa&#237;ses europeos a los que se aleatoriz&#243; para recibir 1&#46;800 mg&#47;d&#237;a de NAC o placebo durante un a&#241;o&#44; en combinaci&#243;n con prednisona y azatioprina&#46; Despu&#233;s de un a&#241;o&#44; los pacientes que recibieron NAC mostraron una tasa menor de declive de la funci&#243;n pulmonar --tanto en la FVC&#44; que fue del 9&#37; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; como en la capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono&#44; que fue del 24&#37; &#40;p &#60; 0&#44;005&#41;-- en comparaci&#243;n con los que recibieron placebo &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;zambongroup&#46;com&#41;&#46; La NAC puede contemplarse como un agente coadyuvante en el tratamiento de la FPI&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de tirosincinasa&#58; mesilato de imatinib &#40;Gleevec</span>&#174;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El mesilato de imatinib es un inhibidor de las proteincinasas que muestra actividad contra la tirosincinasa Bcr-Abl&#44; el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el receptor c-kit de la tirosincinasa<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este medicamento se usa para el tratamiento de la leucemia miel&#243;gena cr&#243;nica y de tumores gastrointestinales&#46; Lo m&#225;s interesante es que varias acciones del mesilato de imatinib tienen un fuerte efecto antifibrosante&#46; Por ejemplo&#44; la inhibici&#243;n de la tirosincinasa c-Abl bloquea varios de los efectos profibr&#243;ticos del TGF-&#946;&#44; mientras que la inhibici&#243;n del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas puede bloquear la migraci&#243;n y proliferaci&#243;n de fibroblastos&#46; Estudios recientes muestran que el mesilato de imatinib protege contra la fibrosis inducida por bleomicina y por radiaciones en ratones y ratas&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; La experiencia cl&#237;nica con este medicamento en oncolog&#237;a&#44; as&#237; como la evidencia experimental de su eficacia como agente antifibrosante&#44; ha llevado a la iniciaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico de fase II en pacientes con FPI &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;coalitionforpf&#46;org&#47;IPFResearch&#41;&#46; Sin embargo&#44; es conveniente se&#241;alar que se han comunicado casos aislados de pacientes con neoplasias que recib&#237;an mesilato de imatinib y que desarrollaron neumonitis intersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa&#58; etanercept &#40;Enbrel</span>&#174;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; es una citocina multifuncional que parece tener algunas actividades profibr&#243;ticas&#46; Estudios experimentales han demostrado que la administraci&#243;n del receptor del TNF soluble recombinante aten&#250;a la fibrosis por bleomicina y que ratones deficientes en los receptores del TNF-&#945; pr&#225;cticamente no desarrollan fibrosis por s&#237;lice<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; El bloqueo del TNF-&#945; se utiliza en enfermedades humanas&#46; Por ejemplo&#44; anticuerpos quim&#233;ricos contra el TNF-&#945; o una prote&#237;na soluble de fusi&#243;n contra el receptor --etanercept &#40;Enbrel&#174;&#41;&#44; infliximab &#40;Remicade&#174;&#41; y adalimumab &#40;Humira&#174;&#41;-- tienen efectos ben&#233;ficos en el tratamiento de la artritis reumatoide&#44; enfermedad de Crohn&#44; psoriasis y espondilitis anquilosante activa<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En la FPI existe escasa experiencia&#46; En un estudio preliminar abierto en 9 pacientes con FPI que hab&#237;an empeorado con el tratamiento convencional&#44; se observ&#243; que el uso de etanercept estabilizaba la funci&#243;n pulmonar en un per&#237;odo de 19 meses de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Recientemente ha finalizado un estudio de fase II multic&#233;ntrico&#44; prospectivo y doble ciego frente a placebo para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con FPI&#44; cuyos resultados deber&#237;an presentarse a la comunidad m&#233;dica en el curso de este a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas de la endotelina 1&#58; bosent&#225;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La endotelina 1 ha mostrado ser una mol&#233;cula con fuertes efectos fibrog&#233;nicos&#44; como la inducci&#243;n de proliferaci&#243;n de fibroblastos y su diferenciaci&#243;n a miofibroblastos e incremento de la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de matriz extracelular&#46; Se encuentra incrementada en los pulmones de pacientes con FPI&#44; donde la expresan sobre todo las c&#233;lulas del epitelio alveolar&#46; Experimentalmente se ha demostrado que la inyecci&#243;n percut&#225;nea de un pl&#225;smido que expresa endotelina en pulmones de rata induce cambios fibr&#243;ticos que se localizan espec&#237;ficamente en las regiones donde se expresa este gen<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Asimismo&#44; ratones transg&#233;nicos que sobrexpresan la pre-proendotelina 1 humana desarrollan fibrosis pulmonar difusa y progresiva sin ninguna agresi&#243;n gatillante<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sobre la base de estos hallazgos se ha intentado su bloqueo en modelos experimentales y as&#237; se ha demostrado que la administraci&#243;n oral de bosent&#225;n&#44; un antagonista no selectivo del receptor de la endotelina 1&#44; protege contra la fibrosis inducida por bleomicina en ratas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bosent&#225;n se utiliza actualmente para el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar y es bien tolerado por esta poblaci&#243;n de pacientes<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En la actualidad un estudio multic&#233;ntrico de fase II&#47;III est&#225; evaluando su eficacia&#44; seguridad y tolerabilidad en pacientes con FPI &#40;BUILD-1&#58; Bosentan Use in Interstitial Lung Disease&#59; www&#46;actelion&#46;com&#41;&#46; Los resultados de este estudio se esperan para principios de 2006&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Equilibrio de leucotrienos y prostaglandinas&#44; y perspectivas terap&#233;uticas</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han planteado que un exceso de leucotrienos o una disminuci&#243;n de algunas prostaglandinas favorece la generaci&#243;n de un microambiente pulmonar profibr&#243;tico&#46; Los leucotrienos&#44; derivados de la 5-lipooxigenasa&#44; se encuentran elevados en pulmones con FPI&#44; mientras que la prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; un producto de la ciclooxigenasa&#44; se encuentra significativamente disminuida en fibroblastos de pulmones con FPI<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; La prostaglandina E<span class="elsevierStyleInf">2</span> tiene muchos efectos antifibr&#243;ticos&#44; entre los que figuran la inhibici&#243;n de la migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y contractibilidad de fibroblastos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por otro lado&#44; ratones deficientes en 5-lipooxigenasa no desarrollan fibrosis por bleomicina&#44; lo que indicar&#237;a que los leucotrienos desempe&#241;an un papel profibr&#243;tico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En la actualidad&#44; la Universidad de Michigan desarrolla un ensayo cl&#237;nico de fase II para analizar la seguridad y eficacia del zileut&#243;n&#44; un inhibidor de la 5-lipooxigenasa&#44; en pacientes con FPI&#46; Asimismo&#44; se acaba de iniciar un protocolo terap&#233;utico con iloprost inhalado &#40;ACTIVE&#58; a Clinical Trial in IPF to Improve Ventilation and Exercise&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;4ventavis&#46;com&#44; CoTherix&#44; Inc&#46;&#41;&#46; Esta prostaciclina es un potente y selectivo vasodilatador pulmonar&#44; por lo que preserva la relaci&#243;n ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n&#46; Es importante se&#241;alar adem&#225;s que el iloprost puede mejorar la hipertensi&#243;n arterial pulmonar secundaria a la fibrosis&#44; lo que te&#243;ricamente le agregar&#237;a un efecto ben&#233;fico adicional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor de crecimiento de tejido conjuntivo</span></p><p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento de tejido conjuntivo es una prote&#237;na matricelular rica en ciste&#237;nas que media parte de los efectos fibrog&#233;nicos del TGF-&#946;1&#46; Este factor de crecimiento se encuentra elevado en la FPI y se localiza en c&#233;lulas del epitelio alveolar y fibroblastos intersticiales<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Recientemente&#44; el Laboratorio FibroGen Inc&#46; &#40;www&#46; fibrogen&#46;com&#41; ha desarrollado un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza la actividad del factor de crecimiento de tejido conjuntivo&#46; Un estudio peque&#241;o de fase I para determinar la seguridad del producto en pacientes con FPI demostr&#243; que una perfusi&#243;n &#250;nica durante 2 h &#40;1 o 3 mg&#47;kg&#41; no provoc&#243; ning&#250;n efecto adverso en pacientes con FPI moderada&#46; Actualmente se est&#225; iniciando un estudio de fase II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas del factor transformador del crecimiento beta</span></p><p class="elsevierStylePara">El TGF-&#946; es el m&#225;s agresivo mediador profibrosante y en la actualidad se realizan numerosos esfuerzos para desarrollar inhibidores espec&#237;ficos&#46; Existen 3 isoformas del TGF-&#946;&#44; &#40;TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; de los cuales en especial el primero est&#225; fuertemente implicado en la patogenia de la fibrosis de todos los &#243;rganos estudiados hasta la fecha&#44; incluida la FPI<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; El TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> induce la diferenciaci&#243;n de fibroblastos a miofibroblastos&#44; la transici&#243;n de c&#233;lulas epiteliales a fibroblastos y la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de matriz extracelular&#44; adem&#225;s de favorecer la apoptosis de c&#233;lulas del epitelio alveolar&#46; Diversos estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de este factor tiene un efecto protector en el desarrollo de la fibrosis&#46; Por ejemplo&#44; la administraci&#243;n de un receptor soluble quim&#233;rico con alta afinidad por el TGF-&#946;1&#44; pero incapaz de iniciar los eventos de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; reduce significativamente la fibrosis pulmonar en h&#225;msters&#44; a&#250;n cuando se administre despu&#233;s de varias agresiones con bleomicina<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Estos hallazgos experimentales han llevado al desarrollo de numerosas estrategias que intentan inhibir su acci&#243;n en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-TGF-</span>&#946;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se han utilizado en la esclerodermia &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;genzyme&#46;com&#41; y en la fibrosis postrabeculectom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Resultados preliminares del proyecto en esclerodermia &#40;International Scleroderma Workshop&#44; Cambridge&#44; Reino Unido&#44; 2004&#41; mostraron que el anticuerpo es seguro y bien tolerado&#44; aunque no se pudo concluir si realmente ejerc&#237;a &#40;sobre la fibrosis cut&#225;nea&#41; un efecto objetivamente ben&#233;fico&#46; En el caso de los pacientes con cirug&#237;a por glaucoma se utiliz&#243; el anticuerpo anti-TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;lerdelimumab&#41; para prevenir la cicatriz posquir&#250;rgica&#44; con resultados alentadores<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Recientemente&#44; se ha aprobado un ensayo cl&#237;nico de fase I con un anticuerpo monoclonal humano anti-TGF-&#946; &#40;GC-1008&#41; en pacientes con FPI &#40;Cambridge Antibody Technology y Genzyme&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;coalitionforpf&#46;org&#47;IPFResearch&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de los receptores y proteincinasas asociadas al TGF-</span>&#946;&#46; El complejo funcional de los receptores del TGF-&#946; est&#225; formado por 2 receptores transmembranales de serina&#47;treonina tipo II y 2 de tipo I&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando varios inhibidores de proteincinasas contra el receptor I del TGF-&#946; &#40;T&#946;RI&#44; tambi&#233;n conocido como ALK5&#41; tanto para el c&#225;ncer como para las enfermedades fibrosantes&#44; y se encuentran en estudio ensayos precl&#237;nicos para evaluar su seguridad y eficacia<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Recientemente Bonnieaud et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> han estudiado el efecto de un potente y selectivo inhibidor de la actividad cinasa del ALK5 &#40;SD-208&#41; en un modelo experimental de fibrosis pulmonar en ratas provocado por la transferencia del gen de la forma activa del TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Mediante el uso de diversas t&#233;cnicas histol&#243;gicas&#44; bioqu&#237;micas y de expresi&#243;n global de genes &#40;micromatrices de ARN complementario&#41; los autores demostraron que la inhibici&#243;n de la actividad de ALK5 bloquea tanto la respuesta fibrog&#233;nica temprana como la progresi&#243;n de la fibrosis cuando ya est&#225; establecida&#46; El tratamiento con SD-208 inhibi&#243; significativamente la expresi&#243;n de todos los mediadores fibrog&#233;nicos estimulados por el TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; como los de matriz extracelular&#44; diversos factores de crecimiento e inhibidores de metaloproteinasas de matriz&#46; Estos resultados apuntan a un posible papel terap&#233;utico de este tipo de inhibidores en la fibrosis pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n estimuladas por el TGF-&#946; pueden inhibirse a trav&#233;s de un enfoque epigen&#233;tico&#44; usando oligonucle&#243;tidos antisentido dirigidos contra las Smad que promueven las se&#241;ales del TGF-&#946; en el interior de las c&#233;lulas o incluso contra alguna de las isoformas del TGF-&#946;&#44; o bien provocando la sobreexpresi&#243;n de las Smad inhibitorias&#46; No existe experiencia en pacientes con enfermedades fibrosantes&#44; pero recientemente ha concluido un estudio de fase IIb con un oligonucle&#243;tido antisentido al TGF-&#946;3 &#40;AP12009&#41; en pacientes con glioblastoma y astrocitoma anapl&#225;stico &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;antisense-pharma&#46;com&#41;&#44; aunque sus resultados a&#250;n no se han publicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El futuro&#58; nuevas estrategias</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Nuevos inhibidores de la producci&#243;n de matriz extracelular&#46; El caso de la relaxina</span></p><p class="elsevierStylePara">La relaxina&#44; una hormona relacionada con el embarazo&#44; disminuye la expresi&#243;n tanto de los col&#225;genos fibrilares como de la fibronectina e incrementa la de la co-lagenasa 1&#46; Estas actividades antifibrog&#233;nicas se han corroborado <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en varios modelos experimentales de fibrosis pulmonar<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Resulta interesante un estudio aleatorizado y doble ciego controlado con placebo que se realiz&#243; en pacientes con esclerodermia grave<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Se administraron relaxina humana recombinante &#40;25 o 100 &#956;g&#47;kg&#41; o l placebo por perfusi&#243;n subcut&#225;nea continua durante 6 meses&#46; A las 4&#44; 12 y 24 semanas el grupo que recibi&#243; la dosis menor mostr&#243; una reducci&#243;n significativa de las lesiones cut&#225;neas&#46; Sorprendentemente&#44; el grupo que recibi&#243; la dosis mayor no mostr&#243; diferencias respecto al grupo placebo&#46; Los efectos secundarios m&#225;s comunes fueron menometrorragia&#44; anemia reversible y reacciones cut&#225;neas locales&#46; Desafortunadamente&#44; el seguimiento posterior no corrobor&#243; estos hallazgos y Connetics Corporation interrumpi&#243; el ensayo de fase III en el a&#241;o 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratar las c&#233;lulas del epitelio alveolar</span></p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; ampliamente documentado en diversas enfermedades humanas&#44; incluidas las pulmonares&#44; que la incapacidad para regenerar los epitelios da&#241;ados promueve la fibrosis&#46; En este contexto&#44; es posible hipotetizar que la administraci&#243;n de mit&#243;genos de c&#233;lulas epiteliales o c&#233;lulas progenitoras capaces de diferenciarse en c&#233;lulas epiteliales alveolares puede tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la fibrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Agentes que promueven la proliferaci&#243;n epitelial&#46;</span> El mediador m&#225;s prometedor es el factor de crecimiento de hepatocitos &#40;HGF&#41;&#44; un ligando del receptor de la tirosincinasa <span class="elsevierStyleItalic">c</span>-Met&#44; que protege del desarrollo de fibrosis en varios &#243;rganos incluso si se usa d&#237;as o semanas despu&#233;s de la agresi&#243;n experimental&#46; Se han realizado 2 interesantes estudios en fibrosis pulmonar experimental&#46; En el primero de ellos&#44; Yaekashiwa et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> provocaron la fibrosis en ratones mediante la perfusi&#243;n continua de bleomicina durante 7 d&#237;as&#46; La administraci&#243;n simult&#225;nea o posterior de HGF redujo significativamente la respuesta fibr&#243;tica&#44; lo que indica que este mediador &#40;que tambi&#233;n reduje la apoptosis epitelial&#41; puede ser &#250;til para prevenir o incluso tratar la fibrosis pulmonar&#46; En otro experimento&#44; la administraci&#243;n del recombinante humano del HGF 3 y 6 d&#237;as despu&#233;s de la administraci&#243;n intratraqueal de bleomicina disminuy&#243; la acumulaci&#243;n de col&#225;geno intersticial y la extensi&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tratamiento g&#233;nico antifibrosante con HGF&#44; se ha explorado en fibrosis hep&#225;tica y fibrosis renal&#46; En un modelo de cirrosis hep&#225;tica letal inducida con dimetilnitrosamina en ratas&#44; las transfecciones repetidas del gen del HGF humano en el m&#250;sculo esquel&#233;tico inhibieron el aumento del TGF-&#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de miofibroblastos&#44; redujeron la muerte celular por apoptosis de los hepatocitos y dieron lugar a la completa resoluci&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; El tratamiento con el gen del HGF fue efectivo incluso cuando se inici&#243; 4 semanas despu&#233;s de la agresi&#243;n inicial&#44; cuando la fibrosis ya se hab&#237;a desarrollado&#46; Se han comunicado resultados similares en un modelo de fibrosis renal cr&#243;nica inducida por la obstrucci&#243;n ureteral unilateral en ratones&#44; en los que la administraci&#243;n sist&#233;mica de un pl&#225;smido que codificaba para el HGF dio lugar a una notable reducci&#243;n de la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#233;lulas troncales y su posible papel en la regeneraci&#243;n del epitelio alveolar&#46;</span> Evidencias recientes indican que las c&#233;lulas troncales adultas pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en distintas estirpes celulares&#44; incluidas las epiteliales&#44; y que esto puede ocurrir en el pulm&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Por ejemplo&#44; Suratt et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> investigaron la presencia de c&#233;lulas masculinas en el pulm&#243;n de mujeres que hab&#237;an recibido trasplantes de c&#233;lulas troncales hematopoy&#233;ticas de donadores masculinos&#46; Los autores encontraron numerosas c&#233;lulas quim&#233;ricas epiteliales &#40;2&#44;5-8&#44;0&#37;&#41; y endoteliales &#40;37&#44;5-42&#44;3&#37;&#41; en los pulmones de las mujeres receptoras&#46; Recientemente&#44; en un elegante experimento conducido por Ortiz et al<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; se demostr&#243; que c&#233;lulas troncales de ratones Balb&#47;c resistentes a la bleomicina administradas a ratones C57BL&#47;6 sensibles a bleomicina fueron capaces de alcanzar el pulm&#243;n&#44; diferenciarse a c&#233;lulas de tipo epitelio alveolar y protegieron a los ratones susceptibles del desarrollo de inflamaci&#243;n y fibrosis pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el uso terap&#233;utico de c&#233;lulas troncales adultas tiene m&#250;ltiples desaf&#237;os que vencer&#59; entre otros&#44; el rechazo inmunol&#243;gico&#44; el desconocimiento del n&#250;mero &#243;ptimo de c&#233;lulas madre que deben trasplantarse &#40;el injerto local puede ser escaso&#41; y la elucidaci&#243;n de los mecanismos de movilizaci&#243;n&#44; entrada al &#243;rgano diana y diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas troncales en las c&#233;lulas deseables &#40;p&#46; ej&#46;&#44; epiteliales&#41;&#46; En este contexto&#44; algunos experimentos han demostrado que las c&#233;lulas troncales adultas pueden llegar al pulm&#243;n despu&#233;s de una lesi&#243;n&#44; diferenciarse en fibroblastos y contribuir a la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Lo que te&#243;ricamente podr&#237;a superar muchos de estos problemas ser&#237;a la llamada clonaci&#243;n terap&#233;utica&#46; En este contexto&#44; recientemente se han desarrollado l&#237;neas de c&#233;lulas troncales embrionarias&#44; espec&#237;ficas de paciente e inmunoid&#233;nticas&#44; por transferencia nuclear de c&#233;lulas cut&#225;neas de pacientes en oocitos donados<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Estas l&#237;neas son pluripotentes y cromos&#243;micamente normales&#44; se unen al ADN de los pacientes y podr&#237;an permitir la clonaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; hacer hoy con un paciente con fibrosis pulmonar idiop&#225;tica&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Si el paciente cumple con los requisitos para participar en cualquiera de los ensayos cl&#237;nicos experimentales en curso&#44; debe inscribirse en uno de ellos y&#44; simult&#225;neamente&#44; entrar en la lista de espera para trasplante pulmonar&#46; Si las condiciones generales o funcionales del enfermo lo impiden&#44; el tratamiento debe ser conservador y puede incluir corticoides y broncodilatadores inhalados&#44; NAC&#44; colchicina&#44; ox&#237;geno y rehabilitaci&#243;n pulmonar&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; M&#46; Selman&#46;<br></br> Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias&#46;<br></br> Tlalpan&#44; 4&#46;502&#59; Col&#46; Secci&#243;n XVI&#46;<br></br> 14080 M&#233;xico DF&#46; M&#233;xico&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;moiselman&#64;salud&#46;gob&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs"> moiselman&#64;salud&#46;gob&#46;mx</a></p>"
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