Tiotropio: análisis crítico | Archivos de Bronconeumología

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Este porcentaje probablemente se habría incrementado si se hubiese incluido a las personas mayores de 70 años, dado que esta afección aumenta claramente con la edad y la duración del hábito tabáquico. Otro dato relevante del estudio IBERPOC fue que el 78,2% de los enfermos no estaba previamente diagnosticado. Ante la magnitud del problema, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (US National Heart, Lung and Blood Institute) y la OMS han puesto en marcha el programa GOLD4 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Los objetivos del tratamiento y puntos clave para el correcto control de la EPOC han sido revisados recientemente5 y son los siguientes: prevención de la progresión de la enfermedad, alivio de los síntomas, mejorar la tolerancia al ejercicio físico, prevenir y tratar las complicaciones y las exacerbaciones, reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.Es obvio que el arsenal terapéutico disponible en la actualidad para el tratamiento de la EPOC no ha podido cumplir hasta la fecha con estos objetivos. Estudios recientes, cada vez más consistentes, con un nuevo anticolinérgico selectivo, el tiotropio, indican que el tratamiento de mantenimiento con este fármaco podría ayudarnos a conseguir una buena parte de los propósitos planteados en los documentos de consenso e iniciativas como GOLD6,7.Sistema colinérgicoEl sistema colinérgico es el principal componente en la obstrucción de las vías aéreas en la EPOC y es la causa de la broncoconstricción y de la hipersecreción mucosa característica en la enfermedad. Además, es potencialmente reversible. Las fibras colinérgicas presinápticas parten del tronco cerebral y, a través del nervio vago, llegan a los ganglios parasimpáticos. Aquí es donde se produce la sinapsis neural y surgen las fibras posganglionares que inervarán la musculatura lisa o las glándulas mucosas. La estimulación del nervio vago provoca la liberación de acetilcolina, que actúa al activar los diferentes receptores muscarínicos8. Se han clonado 5 genes diferentes de receptores muscarínicos en estudios de hibridación molecular. De éstos, se han tipificado farmacológicamente 3, los receptores M1, M2 y M3, que han demostrado poseer funciones fisiológicas distintas. Los receptores M1, localizados en los ganglios parasimpáticos, paredes alveolares y glándulas mucosas, actúan como facilitadores de la neurotransmisión. Los receptores M3 están presentes en el músculo liso y las glándulas submucosas, y son los causantes de la broncoconstricción y la secreción glandular. Por último, los receptores M2 se encuentran en las propias terminaciones nerviosas colinérgicas e inhiben la liberación local de acetilcolina, ejerciendo un feedback negativo en la acción vagal (autorreceptor)9. De todo ello se deduce que la selectividad de un compuesto inhibidor de los receptores M3 y M1 puede presentar claras ventajas farmacológicas e importantes implicaciones terapéuticas. TiotropioPropiedades farmacológicas del tiotropioEl descubrimiento de un nuevo fármaco de acción prolongada y selectiva sobre los subtipos de receptores ha supuesto un gran avance en la farmacología de los compuestos antimuscarínicos10. Como el bromuro de ipratropio, el tiotropio se diferencia químicamente de la atropina por una estructura de amonio cuaternario cargado positivamente que hace que no atraviesen las membranas biológicas y que su absorción intestinal sea muy limitada, con lo que se evitan los posibles efectos secundarios derivados de la difusión sistémica del fármaco. La diferencia estructural entre los compuestos de segunda generación y el tiotropio es la presencia de grupos tiófeno que confieren a la molécula de tiotropio su carácter lipofílico11. Se desconoce aún si estas diferencias estructurales tienen efecto en sí mismas sobre la afinidad por los receptores muscarínicos.Estudios clínicos preliminaresIn vitro, el tiotropio posee un efecto inhibitorio potente frente a la contracción bronquial inducida por vía colinérgica en el músculo liso de la vía aérea y, aunque el inicio de su acción es más lento que el de la atropina o el ipratropio, al ser la disociación de los receptores muscarínicos extremadamente lenta comparada con éstos, sus efectos se mantienen durante más tiempo12. Los resultados de los estudios iniciales que comparaban la cinética de disociación del tiotropio con la de otros antagonistas sobre los receptores muscarínicos fueron esperanzadores. Estos estudios mostraron que, aunque el tiotropio tiene una afinidad similar para los 3 tipos de receptores muscarínicos, la velocidad de disociación de sus receptores es más lenta que la de los otros compuestos (el tiotropio se disociaba unas 100 veces más despacio que el ipratropio) y, además, presenta una velocidad de disociación diferente sobre los receptores M1 y M3 (selectividad dinámica), en los que la disociación es mucho más lenta que la observada sobre los M2 (tabla I)11,13-15. Esto confirma los resultados de los estudios en humanos que indicaban que el bromuro de tiotropio se disocia lentamente de los receptores M3 pero rápidamente de los M216,17. Esta liberación retardada de los receptores M3 (aún más lenta que de los M1) le confiere un efecto broncodilatador mantenido durante 24 h.<img src="6v41nSupl.3-13084298tab01.gif"></img>Los estudios preclínicos realizados en sujetos sanos (fase I), utilizando dosis únicas o múltiples de bromuro de tiotropio, no mostraron efectos adversos relevantes, como alteraciones en la frecuencia cardíaca y/o respiratoria, presión arterial, pupilometría o alteración de parámetros analíticos. La sequedad de boca se presentó únicamente cuando se administraban dosis altas (superiores a 80 μg). Tras la inhalación de tiotropio se obtiene un pico sérico máximo a los 5 min, que desciende en menos de 1 h hasta alcanzar los valores de 2 pg/ml y desaparece en el plasma en 5-6 días, independientemente de la dosis utilizada. Se observó, además, una disminución de la resistencia de la vía aérea (Raw) de 72 h de duración14,18.Nos encontramos, pues, ante un compuesto con afinidad selectiva sobre los receptores muscarínicos y con el perfil farmacológico adecuado, lo que le otorga unas cualidades idóneas como agente broncodilatador de larga duración12,19. Consideraciones generales sobre los ensayos clínicos con tiotropio Antes de comenzar a detallar estos trabajos, es preciso aclarar una serie de conceptos que aparecerán a lo largo de este artículo o en los gráficos incluidos en él sobre las expresiones espirométricas utilizadas para evaluar la respuesta broncodilatadora del producto. En estos ensayos se analiza la eficacia broncodilatadora del fármaco mediante la realización, tras la administración de las dosis correspondientes, de una serie de espirometrías que permiten construir una curva tiempo-respuesta. La respuesta máxima o pico constituye el máximo grado de broncodilatación detectado. Puede determinarse el tiempo que tarda en producirse. La respuesta media de las determinaciones efectuadas en las horas siguientes (3-6 h) a la administración del fármaco informa no sólo de la rapidez con la que se obtiene la respuesta broncodilatadora, sino de su consistencia y persistencia. La respuesta valle (trough) se obtiene a partir de una espirometría realizada al finalizar el intervalo terapéutico de una dosis e inmediatamente antes de la administración de la siguiente. Este concepto es de gran interés, puesto que nos informa sobre la persistencia del efecto broncodilatador antes de la siguiente dosis.Los pacientes con EPOC incluidos en estos trabajos cumplían una serie de criterios previamente establecidos: diagnóstico de EPOC según normativa de la American Thoracic Society, edad mayor o igual a 40 años, ser o haber sido fumador de al menos 10 paquetes-año, presentar en la espirometría un FEV1 inferior al 65%, una relación FEV1/FVC menor del 70% y no tener historia de asma, atopia, rinitis alérgica ni presentar en la analítica un recuento de eosinófilos mayor de 400/ml.En todos los estudios se administró tiotropio una vez al día mediante un inhalador de cápsulas de polvo seco (HandiHaler®). Su mecanismo de acción se basa en la evacuación del polvo contenido en una cápsula, previamente perforada, mediante el flujo inspiratorio del paciente. Estudios in vitro realizados con este dispositivo muestran que flujos inspiratorios de 15 l/min son suficientes para vaciar la cápsula. Estudios realizados con HandiHaler® en un grupo de 26 pacientes con EPOC con grados diferentes de FEV1 (menor o igual al 27%, entre el 28 y el 45%, y entre el 46 y el 65%) concluyeron que todos los enfermos fueron capaces de generar unos flujos inspiratorios suficientes para vaciar las cápsulas de tiotropio y utilizar con eficacia el dispositivo20. Establecimiento de dosisEl primer ensayo en fase II de auténtico interés en la EPOC lo realizó el Grupo Holandés para el Estudio del Tiotropio21. El objetivo del trabajo de Maesen et al fue investigar la dosis de tiotropio necesaria para conseguir un efecto broncodilatador de larga duración. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado y cruzado, en el que cada paciente inhalaba dosis únicas de bromuro de tiotropio de 10 a 80 μg y placebo, considerando un período de lavado del fármaco de 72 h entre las diferentes dosis. Para valorar el efecto del fármaco se analizaron los valores pico, medios y valle del FEV1 en los 35 pacientes incluidos, en intervalos sucesivos hasta llegar a las 32 h después de la inhalación del fármaco o placebo. Se observó una mejoría significativa en los parámetros espirométricos de los pacientes tratados con tiotropio frente a placebo en todas las dosis utilizadas, con un efecto rápido a los 15 min y con un pico del 19-26% de FEV1 sobre el basal obtenido en el rango de 1 a 4 h. La duración del efecto se prolongó hasta las 32 h. En general, el fármaco fue bien tolerado y no se presentaron efectos adversos relevantes21. En las conclusiones se señala que el tiotropio resulta adecuado para su administración una sola vez al día.Estudio de rango de dosis Posteriormente Littner et al22 realizaron un análisis de rango de dosis para evaluar la eficacia de diferentes dosis de tiotropio (0, 4, 5, 9, 18 y 36 μg), administrado una vez al día. En este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con grupos paralelos y de 4 semanas de duración, se incluyó a 169 pacientes con EPOC y un FEV1 medio del 44%. Durante todo el período de estudio, período basal (2 semanas), tratamiento (4 semanas) y postratamiento (3 semanas) se programaron visitas semanales en las que se realizaron espirometrías seriadas a diferentes horas (8.00, 10.00 y 12.00 h). Los resultados muestran que con cualquiera de las dosis utilizadas se produce una mejoría significativa del FEV1. El valor promedio del FEV1 valle aumentó en 0,12, 0,09, 0,13 y 0,17 l, respectivamente, en los grupos de 4, 9, 18 y 36 μg de tiotropio, y disminuyó 0,02 l en el grupo placebo. Además, esta mejoría se mantuvo durante todo el período de seguimiento en comparación con placebo. Al no encontrarse diferencias en cuanto a eficacia entre las diferentes dosis utilizadas, se seleccionó como dosis óptima la de 18 μg en función de la eficacia máxima y de su nivel mínimo de efectos adversos. Otro de los hallazgos interesantes fue encontrar que, al interrumpir su administración, el FEV1 volvió lentamente, durante un período de observación de 3 semanas, a los valores previos. Este hecho indica que el fármaco tiene una acción prolongada y, por tanto, que olvidar una dosis no influye en el control de la broncodilatación que produce el tiotropio22. Los trabajos de Littner et al22,23 han permitido seleccionar la dosis de 18 μg, una vez al día, por su seguridad y eficacia (fig. 1).<img src="6v41nSupl.3-13084298tab02.gif"></img>Fig. 1. Tiotropio: relación dosis-respuesta sobre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). (Modificada de Littner et al22,23.)Estudios de eficacia y seguridadLa eficacia y seguridad del bromuro de tiotropio como broncodilatador en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC se han evaluado en varios ensayos clínicos multicéntricos controlados. Entre ellos figuran 6 ensayos cruzados en fase III: 2 de 6 meses y 2 de un año de duración, controlados con placebo, y 2 de un año de duración controlados con bromuro de ipratropio. Otros trabajos publicados hasta la fecha completan la bibliografía disponible en la actualidad sobre este fármaco. Entre los más interesantes, que se comentarán a continuación, cabe destacar la comparación de tiotropio con un agonista β de acción prolongada, el salmeterol, un estudio que evalúa el efecto de tiotropio sobre los volúmenes pulmonares estáticos, otro que analiza el efecto del fármaco sobre la variación circadiana de la obstrucción al flujo aéreo y uno de los más recientes que respalda el efecto del tiotropio sobre la hiperinsuflación pulmonar, la disnea de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio.Eficacia sobre la función pulmonarEstudios controlados con placebo. Por su propia naturaleza, la EPOC se caracteriza por limitación al flujo aéreo irreversible o sólo parcialmente reversible y su definición exige un FEV1/FVC posbroncodilatador menor de 0,70. Aun así, muchos sujetos con esta enfermedad muestran reversibilidad parcial y responden a la prueba broncodilatadora con un agonista β de acción corta como el salbutamol, lo que justificaría la utilización en el tratamiento de esta enfermedad de fármacos broncodilatadores. Los broncodilatadores anticolinérgicos, al igual que los agonistas β, producen relajación del músculo liso de las vías respiratorias, aunque por un mecanismo diferente. Por tanto, determinar los efectos de estos fármacos sobre los parámetros espirométricos puede ser de gran utilidad en la valoración de la eficacia del tratamiento broncodilatador15. Casaburi et al24,25 dirigieron 2 estudios de 3 meses y de un año de duración en los que se evaluó el efecto broncodilatador del tiotropio comparado con placebo. En estos ensayos, la eficacia broncodilatadora del tiotropio se analizó mediante las 3 expresiones diferentes del FEV1 mencionadas con anterioridad: la respuesta valle (trough), la respuesta pico (valor más alto observado entre 0 y 3 h después de una dosis) y el efecto broncodilatador medio a los 180 min de la dosis.El primer estudio24 comparó el tiotropio inhalado (18 μ/día) con placebo durante 3 meses. Los cambios respecto a placebo fueron aproximadamente de 0,150, 0,220 y 0,220 l en el FEV1 valle, pico y medio, respectivamente. Este efecto beneficioso se mantuvo a lo largo de los 3 meses de estudio. Se observó también una disminución concomitante en la dosis de salbutamol necesaria para el control adicional de los síntomas. En el ensayo de un año, en el que participaron más de 900 pacientes distribuidos en grupos idénticos, se comparó tiotropio a dosis de 18 μg/día (n = 550) con placebo (n = 371). Al igual que en los trabajos anteriores, los resultados mostraron efectos beneficiosos sobre el FEV1 y FVC25. El tiotropio produjo un aumento en el FEV1 valle medio de un 11-13% sobre el valor basal, significativamente superior al placebo (p < 0,01). Estos efectos se mantuvieron a lo largo del período de tratamiento de 12 meses y no se observaron signos de taquifilaxia. Estos ensayos frente a placebo muestran la eficacia y la duración de acción del tiotropio, única en su clase (fig. 2)24,25.<img src="6v41nSupl.3-13084298tab03.gif"></img>Fig. 2. Efecto de tiotropio sobre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). Registro del valor medio del FEV1 tras la inhalación del fármaco o el placebo en el día 1 ( ? ) y en el día 92 ( | ). En ambos casos la diferencia resultó estadísticamente significativa (p < 0,001). (Modificada de Casaburi et al24.)Estudios comparativos con otros broncodilatadores. Los estudios comparativos entre tiotropio y otros regímenes broncodilatadores de mantenimiento en la EPOC ofrecen una visión de la efectividad broncodilatadora relativa de este fármaco y de su valor añadido. Hasta el momento, el tiotropio en dosis única diaria se ha comparado con ipratropio (anticolinérgico de acción corta administrado 4 veces al día) y con salmeterol (agonista β de acción prolongada administrado 2 veces al día).Los ensayos de Van Noord et al26 y Vincken et al27 compararon el tiotropio administrado una vez al día (18 μg) con el ipratropio a dosis de 40 μg 4 veces al día. El primer estudio, de 3 meses de duración, mostró un efecto significativamente superior con el tiotropio frente a ipratropio, respecto a los valores valle, máximo y medio del FEV1 y de la FVC. El segundo se basó en datos agrupados de la extensión de 1 año del estudio de Van Noord et al26 y un estudio paralelo. Tras 1 año, el tiotropio fue superior al ipratropio en las respuestas valle del FEV1 (24 h tras tiotropio u 8 h tras ipratropio): +0,12 frente a -0,03 l, respectivamente. Los resultados en la FVC fueron paralelos, pero de mayor magnitud: +0,32 frente a +0,08; la mejoría en la FVC indica que, además del efecto broncodilatador de los anticolinérgicos sobre las vías respiratorias centrales, éstos podrían contribuir a la disminución del efecto de atrapamiento aéreo secundario al cierre tardío de las vías respiratorias de pequeño calibre.El trabajo de Vincken et al27 se basó en datos agrupados de la extensión de un año de este estudio y un estudio paralelo. Los autores mostraron que al cabo de un año el tiotropio fue superior a ipratropio en las respuestas valle del FEV1 (24 h tras tiotropio u 8 h tras ipratropio): +0,120 l, en comparación con el valor inicial al final del primer año de estudio, y 0,030 l, respectivamente. Los resultados en la FVC fueron paralelos pero de mayor magnitud: +0,32 frente a 0,08 l, respectivamente.Los resultados combinados al cabo de un año indicaron también una eficacia superior del tiotropio (n = 356) frente al ipratropio (n = 179), eficacia que se mantuvo durante todo el período de tratamiento. Al cabo de un año, en el grupo tratado con tiotropio los valores medios de FEV1 y FVC valle se mantuvieron por encima de los valores basales (el 9,6 y el 11,6%, respectivamente), mientras que en los tratados con ipratropio el FEV1 valle se redujo en un 2,5% y la FVC valle aumentó sólo un 4,2%27.En un ensayo de 6 meses de duración efectuado sobre 623 pacientes, Donohue et al28 demuestran que el tiotropio administrado una vez al día durante 6 meses fue significativamente superior al salmeterol y placebo en los parámetros de función pulmonar (FEV1). En 2 trabajos posteriores de 6 meses de duración que incluían a 1.207 pacientes con EPOC, Brusasco et al29 compararon la eficacia y tolerabilidad de tiotropio a dosis de 18 μg/día con salmeterol inhalado (50 μg 2 veces al día). Tras la primera dosis de medicación, ambos fármacos mostraban eficacia similar frente a placebo en FEV1 valle, pico y medio. En el último día del estudio, la mejoría media en el FEV1 valle comparada con placebo para tiotropio (a las 24 h de la dosis) y salmeterol (a las 12 h de la dosis) fue de 0,120 y 0,090 l, respectivamente. Ambos efectos fueron significativamente mayores que el del placebo, y el efecto del tiotropio fue significativamente mayor que el del salmeterol. El efecto del tiotropio fue también mayor que el del salmeterol en el FEV1 pico y FEV1 ABC (área bajo la curva) desde 0 a 3 h.Efectos sobre los volúmenes pulmonares y tolerancia al ejercicio. Como ya se ha comentado, la limitación al flujo aéreo puede valorarse mediante la determinación de una serie de parámetros espirométricos. Valores espirométricos clásicos, como el FEV1 que no siempre están relacionados con la intensidad de la disnea y la tolerancia al ejercicio de los pacientes con EPOC30. Por otro lado, cada vez se tienen más datos sobre la contribución de la hiperinsuflación estática y dinámica del pulmón a la disnea de esfuerzo que presentan los pacientes con EPOC31; hiperinsuflación que puede demostrarse midiendo el aumento del volumen de gas intratorácico, pero también mediante la medición de los volúmenes y capacidades pulmonares, principalmente mediante la determinación de la capacidad inspiratoria (IC), al ser esta medida un marcador de los cambios en el volumen residual pulmonar, siempre que la capacidad pulmonar total no varíe. De lo anterior se deduce que la detección de un aumento de la IC indicaría un descenso correspondiente en el volumen residual pulmonar y, por tanto, supondría una mejoría clínica. De esta forma, la determinación de la IC puede proporcionar información adicional sobre la existencia de hiperinsuflación y sus implicaciones clínicas31. También se sabe que, más allá de su efecto sobre el calibre de la vía aérea, los broncodilatadores pueden reducir los volúmenes pulmonares estáticos en la EPOC (un efecto que podría reducir aún más la sensación de disnea), lo que ha llevado a diversos autores a utilizar como parámetro de eficacia de estos fármacos los cambios encontrados en la medición de los volúmenes pulmonares32.En esta línea de investigación, Celli et al33 han demostrado en un estudio reciente, en el que se incluyeron 81 pacientes con EPOC con hiperinsuflación demostrada en fase estable, que después de 4 semanas de tratamiento el tiotropio aumenta significativamente la IC valle, pico y media, en 0,22, 0,35 y 0,30 l, respectivamente, frente a placebo (fig. 3). El aumento de la IC valle en las 24 h siguientes a una dosis indica que el fármaco produce una reducción sostenida de los volúmenes, que además queda confirmada por el descenso del volumen de gas intratorácico (TGV) medido por pletismografía corporal. Muy probablemente este efecto no debería de ser único para este tipo de broncodilatador. Los resultados de este estudio demuestran que el tiotropio no sólo mejora la función pulmonar determinada mediante valores espirométricos, sino también la hiperinsuflación que presentan los pacientes con EPOC (fig. 4). Estos datos sugieren que el tiotropio puede producir variaciones en la disnea relacionada con la disminución de la hiperinsuflación pulmonar y ayudan a entender los estudios que anteriormente han demostrado la mejoría que sobre la disnea ocasiona este fármaco33.<img src="6v41nSupl.3-13084298tab04.gif"></img>Fig. 3. Efecto del tiotropio sobre los volúmenes pulmonares estáticos variaciones en la capacidad inspiratoria (IC) durante 3 h después de 4 semanas de tratamiento con tiotropio o placebo. El incremento de la IC con tiotropio indica que su uso da lugar a una reducción sostenida de la hiperinsuflación en reposo. (Modificada de Celli et al33.)<img src="6v41nSupl.3-13084298tab05.gif"></img>Fig. 4. Variaciones de los volúmenes pulmonares y de la espirometría después de 4 semanas de tratamiento con tiotropio o placebo. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; IC: capacidad inspiratoria; FRC: capacidad residual funcional; SVC: capacidad vital lenta. (Modificada de Celli et al33.) O'Donnell et al34 compararon el tiotropio con placebo para múltiples variables, entre ellas la tolerancia al ejercicio, la hiperinsuflación estática y la dinámica e intensidad de la disnea con el ejercicio, con el objetivo de demostrar que dicho fármaco reduce la hiperinsuflación pulmonar durante el ejercicio y, por tanto, mejora la tolerancia al ejercicio de los pacientes con EPOC. Se estudió a un total de 187 pacientes con EPOC moderada- grave e hiperinsuflación (capacidad residual funcional ≥ 120%). Los autores observaron que, comparado con placebo, el tiotropio se asoció a una reducción significativa de la capacidad residual funcional en reposo determinada mediante pletismografía, a un incremento de la tolerancia al ejercicio que persistía después de 6 semanas de tratamiento y a una reducción de los volúmenes pulmonares en reposo y durante el ejercicio, lo que llevaba a una reducción de la restricción mecánica, un incremento del volumen corriente y una mejoría de la capacidad ventilatoria durante el ejercicio34. Otro trabajo reciente que evalúa los efectos del tiotropio sobre la función pulmonar es el publicado por Calverley et al35. Los autores diseñaron el estudio para demostrar que el tiotropio podría modificar el cambio nocturno del FEV1 independientemente de la hora a la que se administra el fármaco, partiendo de la base de que este parámetro puede tener una variación circadiana que podría verse influida por el bloqueo anticolinérgico. En el estudio se incluyó a 121 pacientes que recibieron tiotropio, a dosis de 18 μg/día, administrado a las 9.00 h (n = 38) o a las 21.00 h (n = 43), o bien placebo (n = 40). Se realizaron espirometrías cada 3 h durante las primeras 24 h de estudio y a las 6 semanas de tratamiento. Los resultados mostraron que el tiotropio mejora el valor medio del FEV1 (a lo largo de las 24 h) y el FEV1 nocturno (media de 3.00 y 6.00 h) en los grupos de tratamiento por la mañana y por la noche en comparación con el grupo placebo. No hubo diferencias significativas en la magnitud de cambio del FEV1 entre el momento pico y el momento valle. Los resultados indican que el tiotropio produce una broncodilatación sostenida durante 24 h, incluyendo el valor mínimo de los valores espirométricos a primera hora de la mañana, sin que esto afecte a la variabilidad circadiana.Efectos sobre el estado de salud y calidad de vidaEstudios controlados con placebo. Aunque la pérdida de la función pulmonar es lo que caracteriza a la EPOC y la medida de este deterioro es de vital importancia, los pacientes con EPOC presentan otros efectos sistémicos que determinan su estado de salud agravado siempre por las múltiples reagudizaciones que experimentan. La pérdida de tolerancia al ejercicio y la disnea, junto a otros síntomas generales, serán los determinantes del estado de salud y la calidad de vida de estos pacientes.Los trabajos publicados hasta el momento han demostrado que el tiotropio se asocia con mejoras significativas y clínicamente relevantes en la disnea valorada a través de cuestionarios, disnea de esfuerzo, tolerancia al ejercicio y estado de salud. En varios de los ensayos antes mencionados21,25,28 se evaluó, además de la eficacia broncodilatadora del tiotropio, el efecto que tiene el uso regular de este broncodilatador de acción prolongada sobre la disnea y la calidad de vida de los pacientes. Así, en el estudio de Casaburi et al25 se pudo comprobar que el tiotropio mejoró significativamente la puntuación focal del índice transicional de disnea (ITD) en todo el estudio comparado con placebo, con rangos de efecto del tratamiento entre 0,8 y 1,1 U. El ITD explora cambios en la disnea en 3 áreas: incapacidad funcional, magnitud de tarea y magnitud de esfuerzo, y da como resultado una "puntuación focal" que suma dichas áreas. La diferencia clínicamente relevante para este instrumento es un cambio de 1 U; así pues, los cambios en la disnea asociados con el tiotropio parecen ser clínicamente relevantes.En el mismo estudio, el tiotropio también condujo a descensos significativos en los 3 dominios y la puntuación total del SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire). El SGRQ se utiliza ampliamente como instrumento específico para el área respiratoria; mide el estado de salud en 3 dominios: síntomas, actividad e impacto. Los cambios medios para el dominio síntomas a los 12 meses excedieron la diferencia mínima necesaria para la relevancia clínica (4 U), aunque los dominios de actividad e impacto, así como la puntuación total, cayeron cerca de este intervalo (fig. 5). Un 49% de los pacientes tratados con tiotropio sobrepasaron el intervalo de relevancia clínica para la puntuación total, frente a un 30% de los tratados con placebo25.<img src="6v41nSupl.3-13084298tab06.gif"></img>Fig. 5. Efecto del tiotropio sobre el estado de salud. Valores reducidos del dominio correspondiente del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) y la puntuación total indican mejoría del estado de salud para tiotropio (A) y placebo (B). *p < 0,05 frente a placebo. (Modificada de Casaburi et al25.)En un análisis agrupado a posteriori de 2 trabajos que comparaban el tiotropio con placebo, Tashkin y Kesten36 demostraron mejoras significativas en la disnea y el estado de salud incluso en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tiotropio, definida como un incremento del FEV1 menor del 12% o de 200 ml con respecto al valor basal tras la primera dosis de tiotropio.Estudios comparativos con otros broncodilatadores. El estudio de Vincken et al27, diseñado para valorar la eficacia y tolerabilidad del tiotropio frente al ipratropio en pacientes con EPOC, investigó también los efectos de ambos fármacos sobre la calidad de vida. Los autores encuentran que el tiotropio mejora significativamente la puntuación final del IDT y mejora los dominios físicos del cuestionario SF-36 en comparación con el ipratropio. La diferencia en el ITD entre los tratamientos con tiotropio e ipratropio fue de 0,90 U a los 12 meses, lo que indicaba que el anticolinérgico de acción prolongada producía globalmente una mayor mejoría en la disnea; es más, el porcentaje de pacientes que consiguieron un cambio clínicamente relevante en el ITD (1 U) fue significativamente mayor: el 31 frente al 18%, respectivamente (p = 0,004). Respecto al SGRQ, al principio descendió (mejoró) en ambos grupos (ipratropio y tiotropio), pero gradualmente tendió a regresar a la línea de base en el grupo de ipratropio. En el grupo de tiotropio, la mejoría se mantuvo. Al cabo de un año el cambio en la puntuación total del SGRQ fue de 3,74 y 0,44 para tiotropio e ipratropio, respectivamente. Esta diferencia fue estadísticamente significativa, aunque el cambio no alcanzó el intervalo de relevancia clínica de 4 U. El 52 y el 35% de los pacientes tratados, respectivamente, con tiotropio e ipratropio consiguieron el cambio clínicamente relevante al año. También en el estudio de Donohue et al28 que compara la eficacia del tiotropio y del salmeterol se analizaron parámetros de calidad de vida y estado de salud. Los autores encontraron que el tiotropio fue superior al salmeterol en la mejoría del ITD. Además, una proporción estadísticamente más elevada de pacientes que recibían tiotropio alcanzó al menos 4 U de cambio en el cuestionario de calidad de vida utilizado, el SGRQ, comparado con los pacientes que recibían placebo. Brusasco et al29, sin embargo, encuentran que el tiotropio y el salmeterol producen mejorías significativas comparados con placebo, pero muy similares si se comparan los 2 fármacos según el ITD (1,1 frente a 0,7 U). La puntuación total del SGRQ mejoró en 4,2, 2,8 y 1,5 U en los grupos de tiotropio, salmeterol y placebo, respectivamente. Prevención de exacerbacionesLa exacerbación de la EPOC tiene un impacto negativo sobre la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Por tanto, las intervenciones que afectan favorablemente la tasa de exacerbaciones o su gravedad son importantes en el manejo global de la enfermedad. En el estudio de un año de duración realizado por Casaburi et al25, la proporción de pacientes que tuvieron al menos una exacerbación fue menor entre los tratados con tiotropio que en los que recibieron placebo (el 36 frente al 42%, respectivamente25). Los pacientes tratados con tiotropio presentaban la primera exacerbación significativamente más tarde que los que recibían placebo. El número de ingresos por exacerbaciones y los días de ingreso hospitalario fueron significativamente menores en el grupo tratado con tiotropio.En el estudio de Vincken et al27, la proporción de pacientes con una o más exacerbaciones de EPOC fue significativamente menor en los tratados con tiotropio que en los tratados con ipratropio (el 35 frente al 46%, respectivamente; p = 0,014). Además, el uso de tiotropio se asoció con una prolongación del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y una reducción del 24% del número de exacerbaciones por paciente y año. Al igual que en los trabajos comentados, en el estudio de Brusasco et al29 el uso de tiotropio redujo el número de exacerbaciones por paciente y año en un 28% y se asoció con un aumento significativo del tiempo hasta la primera agudización de EPOC comparado con placebo, aunque la diferencia entre el tiotropio y el salmeterol no fue significativa. Merece la pena resaltar que los efectos del tiotropio se produjeron en adición a los efectos de los cuidados habituales, que incluían corticoides inhalados en un 60-80% de los casos (fig. 6).<img src="6v41nSupl.3-13084298tab07.gif"></img>Fig. 6. Efecto del tiotropio sobre la frecuencia de exacerbaciones. *p = 0,005 tiotropio frente a placebo (test de rangos logarítmicos). (Modificada de Brusasco et al29.) Tashkim y Kesten36 encontraron datos muy similares a los ya comentados sobre las reagudizaciones. Sin embargo, observaron que el grupo que respondía a los broncodilatadores (prueba broncodilatadora positiva) presentó reagudizaciones con más frecuencia que los que no respondieron.Efectos adversos Aunque se esperaba que el tiotropio a altas dosis produjera signos y síntomas anticolinérgicos, dosis únicas de 282 μg en 6 voluntarios sanos no consiguieron provocar efectos indeseados. La intoxicación aguda por ingesta inadvertida de cápsulas es muy poco probable, puesto que la formulación del fármaco no tiene una buena absorción sistémica.El efecto adverso más frecuentemente detectado con tiotropio en los ensayos clínicos fue la xerostomía, entre el 6 y el 16%25-27,29. En el estudio de Brusasco et al29 estuvo presente en un 8,2% de los pacientes tratados con tiotropio, comparado con un 1,7 y un 2,3% de los pacientes tratados con salmeterol o placebo, respectivamente. Habitualmente la xerostomía fue leve y se resolvió tras continuar el tratamiento. Otras reacciones en pacientes aislados, incluidas en el prospecto, incluyeron estreñimiento, taquicardia, visión borrosa, dificultad miccional y retención urinaria (coherentes con la actividad anticolinérgica del fármaco). Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia benigna de próstata u obstrucción vesical fueron excluidos de los ensayos clínicos. Combinación con agonistas β de acción prolongada Dado que las combinaciones de broncodilatadores de distintas familias en la EPOC han tenido éxito probado, hay razones suficientes para combinar tiotropio con agonistas β de acción prolongada. Hasta hoy sólo se han publicado datos preliminares en forma de resúmenes. Dos estudios de Van Noord37,38 indican que la combinación de tiotropio y formoterol produce una respuesta broncodilatadora incluso mayor que cualquiera de ellos por separado en pacientes con EPOC de moderada a grave. En un primer estudio, se comparó el tiotropio, administrado una vez al día, con 2 grupos: formoterol 2 veces al día y la combinación de ambos fármacos administrada una vez al día, por la mañana. En la semana 6, el cambio medio en el FEV1 a las 12 h de la administración fue de 127, 86 y 234 ml para tiotropio, formoterol y la combinación, respectivamente. Este efecto aditivo de la combinación no está presente en los valores valle peribroncodilatador, lo que indica la duración menor de 24 h de la acción del formoterol. En un segundo estudio, el tiotropio administrado una vez al día se comparó con 2 grupos: tiotropio diario combinado con formoterol administrado una vez al día y tiotropio diario combinado con formoterol 2 veces al día. La adición de la segunda dosis de formoterol en combinación condujo a un incremento del FEV1 en el valor valle y de media a las 24 h, comparado con tiotropio solo o tiotropio más formoterol diario. Así pues, estos datos preliminares apoyan el uso de tiotropio con agonistas β de acción prolongada en la EPOC de moderada a grave. ConclusionesA la luz de lo anteriormente expuesto, no cabe duda de que el bromuro de tiotropio representa un avance importante en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. Resulta relevante la broncodilatación y broncoprotección mantenidas a lo largo de más de 24 h con la administración por vía inhalatoria una vez al día, lo que, además, debe mejorar el cumplimiento terapéutico. El fármaco tiene un gran interés desde el punto de vista farmacológico, puesto que posee la propiedad deseada de una selectividad cinética "exquisita" con disociación lenta de los receptores M3 en comparación con los receptores M2.Los anticolinérgicos son los broncodilatadores de elección para el tratamiento de la EPOC y el tono colinérgico puede ser el único elemento reversible de la obstrucción de las vías aéreas en este proceso. En este punto, los ensayos clínicos realizados en pacientes con EPOC han confirmado que el tiotropio es un broncodilatador eficaz que proporciona un mejor control que el del tratamiento 4 veces al día con bromuro de ipratropio. Además de su probada potencia broncodilatadora en la EPOC y su acción prolongada, la ausencia de taquifilaxia, la reducción de los volúmenes pulmonares estáticos, la mejora en la disnea, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, junto con su efecto en la prevención de exacerbaciones y su elevado perfil de seguridad, hacen del tiotropio un fármaco de primera línea en el tratamiento a largo plazo de la EPOC en todo su espectro de gravedad. ¿Podría el tiotropio modificar la pérdida progresiva de función pulmonar en pacientes con EPOC? Creemos que sí. No obstante, los resultados del estudio UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), ensayo aleatorizado y doble ciego, de 4 años de duración, controlado con placebo, en el que participan 512 centros de 37 países, darán próximamente una respuesta definitiva a esta cuestión.<hr></hr> Correspondencia: Dr. J. Ancochea Bermúdez. Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Diego de León, 62. 28006 Madrid. España. 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Tiotropio: análisis crítico

Tiotropium: a critical analysis

J. Ancochea Bermúdeza, RM. Girón Morenoa, MA. Ruiz Cobosa

a Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.

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Este porcentaje probablemente se habr&#237;a incrementado si se hubiese incluido a las personas mayores de 70 a&#241;os&#44; dado que esta afecci&#243;n aumenta claramente con la edad y la duraci&#243;n del h&#225;bito tab&#225;quico&#46; Otro dato relevante del estudio IBERPOC fue que el 78&#44;2&#37; de los enfermos no estaba previamente diagnosticado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Ante la magnitud del problema&#44; los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos &#40;US National Heart&#44; Lung and Blood Institute&#41; y la OMS han puesto en marcha el programa GOLD<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease&#41;&#46; Los objetivos del tratamiento y puntos clave para el correcto control de la EPOC han sido revisados recientemente<span class="elsevierStyleSup">5</span> y son los siguientes&#58; prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; alivio de los s&#237;ntomas&#44; mejorar la tolerancia al ejercicio f&#237;sico&#44; prevenir y tratar las complicaciones y las exacerbaciones&#44; reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es obvio que el arsenal terap&#233;utico disponible en la actualidad para el tratamiento de la EPOC no ha podido cumplir hasta la fecha con estos objetivos&#46; Estudios recientes&#44; cada vez m&#225;s consistentes&#44; con un nuevo anticolin&#233;rgico selectivo&#44; el tiotropio&#44; indican que el tratamiento de mantenimiento con este f&#225;rmaco podr&#237;a ayudarnos a conseguir una buena parte de los prop&#243;sitos planteados en los documentos de consenso e iniciativas como GOLD<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sistema colin&#233;rgico</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema colin&#233;rgico es el principal componente en la obstrucci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas en la EPOC y es la causa de la broncoconstricci&#243;n y de la hipersecreci&#243;n mucosa caracter&#237;stica en la enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; es potencialmente reversible&#46; Las fibras colin&#233;rgicas presin&#225;pticas parten del tronco cerebral y&#44; a trav&#233;s del nervio vago&#44; llegan a los ganglios parasimp&#225;ticos&#46; Aqu&#237; es donde se produce la sinapsis neural y surgen las fibras posganglionares que inervar&#225;n la musculatura lisa o las gl&#225;ndulas mucosas&#46; La estimulaci&#243;n del nervio vago provoca la liberaci&#243;n de acetilcolina&#44; que act&#250;a al activar los diferentes receptores muscar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Se han clonado 5 genes diferentes de receptores muscar&#237;nicos en estudios de hibridaci&#243;n molecular&#46; De &#233;stos&#44; se han tipificado farmacol&#243;gicamente 3&#44; los receptores M1&#44; M2 y M3&#44; que han demostrado poseer funciones fisiol&#243;gicas distintas&#46; Los receptores M1&#44; localizados en los ganglios parasimp&#225;ticos&#44; paredes alveolares y gl&#225;ndulas mucosas&#44; act&#250;an como facilitadores de la neurotransmisi&#243;n&#46; Los receptores M3 est&#225;n presentes en el m&#250;sculo liso y las gl&#225;ndulas submucosas&#44; y son los causantes de la broncoconstricci&#243;n y la secreci&#243;n glandular&#46; Por &#250;ltimo&#44; los receptores M2 se encuentran en las propias terminaciones nerviosas colin&#233;rgicas e inhiben la liberaci&#243;n local de acetilcolina&#44; ejerciendo un <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo en la acci&#243;n vagal &#40;autorreceptor&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; De todo ello se deduce que la selectividad de un compuesto inhibidor de los receptores M3 y M1 puede presentar claras ventajas farmacol&#243;gicas e importantes implicaciones terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Tiotropio</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Propiedades farmacol&#243;gicas del tiotropio</span></p><p class="elsevierStylePara">El descubrimiento de un nuevo f&#225;rmaco de acci&#243;n prolongada y selectiva sobre los subtipos de receptores ha supuesto un gran avance en la farmacolog&#237;a de los compuestos antimuscar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Como el bromuro de ipratropio&#44; el tiotropio se diferencia qu&#237;micamente de la atropina por una estructura de amonio cuaternario cargado positivamente que hace que no atraviesen las membranas biol&#243;gicas y que su absorci&#243;n intestinal sea muy limitada&#44; con lo que se evitan los posibles efectos secundarios derivados de la difusi&#243;n sist&#233;mica del f&#225;rmaco&#46; La diferencia estructural entre los compuestos de segunda generaci&#243;n y el tiotropio es la presencia de grupos ti&#243;feno que confieren a la mol&#233;cula de tiotropio su car&#225;cter lipof&#237;lico<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Se desconoce a&#250;n si estas diferencias estructurales tienen efecto en s&#237; mismas sobre la afinidad por los receptores muscar&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios cl&#237;nicos preliminares</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">In vitro&#44;</span> el tiotropio posee un efecto inhibitorio potente frente a la contracci&#243;n bronquial inducida por v&#237;a colin&#233;rgica en el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea y&#44; aunque el inicio de su acci&#243;n es m&#225;s lento que el de la atropina o el ipratropio&#44; al ser la disociaci&#243;n de los receptores muscar&#237;nicos extremadamente lenta comparada con &#233;stos&#44; sus efectos se mantienen durante m&#225;s tiempo<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los resultados de los estudios iniciales que comparaban la cin&#233;tica de disociaci&#243;n del tiotropio con la de otros antagonistas sobre los receptores muscar&#237;nicos fueron esperanzadores&#46; Estos estudios mostraron que&#44; aunque el tiotropio tiene una afinidad similar para los 3 tipos de receptores muscar&#237;nicos&#44; la velocidad de disociaci&#243;n de sus receptores es m&#225;s lenta que la de los otros compuestos &#40;el tiotropio se disociaba unas 100 veces m&#225;s despacio que el ipratropio&#41; y&#44; adem&#225;s&#44; presenta una velocidad de disociaci&#243;n diferente sobre los receptores M1 y M3 &#40;selectividad din&#225;mica&#41;&#44; en los que la disociaci&#243;n es mucho m&#225;s lenta que la observada sobre los M2 &#40;tabla I&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;13-15</span>&#46; Esto confirma los resultados de los estudios en humanos que indicaban que el bromuro de tiotropio se disocia lentamente de los receptores M3 pero r&#225;pidamente de los M2<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Esta liberaci&#243;n retardada de los receptores M3 &#40;a&#250;n m&#225;s lenta que de los M1&#41; le confiere un efecto broncodilatador mantenido durante 24 h&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios precl&#237;nicos realizados en sujetos sanos &#40;fase I&#41;&#44; utilizando dosis &#250;nicas o m&#250;ltiples de bromuro de tiotropio&#44; no mostraron efectos adversos relevantes&#44; como alteraciones en la frecuencia card&#237;aca y&#47;o respiratoria&#44; presi&#243;n arterial&#44; pupilometr&#237;a o alteraci&#243;n de par&#225;metros anal&#237;ticos&#46; La sequedad de boca se present&#243; &#250;nicamente cuando se administraban dosis altas &#40;superiores a 80 &#956;g&#41;&#46; Tras la inhalaci&#243;n de tiotropio se obtiene un pico s&#233;rico m&#225;ximo a los 5 min&#44; que desciende en menos de 1 h hasta alcanzar los valores de 2 pg&#47;ml y desaparece en el plasma en 5-6 d&#237;as&#44; independientemente de la dosis utilizada&#46; Se observ&#243;&#44; adem&#225;s&#44; una disminuci&#243;n de la resistencia de la v&#237;a a&#233;rea &#40;Raw&#41; de 72 h de duraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">14&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nos encontramos&#44; pues&#44; ante un compuesto con afinidad selectiva sobre los receptores muscar&#237;nicos y con el perfil farmacol&#243;gico adecuado&#44; lo que le otorga unas cualidades id&#243;neas como agente broncodilatador de larga duraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Consideraciones generales sobre los ensayos cl&#237;nicos con tiotropio</span></p><p class="elsevierStylePara"> Antes de comenzar a detallar estos trabajos&#44; es preciso aclarar una serie de conceptos que aparecer&#225;n a lo largo de este art&#237;culo o en los gr&#225;ficos incluidos en &#233;l sobre las expresiones espirom&#233;tricas utilizadas para evaluar la respuesta broncodilatadora del producto&#46; En estos ensayos se analiza la eficacia broncodilatadora del f&#225;rmaco mediante la realizaci&#243;n&#44; tras la administraci&#243;n de las dosis correspondientes&#44; de una serie de espirometr&#237;as que permiten construir una curva tiempo-respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La respuesta m&#225;xima o pico constituye el m&#225;ximo grado de broncodilataci&#243;n detectado&#46; Puede determinarse el tiempo que tarda en producirse&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La respuesta media de las determinaciones efectuadas en las horas siguientes &#40;3-6 h&#41; a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco informa no s&#243;lo de la rapidez con la que se obtiene la respuesta broncodilatadora&#44; sino de su consistencia y persistencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La respuesta valle <span class="elsevierStyleItalic">&#40;trough&#41;</span> se obtiene a partir de una espirometr&#237;a realizada al finalizar el intervalo terap&#233;utico de una dosis e inmediatamente antes de la administraci&#243;n de la siguiente&#46; Este concepto es de gran inter&#233;s&#44; puesto que nos informa sobre la persistencia del efecto broncodilatador antes de la siguiente dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con EPOC incluidos en estos trabajos cumpl&#237;an una serie de criterios previamente establecidos&#58; diagn&#243;stico de EPOC seg&#250;n normativa de la American Thoracic Society&#44; edad mayor o igual a 40 a&#241;os&#44; ser o haber sido fumador de al menos 10 paquetes-a&#241;o&#44; presentar en la espirometr&#237;a un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 65&#37;&#44; una relaci&#243;n FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC menor del 70&#37; y no tener historia de asma&#44; atopia&#44; rinitis al&#233;rgica ni presentar en la anal&#237;tica un recuento de eosin&#243;filos mayor de 400&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los estudios se administr&#243; tiotropio una vez al d&#237;a mediante un inhalador de c&#225;psulas de polvo seco &#40;HandiHaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; Su mecanismo de acci&#243;n se basa en la evacuaci&#243;n del polvo contenido en una c&#225;psula&#44; previamente perforada&#44; mediante el flujo inspiratorio del paciente&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>  realizados con este dispositivo muestran que flujos inspiratorios de 15 l&#47;min son suficientes para vaciar la c&#225;psula&#46; Estudios realizados con HandiHaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en un grupo de 26 pacientes con EPOC con grados diferentes de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;menor o igual al 27&#37;&#44; entre el 28 y el 45&#37;&#44; y entre el 46 y el 65&#37;&#41; concluyeron que todos los enfermos fueron capaces de generar unos flujos inspiratorios suficientes para vaciar las c&#225;psulas de tiotropio y utilizar con eficacia el dispositivo<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Establecimiento de dosis</span></p><p class="elsevierStylePara">El primer ensayo en fase II de aut&#233;ntico inter&#233;s en la EPOC lo realiz&#243; el Grupo Holand&#233;s para el Estudio del Tiotropio<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; El objetivo del trabajo de Maesen et al fue investigar la dosis de tiotropio necesaria para conseguir un efecto broncodilatador de larga duraci&#243;n&#46; Se trata de un estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado y cruzado&#44; en el que cada paciente inhalaba dosis &#250;nicas de bromuro de tiotropio de 10 a 80 &#956;g y placebo&#44; considerando un per&#237;odo de lavado del f&#225;rmaco de 72 h entre las diferentes dosis&#46; Para valorar el efecto del f&#225;rmaco se analizaron los valores pico&#44; medios y valle del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en los 35 pacientes incluidos&#44; en intervalos sucesivos hasta llegar a las 32 h despu&#233;s de la inhalaci&#243;n del f&#225;rmaco o placebo&#46; Se observ&#243; una mejor&#237;a significativa en los par&#225;metros espirom&#233;tricos de los pacientes tratados con tiotropio frente a placebo en todas las dosis utilizadas&#44; con un efecto r&#225;pido a los 15 min y con un pico del 19-26&#37; de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> sobre el basal obtenido en el rango de 1 a 4 h&#46; La duraci&#243;n del efecto se prolong&#243; hasta las 32 h&#46; En general&#44; el f&#225;rmaco fue bien tolerado y no se presentaron efectos adversos relevantes<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En las conclusiones se se&#241;ala que el tiotropio resulta adecuado para su administraci&#243;n una sola vez al d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudio de rango de dosis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente Littner et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> realizaron un an&#225;lisis de rango de dosis para evaluar la eficacia de diferentes dosis de tiotropio &#40;0&#44; 4&#44; 5&#44; 9&#44; 18 y 36 &#956;g&#41;&#44; administrado una vez al d&#237;a&#46; En este estudio aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; con grupos paralelos y de 4 semanas de duraci&#243;n&#44; se incluy&#243; a 169 pacientes con EPOC y un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 44&#37;&#46; Durante todo el per&#237;odo de estudio&#44; per&#237;odo basal &#40;2 semanas&#41;&#44; tratamiento &#40;4 semanas&#41; y postratamiento &#40;3 semanas&#41; se programaron visitas semanales en las que se realizaron espirometr&#237;as seriadas a diferentes horas &#40;8&#46;00&#44; 10&#46;00 y 12&#46;00 h&#41;&#46; Los resultados muestran que con cualquiera de las dosis utilizadas se produce una mejor&#237;a significativa del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; El valor promedio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle aument&#243; en 0&#44;12&#44; 0&#44;09&#44; 0&#44;13 y 0&#44;17 l&#44; respectivamente&#44; en los grupos de 4&#44; 9&#44; 18 y 36 &#956;g de tiotropio&#44; y disminuy&#243; 0&#44;02 l en el grupo placebo&#46; Adem&#225;s&#44; esta mejor&#237;a se mantuvo durante todo el per&#237;odo de seguimiento en comparaci&#243;n con placebo&#46; Al no encontrarse diferencias en cuanto a eficacia entre las diferentes dosis utilizadas&#44; se seleccion&#243; como dosis &#243;ptima la de 18 &#956;g en funci&#243;n de la eficacia m&#225;xima y de su nivel m&#237;nimo de efectos adversos&#46; Otro de los hallazgos interesantes fue encontrar que&#44; al interrumpir su administraci&#243;n&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> volvi&#243; lentamente&#44; durante un per&#237;odo de observaci&#243;n de 3 semanas&#44; a los valores previos&#46; Este hecho indica que el f&#225;rmaco tiene una acci&#243;n prolongada y&#44; por tanto&#44; que olvidar una dosis no influye en el control de la broncodilataci&#243;n que produce el tiotropio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Los trabajos de Littner et al<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span> han permitido seleccionar la dosis de 18 &#956;g&#44; una vez al d&#237;a&#44; por su seguridad y eficacia &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Tiotropio&#58; relaci&#243;n dosis-respuesta sobre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; &#40;Modificada de Littner et al<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios de eficacia y seguridad</span></p><p class="elsevierStylePara">La eficacia y seguridad del bromuro de tiotropio como broncodilatador en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC se han evaluado en varios ensayos cl&#237;nicos multic&#233;ntricos controlados&#46; Entre ellos figuran 6 ensayos cruzados en fase III&#58; 2 de 6 meses y 2 de un a&#241;o de duraci&#243;n&#44; controlados con placebo&#44; y 2 de un a&#241;o de duraci&#243;n controlados con bromuro de ipratropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otros trabajos publicados hasta la fecha completan la bibliograf&#237;a disponible en la actualidad sobre este f&#225;rmaco&#46; Entre los m&#225;s interesantes&#44; que se comentar&#225;n a continuaci&#243;n&#44; cabe destacar la comparaci&#243;n de tiotropio con un agonista &#946; de acci&#243;n prolongada&#44; el salmeterol&#44; un estudio que eval&#250;a el efecto de tiotropio sobre los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos&#44; otro que analiza el efecto del f&#225;rmaco sobre la variaci&#243;n circadiana de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y uno de los m&#225;s recientes que respalda el efecto del tiotropio sobre la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar&#44; la disnea de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia sobre la funci&#243;n pulmonar</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios controlados con placebo&#46;</span> Por su propia naturaleza&#44; la EPOC se caracteriza por limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo irreversible o s&#243;lo parcialmente reversible y su definici&#243;n exige un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC posbroncodilatador menor de 0&#44;70&#46; Aun as&#237;&#44; muchos sujetos con esta enfermedad muestran reversibilidad parcial y responden a la prueba broncodilatadora con un agonista &#946; de acci&#243;n corta como el salbutamol&#44; lo que justificar&#237;a la utilizaci&#243;n en el tratamiento de esta enfermedad de f&#225;rmacos broncodilatadores&#46; Los broncodilatadores anticolin&#233;rgicos&#44; al igual que los agonistas &#946;&#44; producen relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso de las v&#237;as respiratorias&#44; aunque por un mecanismo diferente&#46; Por tanto&#44; determinar los efectos de estos f&#225;rmacos sobre los par&#225;metros espirom&#233;tricos puede ser de gran utilidad en la valoraci&#243;n de la eficacia del tratamiento broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Casaburi et al<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> dirigieron 2 estudios de 3 meses y de un a&#241;o de duraci&#243;n en los que se evalu&#243; el efecto broncodilatador del tiotropio comparado con placebo&#46; En estos ensayos&#44; la eficacia broncodilatadora del tiotropio se analiz&#243; mediante las 3 expresiones diferentes del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> mencionadas con anterioridad&#58; la respuesta valle <span class="elsevierStyleItalic">&#40;trough&#41;&#44;</span> la respuesta pico &#40;valor m&#225;s alto observado entre 0 y 3 h despu&#233;s de una dosis&#41; y el efecto broncodilatador medio a los 180 min de la dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio<span class="elsevierStyleSup">24</span> compar&#243; el tiotropio inhalado &#40;18 &#956;&#47;d&#237;a&#41; con placebo durante 3 meses&#46; Los cambios respecto a placebo fueron aproximadamente de 0&#44;150&#44; 0&#44;220 y 0&#44;220 l en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle&#44; pico y medio&#44; respectivamente&#46; Este efecto beneficioso se mantuvo a lo largo de los 3 meses de estudio&#46; Se observ&#243; tambi&#233;n una disminuci&#243;n concomitante en la dosis de salbutamol necesaria para el control adicional de los s&#237;ntomas&#46; En el ensayo de un a&#241;o&#44; en el que participaron m&#225;s de 900 pacientes distribuidos en grupos id&#233;nticos&#44; se compar&#243; tiotropio a dosis de 18 &#956;g&#47;d&#237;a &#40;n &#61; 550&#41; con placebo &#40;n &#61; 371&#41;&#46; Al igual que en los trabajos anteriores&#44; los resultados mostraron efectos beneficiosos sobre el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y FVC<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El tiotropio produjo un aumento en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle medio de un 11-13&#37; sobre el valor basal&#44; significativamente superior al placebo &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Estos efectos se mantuvieron a lo largo del per&#237;odo de tratamiento de 12 meses y no se observaron signos de taquifilaxia&#46; Estos ensayos frente a placebo muestran la eficacia y la duraci&#243;n de acci&#243;n del tiotropio&#44; &#250;nica en su clase &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Efecto de tiotropio sobre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; Registro del valor medio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> tras la inhalaci&#243;n del f&#225;rmaco o el placebo en el d&#237;a 1 &#40; &#63; &#41; y en el d&#237;a 92 &#40; &#124; &#41;&#46; En ambos casos la diferencia result&#243; estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; &#40;Modificada de Casaburi et al<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios comparativos con otros broncodilatadores&#46;</span> Los estudios comparativos entre tiotropio y otros reg&#237;menes broncodilatadores de mantenimiento en la EPOC ofrecen una visi&#243;n de la efectividad broncodilatadora relativa de este f&#225;rmaco y de su valor a&#241;adido&#46; Hasta el momento&#44; el tiotropio en dosis &#250;nica diaria se ha comparado con ipratropio &#40;anticolin&#233;rgico de acci&#243;n corta administrado 4 veces al d&#237;a&#41; y con salmeterol &#40;agonista &#946; de acci&#243;n prolongada administrado 2 veces al d&#237;a&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos de Van Noord et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> y Vincken et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> compararon el tiotropio administrado una vez al d&#237;a &#40;18 &#956;g&#41; con el ipratropio a dosis de 40 &#956;g 4 veces al d&#237;a&#46; El primer estudio&#44; de 3 meses de duraci&#243;n&#44; mostr&#243; un efecto significativamente superior con el tiotropio frente a ipratropio&#44; respecto a los valores valle&#44; m&#225;ximo y medio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de la FVC&#46; El segundo se bas&#243; en datos agrupados de la extensi&#243;n de 1 a&#241;o del estudio de Van Noord et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> y un estudio paralelo&#46; Tras 1 a&#241;o&#44; el tiotropio fue superior al ipratropio en las respuestas valle del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;24 h tras tiotropio u 8 h tras ipratropio&#41;&#58; &#43;0&#44;12 frente a -0&#44;03 l&#44; respectivamente&#46; Los resultados en la FVC fueron paralelos&#44; pero de mayor magnitud&#58; &#43;0&#44;32 frente a &#43;0&#44;08&#59; la mejor&#237;a en la FVC indica que&#44; adem&#225;s del efecto broncodilatador de los anticolin&#233;rgicos sobre las v&#237;as respiratorias centrales&#44; &#233;stos podr&#237;an contribuir a la disminuci&#243;n del efecto de atrapamiento a&#233;reo secundario al cierre tard&#237;o de las v&#237;as respiratorias de peque&#241;o calibre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo de Vincken et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> se bas&#243; en datos agrupados de la extensi&#243;n de un a&#241;o de este estudio y un estudio paralelo&#46; Los autores mostraron que al cabo de un a&#241;o el tiotropio fue superior a ipratropio en las respuestas valle del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;24 h tras tiotropio u 8 h tras ipratropio&#41;&#58; &#43;0&#44;120 l&#44; en comparaci&#243;n con el valor inicial al final del primer a&#241;o de estudio&#44; y &#173;0&#44;030 l&#44; respectivamente&#46; Los resultados en la FVC fueron paralelos pero de mayor magnitud&#58; &#43;0&#44;32 frente a 0&#44;08 l&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados combinados al cabo de un a&#241;o indicaron tambi&#233;n una eficacia superior del tiotropio &#40;n &#61; 356&#41; frente al ipratropio &#40;n &#61; 179&#41;&#44; eficacia que se mantuvo durante todo el per&#237;odo de tratamiento&#46; Al cabo de un a&#241;o&#44; en el grupo tratado con tiotropio los valores medios de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y FVC valle se mantuvieron por encima de los valores basales &#40;el 9&#44;6 y el 11&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; mientras que en los tratados con ipratropio el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle se redujo en un 2&#44;5&#37; y la FVC valle aument&#243; s&#243;lo un 4&#44;2&#37;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un ensayo de 6 meses de duraci&#243;n efectuado sobre 623 pacientes&#44; Donohue et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> demuestran que el tiotropio administrado una vez al d&#237;a durante 6 meses fue significativamente superior al salmeterol y placebo en los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; En 2 trabajos posteriores de 6 meses de duraci&#243;n que inclu&#237;an a 1&#46;207 pacientes con EPOC&#44; Brusasco et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> compararon la eficacia y tolerabilidad de tiotropio a dosis de 18 &#956;g&#47;d&#237;a con salmeterol inhalado &#40;50 &#956;g 2 veces al d&#237;a&#41;&#46; Tras la primera dosis de medicaci&#243;n&#44; ambos f&#225;rmacos mostraban eficacia similar frente a placebo en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle&#44; pico y medio&#46; En el &#250;ltimo d&#237;a del estudio&#44; la mejor&#237;a media en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle comparada con placebo para tiotropio &#40;a las 24 h de la dosis&#41; y salmeterol &#40;a las 12 h de la dosis&#41; fue de 0&#44;120 y 0&#44;090 l&#44; respectivamente&#46; Ambos efectos fueron significativamente mayores que el del placebo&#44; y el efecto del tiotropio fue significativamente mayor que el del salmeterol&#46; El efecto del tiotropio fue tambi&#233;n mayor que el del salmeterol en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> pico y FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> ABC &#40;&#225;rea bajo la curva&#41; desde 0 a 3 h&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos sobre los vol&#250;menes pulmonares y tolerancia al ejercicio&#46;</span> Como ya se ha comentado&#44; la limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo puede valorarse mediante la determinaci&#243;n de una serie de par&#225;metros espirom&#233;tricos&#46; Valores espirom&#233;tricos cl&#225;sicos&#44; como el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> que no siempre est&#225;n relacionados con la intensidad de la disnea y la tolerancia al ejercicio de los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por otro lado&#44; cada vez se tienen m&#225;s datos sobre la contribuci&#243;n de la hiperinsuflaci&#243;n est&#225;tica y din&#225;mica del pulm&#243;n a la disnea de esfuerzo que presentan los pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#59; hiperinsuflaci&#243;n que puede demostrarse midiendo el aumento del volumen de gas intrator&#225;cico&#44; pero tambi&#233;n mediante la medici&#243;n de los vol&#250;menes y capacidades pulmonares&#44; principalmente mediante la determinaci&#243;n de la capacidad inspiratoria &#40;IC&#41;&#44; al ser esta medida un marcador de los cambios en el volumen residual pulmonar&#44; siempre que la capacidad pulmonar total no var&#237;e&#46; De lo anterior se deduce que la detecci&#243;n de un aumento de la IC indicar&#237;a un descenso correspondiente en el volumen residual pulmonar y&#44; por tanto&#44; supondr&#237;a una mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; De esta forma&#44; la determinaci&#243;n de la IC puede proporcionar informaci&#243;n adicional sobre la existencia de hiperinsuflaci&#243;n y sus implicaciones cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Tambi&#233;n se sabe que&#44; m&#225;s all&#225; de su efecto sobre el calibre de la v&#237;a a&#233;rea&#44; los broncodilatadores pueden reducir los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos en la EPOC &#40;un efecto que podr&#237;a reducir a&#250;n m&#225;s la sensaci&#243;n de disnea&#41;&#44; lo que ha llevado a diversos autores a utilizar como par&#225;metro de eficacia de estos f&#225;rmacos los cambios encontrados en la medici&#243;n de los vol&#250;menes pulmonares<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea de investigaci&#243;n&#44; Celli et al<span class="elsevierStyleSup">33</span> han demostrado en un estudio reciente&#44; en el que se incluyeron 81 pacientes con EPOC con hiperinsuflaci&#243;n demostrada en fase estable&#44; que despu&#233;s de 4 semanas de tratamiento el tiotropio aumenta significativamente la IC valle&#44; pico y media&#44; en 0&#44;22&#44; 0&#44;35 y 0&#44;30 l&#44; respectivamente&#44; frente a placebo &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; El aumento de la IC valle en las 24 h siguientes a una dosis indica que el f&#225;rmaco produce una reducci&#243;n sostenida de los vol&#250;menes&#44; que adem&#225;s queda confirmada por el descenso del volumen de gas intrator&#225;cico &#40;TGV&#41; medido por pletismograf&#237;a corporal&#46; Muy probablemente este efecto no deber&#237;a de ser &#250;nico para este tipo de broncodilatador&#46; Los resultados de este estudio demuestran que el tiotropio no s&#243;lo mejora la funci&#243;n pulmonar determinada mediante valores espirom&#233;tricos&#44; sino tambi&#233;n la hiperinsuflaci&#243;n que presentan los pacientes con EPOC &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Estos datos sugieren que el tiotropio puede producir variaciones en la disnea relacionada con la disminuci&#243;n de la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar y ayudan a entender los estudios que anteriormente han demostrado la mejor&#237;a que sobre la disnea ocasiona este f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Efecto del tiotropio sobre los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos &#173;variaciones en la capacidad inspiratoria &#40;IC&#41; durante 3 h despu&#233;s de 4 semanas de tratamiento con tiotropio o placebo&#173;&#46; El incremento de la IC con tiotropio indica que su uso da lugar a una reducci&#243;n sostenida de la hiperinsuflaci&#243;n en reposo&#46; &#40;Modificada de Celli et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Variaciones de los vol&#250;menes pulmonares y de la espirometr&#237;a despu&#233;s de 4 semanas de tratamiento con tiotropio o placebo&#46; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; volumen espiratorio forzado en el primer segundo&#59; FVC&#58; capacidad vital forzada&#59; IC&#58; capacidad inspiratoria&#59; FRC&#58; capacidad residual funcional&#59; SVC&#58; capacidad vital lenta&#46; &#40;Modificada de Celli et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> O&#39;Donnell et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> compararon el tiotropio con placebo para m&#250;ltiples variables&#44; entre ellas la tolerancia al ejercicio&#44; la hiperinsuflaci&#243;n est&#225;tica y la din&#225;mica e intensidad de la disnea con el ejercicio&#44; con el objetivo de demostrar que dicho f&#225;rmaco reduce la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar durante el ejercicio y&#44; por tanto&#44; mejora la tolerancia al ejercicio de los pacientes con EPOC&#46; Se estudi&#243; a un total de 187 pacientes con EPOC moderada- grave e hiperinsuflaci&#243;n &#40;capacidad residual funcional &#8805; 120&#37;&#41;&#46; Los autores observaron que&#44; comparado con placebo&#44; el tiotropio se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de la capacidad residual funcional en reposo determinada mediante pletismograf&#237;a&#44; a un incremento de la tolerancia al ejercicio que persist&#237;a despu&#233;s de 6 semanas de tratamiento y a una reducci&#243;n de los vol&#250;menes pulmonares en reposo y durante el ejercicio&#44; lo que llevaba a una reducci&#243;n de la restricci&#243;n mec&#225;nica&#44; un incremento del volumen corriente y una mejor&#237;a de la capacidad ventilatoria durante el ejercicio<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro trabajo reciente que eval&#250;a los efectos del tiotropio sobre la funci&#243;n pulmonar es el publicado por Calverley et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Los autores dise&#241;aron el estudio para demostrar que el tiotropio podr&#237;a modificar el cambio nocturno del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> independientemente de la hora a la que se administra el f&#225;rmaco&#44; partiendo de la base de que este par&#225;metro puede tener una variaci&#243;n circadiana que podr&#237;a verse influida por el bloqueo anticolin&#233;rgico&#46; En el estudio se incluy&#243; a 121 pacientes que recibieron tiotropio&#44; a dosis de 18 &#956;g&#47;d&#237;a&#44; administrado a las 9&#46;00 h &#40;n &#61; 38&#41; o a las 21&#46;00 h &#40;n &#61; 43&#41;&#44; o bien placebo &#40;n &#61; 40&#41;&#46; Se realizaron espirometr&#237;as cada 3 h durante las primeras 24 h de estudio y a las 6 semanas de tratamiento&#46; Los resultados mostraron que el tiotropio mejora el valor medio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;a lo largo de las 24 h&#41; y el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> nocturno &#40;media de 3&#46;00 y 6&#46;00 h&#41; en los grupos de tratamiento por la ma&#241;ana y por la noche en comparaci&#243;n con el grupo placebo&#46; No hubo diferencias significativas en la magnitud de cambio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre el momento pico y el momento valle&#46; Los resultados indican que el tiotropio produce una broncodilataci&#243;n sostenida durante 24 h&#44; incluyendo el valor m&#237;nimo de los valores espirom&#233;tricos a primera hora de la ma&#241;ana&#44; sin que esto afecte a la variabilidad circadiana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos sobre el estado de salud y calidad de vida</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios controlados con placebo&#46;</span> Aunque la p&#233;rdida de la funci&#243;n pulmonar es lo que caracteriza a la EPOC y la medida de este deterioro es de vital importancia&#44; los pacientes con EPOC presentan otros efectos sist&#233;micos que determinan su estado de salud agravado siempre por las m&#250;ltiples reagudizaciones que experimentan&#46; La p&#233;rdida de tolerancia al ejercicio y la disnea&#44; junto a otros s&#237;ntomas generales&#44; ser&#225;n los determinantes del estado de salud y la calidad de vida de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los trabajos publicados hasta el momento han demostrado que el tiotropio se asocia con mejoras significativas y cl&#237;nicamente relevantes en la disnea valorada a trav&#233;s de cuestionarios&#44; disnea de esfuerzo&#44; tolerancia al ejercicio y estado de salud&#46; En varios de los ensayos antes mencionados<span class="elsevierStyleSup">21&#44;25&#44;28</span> se evalu&#243;&#44; adem&#225;s de la eficacia broncodilatadora del tiotropio&#44; el efecto que tiene el uso regular de este broncodilatador de acci&#243;n prolongada sobre la disnea y la calidad de vida de los pacientes&#46; As&#237;&#44; en el estudio de Casaburi et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> se pudo comprobar que el tiotropio mejor&#243; significativamente la puntuaci&#243;n focal del &#237;ndice transicional de disnea &#40;ITD&#41; en todo el estudio comparado con placebo&#44; con rangos de efecto del tratamiento entre 0&#44;8 y 1&#44;1 U&#46; El ITD explora cambios en la disnea en 3 &#225;reas&#58; incapacidad funcional&#44; magnitud de tarea y magnitud de esfuerzo&#44; y da como resultado una &#34;puntuaci&#243;n focal&#34; que suma dichas &#225;reas&#46; La diferencia cl&#237;nicamente relevante para este instrumento es un cambio de 1 U&#59; as&#237; pues&#44; los cambios en la disnea asociados con el tiotropio parecen ser cl&#237;nicamente relevantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el mismo estudio&#44; el tiotropio tambi&#233;n condujo a descensos significativos en los 3 dominios y la puntuaci&#243;n total del SGRQ &#40;St&#46; George&#39;s Respiratory Questionnaire&#41;&#46; El SGRQ se utiliza ampliamente como instrumento espec&#237;fico para el &#225;rea respiratoria&#59; mide el estado de salud en 3 dominios&#58; s&#237;ntomas&#44; actividad e impacto&#46; Los cambios medios para el dominio s&#237;ntomas a los 12 meses excedieron la diferencia m&#237;nima necesaria para la relevancia cl&#237;nica &#40;4 U&#41;&#44; aunque los dominios de actividad e impacto&#44; as&#237; como la puntuaci&#243;n total&#44; cayeron cerca de este intervalo &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; Un 49&#37; de los pacientes tratados con tiotropio sobrepasaron el intervalo de relevancia cl&#237;nica para la puntuaci&#243;n total&#44; frente a un 30&#37; de los tratados con placebo<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 5&#46; Efecto del tiotropio sobre el estado de salud&#46; Valores reducidos del dominio correspondiente del St&#46; George&#39;s Respiratory Questionnaire &#40;SGRQ&#41; y la puntuaci&#243;n total indican mejor&#237;a del estado de salud para tiotropio <span class="elsevierStyleItalic">&#40;A&#41;</span> y placebo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;B&#41;</span>&#46; <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>p &#60; 0&#44;05 frente a placebo&#46; &#40;Modificada de Casaburi et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En un an&#225;lisis agrupado <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> de 2 trabajos que comparaban el tiotropio con placebo&#44; Tashkin y Kesten<span class="elsevierStyleSup">36</span> demostraron mejoras significativas en la disnea y el estado de salud incluso en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tiotropio&#44; definida como un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> menor del 12&#37; o de 200 ml con respecto al valor basal tras la primera dosis de tiotropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios comparativos con otros broncodilatadores&#46;</span> El estudio de Vincken et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; dise&#241;ado para valorar la eficacia y tolerabilidad del tiotropio frente al ipratropio en pacientes con EPOC&#44; investig&#243; tambi&#233;n los efectos de ambos f&#225;rmacos sobre la calidad de vida&#46; Los autores encuentran que el tiotropio mejora significativamente la puntuaci&#243;n final del IDT y mejora los dominios f&#237;sicos del cuestionario SF-36 en comparaci&#243;n con el ipratropio&#46; La diferencia en el ITD entre los tratamientos con tiotropio e ipratropio fue de 0&#44;90 U a los 12 meses&#44; lo que indicaba que el anticolin&#233;rgico de acci&#243;n prolongada produc&#237;a globalmente una mayor mejor&#237;a en la disnea&#59; es m&#225;s&#44; el porcentaje de pacientes que consiguieron un cambio cl&#237;nicamente relevante en el ITD &#40;1 U&#41; fue significativamente mayor&#58; el 31 frente al 18&#37;&#44; respectivamente &#40;p &#61; 0&#44;004&#41;&#46; Respecto al SGRQ&#44; al principio descendi&#243; &#40;mejor&#243;&#41; en ambos grupos &#40;ipratropio y tiotropio&#41;&#44; pero gradualmente tendi&#243; a regresar a la l&#237;nea de base en el grupo de ipratropio&#46; En el grupo de tiotropio&#44; la mejor&#237;a se mantuvo&#46; Al cabo de un a&#241;o el cambio en la puntuaci&#243;n total del SGRQ fue de &#173;3&#44;74 y &#173;0&#44;44 para tiotropio e ipratropio&#44; respectivamente&#46; Esta diferencia fue estad&#237;sticamente significativa&#44; aunque el cambio no alcanz&#243; el intervalo de relevancia cl&#237;nica de 4 U&#46; El 52 y el 35&#37; de los pacientes tratados&#44; respectivamente&#44; con tiotropio e ipratropio consiguieron el cambio cl&#237;nicamente relevante al a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Tambi&#233;n en el estudio de Donohue et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> que compara la eficacia del tiotropio y del salmeterol se analizaron par&#225;metros de calidad de vida y estado de salud&#46; Los autores encontraron que el tiotropio fue superior al salmeterol en la mejor&#237;a del ITD&#46; Adem&#225;s&#44; una proporci&#243;n estad&#237;sticamente m&#225;s elevada de pacientes que recib&#237;an tiotropio alcanz&#243; al menos 4 U de cambio en el cuestionario de calidad de vida utilizado&#44; el SGRQ&#44; comparado con los pacientes que recib&#237;an placebo&#46; Brusasco et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; sin embargo&#44; encuentran que el tiotropio y el salmeterol producen mejor&#237;as significativas comparados con placebo&#44; pero muy similares si se comparan los 2 f&#225;rmacos seg&#250;n el ITD &#40;1&#44;1 frente a 0&#44;7 U&#41;&#46; La puntuaci&#243;n total del SGRQ mejor&#243; en 4&#44;2&#44; 2&#44;8 y 1&#44;5 U en los grupos de tiotropio&#44; salmeterol y placebo&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Prevenci&#243;n de exacerbaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">La exacerbaci&#243;n de la EPOC tiene un impacto negativo sobre la morbilidad y mortalidad de la enfermedad&#46; Por tanto&#44; las intervenciones que afectan favorablemente la tasa de exacerbaciones o su gravedad son importantes en el manejo global de la enfermedad&#46; En el estudio de un a&#241;o de duraci&#243;n realizado por Casaburi et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; la proporci&#243;n de pacientes que tuvieron al menos una exacerbaci&#243;n fue menor entre los tratados con tiotropio que en los que recibieron placebo &#40;el 36 frente al 42&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#41;&#46; Los pacientes tratados con tiotropio presentaban la primera exacerbaci&#243;n significativamente m&#225;s tarde que los que recib&#237;an placebo&#46; El n&#250;mero de ingresos por exacerbaciones y los d&#237;as de ingreso hospitalario fueron significativamente menores en el grupo tratado con tiotropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Vincken et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; la proporci&#243;n de pacientes con una o m&#225;s exacerbaciones de EPOC fue significativamente menor en los tratados con tiotropio que en los tratados con ipratropio &#40;el 35 frente al 46&#37;&#44; respectivamente&#59; p &#61; 0&#44;014&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de tiotropio se asoci&#243; con una prolongaci&#243;n del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbaci&#243;n y una reducci&#243;n del 24&#37; del n&#250;mero de exacerbaciones por paciente y a&#241;o&#46; Al igual que en los trabajos comentados&#44; en el estudio de Brusasco et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> el uso de tiotropio redujo el n&#250;mero de exacerbaciones por paciente y a&#241;o en un 28&#37; y se asoci&#243; con un aumento significativo del tiempo hasta la primera agudizaci&#243;n de EPOC comparado con placebo&#44; aunque la diferencia entre el tiotropio y el salmeterol no fue significativa&#46; Merece la pena resaltar que los efectos del tiotropio se produjeron en adici&#243;n a los efectos de los cuidados habituales&#44; que inclu&#237;an corticoides inhalados en un 60-80&#37; de los casos &#40;fig&#46; 6&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v41nSupl.3-13084298tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 6&#46; Efecto del tiotropio sobre la frecuencia de exacerbaciones&#46; <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>p &#61; 0&#44;005 tiotropio frente a placebo &#40;test de rangos logar&#237;tmicos&#41;&#46; &#40;Modificada de Brusasco et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Tashkim y Kesten<span class="elsevierStyleSup">36</span> encontraron datos muy similares a los ya comentados sobre las reagudizaciones&#46; Sin embargo&#44; observaron que el grupo que respond&#237;a a los broncodilatadores &#40;prueba broncodilatadora positiva&#41; present&#243; reagudizaciones con m&#225;s frecuencia que los que no respondieron&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos adversos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque se esperaba que el tiotropio a altas dosis produjera signos y s&#237;ntomas anticolin&#233;rgicos&#44; dosis &#250;nicas de 282 &#956;g en 6 voluntarios sanos no consiguieron provocar efectos indeseados&#46; La intoxicaci&#243;n aguda por ingesta inadvertida de c&#225;psulas es muy poco probable&#44; puesto que la formulaci&#243;n del f&#225;rmaco no tiene una buena absorci&#243;n sist&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto adverso m&#225;s frecuentemente detectado con tiotropio en los ensayos cl&#237;nicos fue la xerostom&#237;a&#44; entre el 6 y el 16&#37;<span class="elsevierStyleSup">25-27&#44;29</span>&#46; En el estudio de Brusasco et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> estuvo presente en un 8&#44;2&#37; de los pacientes tratados con tiotropio&#44; comparado con un 1&#44;7 y un 2&#44;3&#37; de los pacientes tratados con salmeterol o placebo&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Habitualmente la xerostom&#237;a fue leve y se resolvi&#243; tras continuar el tratamiento&#46; Otras reacciones en pacientes aislados&#44; incluidas en el prospecto&#44; incluyeron estre&#241;imiento&#44; taquicardia&#44; visi&#243;n borrosa&#44; dificultad miccional y retenci&#243;n urinaria &#40;coherentes con la actividad anticolin&#233;rgica del f&#225;rmaco&#41;&#46; Los pacientes con glaucoma de &#225;ngulo estrecho&#44; hipertrofia benigna de pr&#243;stata u obstrucci&#243;n vesical fueron excluidos de los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Combinaci&#243;n con agonistas</span> &#946; <span class="elsevierStyleItalic">de acci&#243;n prolongada</span></p><p class="elsevierStylePara"> Dado que las combinaciones de broncodilatadores de distintas familias en la EPOC han tenido &#233;xito probado&#44; hay razones suficientes para combinar tiotropio con agonistas &#946; de acci&#243;n prolongada&#46; Hasta hoy s&#243;lo se han publicado datos preliminares en forma de res&#250;menes&#46; Dos estudios de Van Noord<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span> indican que la combinaci&#243;n de tiotropio y formoterol produce una respuesta broncodilatadora incluso mayor que cualquiera de ellos por separado en pacientes con EPOC de moderada a grave&#46; En un primer estudio&#44; se compar&#243; el tiotropio&#44; administrado una vez al d&#237;a&#44; con 2 grupos&#58; formoterol 2 veces al d&#237;a y la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos administrada una vez al d&#237;a&#44; por la ma&#241;ana&#46; En la semana 6&#44; el cambio medio en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a las 12 h de la administraci&#243;n fue de 127&#44; 86 y 234 ml para tiotropio&#44; formoterol y la combinaci&#243;n&#44; respectivamente&#46; Este efecto aditivo de la combinaci&#243;n no est&#225; presente en los valores valle peribroncodilatador&#44; lo que indica la duraci&#243;n menor de 24 h de la acci&#243;n del formoterol&#46; En un segundo estudio&#44; el tiotropio administrado una vez al d&#237;a se compar&#243; con 2 grupos&#58; tiotropio diario combinado con formoterol administrado una vez al d&#237;a y tiotropio diario combinado con formoterol 2 veces al d&#237;a&#46; La adici&#243;n de la segunda dosis de formoterol en combinaci&#243;n condujo a un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> en el valor valle y de media a las 24 h&#44; comparado con tiotropio solo o tiotropio m&#225;s formoterol diario&#46; As&#237; pues&#44; estos datos preliminares apoyan el uso de tiotropio con agonistas &#946; de acci&#243;n prolongada en la EPOC de moderada a grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">A la luz de lo anteriormente expuesto&#44; no cabe duda de que el bromuro de tiotropio representa un avance importante en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC&#46; Resulta relevante la broncodilataci&#243;n y broncoprotecci&#243;n mantenidas a lo largo de m&#225;s de 24 h con la administraci&#243;n por v&#237;a inhalatoria una vez al d&#237;a&#44; lo que&#44; adem&#225;s&#44; debe mejorar el cumplimiento terap&#233;utico&#46; El f&#225;rmaco tiene un gran inter&#233;s desde el punto de vista farmacol&#243;gico&#44; puesto que posee la propiedad deseada de una selectividad cin&#233;tica &#34;exquisita&#34; con disociaci&#243;n lenta de los receptores M3 en comparaci&#243;n con los receptores M2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los anticolin&#233;rgicos son los broncodilatadores de elecci&#243;n para el tratamiento de la EPOC y el tono colin&#233;rgico puede ser el &#250;nico elemento reversible de la obstrucci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas en este proceso&#46; En este punto&#44; los ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes con EPOC han confirmado que el tiotropio es un broncodilatador eficaz que proporciona un mejor control que el del tratamiento 4 veces al d&#237;a con bromuro de ipratropio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Adem&#225;s de su probada potencia broncodilatadora en la EPOC y su acci&#243;n prolongada&#44; la ausencia de taquifilaxia&#44; la reducci&#243;n de los vol&#250;menes pulmonares est&#225;ticos&#44; la mejora en la disnea&#44; la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida&#44; junto con su efecto en la prevenci&#243;n de exacerbaciones y su elevado perfil de seguridad&#44; hacen del tiotropio un f&#225;rmaco de primera l&#237;nea en el tratamiento a largo plazo de la EPOC en todo su espectro de gravedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#191;Podr&#237;a el tiotropio modificar la p&#233;rdida progresiva de funci&#243;n pulmonar en pacientes con EPOC&#63; Creemos que s&#237;&#46; No obstante&#44; los resultados del estudio UPLIFT &#40;Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium&#41;&#44; ensayo aleatorizado y doble ciego&#44; de 4 a&#241;os de duraci&#243;n&#44; controlado con placebo&#44; en el que participan 512 centros de 37 pa&#237;ses&#44; dar&#225;n pr&#243;ximamente una respuesta definitiva a esta cuesti&#243;n&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Ancochea Berm&#250;dez&#46;<br></br> Servicio de Neumolog&#237;a&#46; Hospital Universitario de la Princesa&#46;<br></br> Diego de Le&#243;n&#44; 62&#46; 28006 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;juli119&#64;separ&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> juli119&#64;separ&#46;es</a></p>"
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/S0210-5705(09)71003-9

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