array:19 [
  "pii" => "13077840"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:51-6"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 15278
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 116
      "HTML" => 14438
      "PDF" => 724
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077841"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:57-62"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6377
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 91
        "HTML" => 5840
        "PDF" => 446
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Los fumadores de fondo"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "57"
          "paginaFinal" => "62"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "¿Refractory¿ smokers"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "L Sánchez Agudo, M Quesada Laborda, B Maldonado Arostegui, JM Carreras Castellet"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "L"
              "apellidos" => "Sánchez Agudo"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Quesada Laborda"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "B"
              "apellidos" => "Maldonado Arostegui"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "JM"
              "apellidos" => "Carreras Castellet"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077841?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077841/v0_201307091139/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077839"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:43-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 58766
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 116
        "HTML" => 57057
        "PDF" => 1593
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Vacuna antineumocócica: indicaciones, momento y resultados"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "43"
          "paginaFinal" => "50"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Pneumococcal vaccine: indications, timing and results"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Vilá, S Bello"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Vilá"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "S"
              "apellidos" => "Bello"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077839?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:11 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "¿Asma persistente o resistente?"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "51"
        "paginaFinal" => "56"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J Sanchis Aldás"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Sanchis Aldás"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departament de Pneumologia. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Persistent asthma or resistant asthma&#63;"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La reacci&#243;n al&#233;rgica&#44; una vez instaurada en el pulm&#243;n&#44; parece persistir durante tiempo y&#44; probablemente&#44; de por vida en la mayor&#237;a de pacientes asm&#225;ticos&#46; Bien distinto es que presente siempre s&#237;ntomas&#46; Por consiguiente&#44; la cl&#237;nica depende de factores no del todo conocidos que permiten en los sujetos asm&#225;ticos asintom&#225;ticos la persistencia de una inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de la mucosa bronquial&#44; demostrable por biopsia<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; mientras que otros pacientes a los que se han administrado dosis altas de glucocorticoides &#40;GC&#41; refieren s&#237;ntomas de asma grave&#44; concomitantes con alteraciones histol&#243;gicas que pueden considerarse leves<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con las recomendaciones nacionales e internacionales al respecto&#44; el abordaje terap&#233;utico considera la persistencia o la intermitencia del asma exclusivamente a trav&#233;s de la valoraci&#243;n de los s&#237;ntomas presentados por el paciente&#44; su funci&#243;n pulmonar y el consumo de f&#225;rmacos broncodilatadores requerido&#46; El hecho de que la relaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n bronquial en el asma&#44; los s&#237;ntomas y la funci&#243;n pulmonar sea laxa e imprecisa&#44; conlleva que el significado del concepto mismo de persistencia cl&#237;nica del asma sea muy poco concreto&#44; aunque la presencia o no de las manifestaciones de esta enfermedad sea f&#225;cil de determinar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Asma persistente</span></p><p class="elsevierStylePara">Se dispone de poca informaci&#243;n s&#243;lida sobre la frecuencia de la persistencia cl&#237;nica en el conjunto de enfermos con asma&#46; Los datos del estudio AIRE<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; basado en una encuesta telef&#243;nica realizada en una amplia muestra de hogares europeos&#44; pueden ayudar a estimar la frecuencia de la persistencia cl&#237;nica&#46; Las cifras ofrecidas por dicho estudio para la proporci&#243;n de asm&#225;ticos que refer&#237;an s&#237;ntomas con una frecuencia calificable de persistente pueden apreciarse en la tabla I&#46; En el conjunto de grados de intensidad del asma&#44; la persistente supone aproximadamente el 58&#37; del total en Espa&#241;a&#44; y el 56&#37; en el conjunto europeo&#46; Los datos ponen de manifiesto&#44; adem&#225;s&#44; que la persistencia es un fen&#243;meno independiente de la gravedad&#44; pues afecta a los 3 grados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Causas de persistencia</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; un factor de confusi&#243;n&#44; y a la vez determinante&#44; en el concepto de persistencia es la respuesta al tratamiento&#44; que con mucha frecuencia convierte las manifestaciones cl&#237;nicas de un asm&#225;tico de diarias en ocasionales&#46; Es precisamente la inadecuada respuesta al tratamiento&#44; la que ha dado lugar al concepto de asma dif&#237;cil o resistente<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El concepto en s&#237; es tambi&#233;n dif&#237;cil de definir e incluye los aspectos de la enfermedad y su gravedad&#44; los relativos a las caracter&#237;sticas del enfermo y los problemas relacionados con el tratamiento y su fracaso&#46; As&#237;&#44; el asma dif&#237;cil &#40;resistente&#41; se refiere al asma no controlada&#44; con una funci&#243;n pulmonar alterada&#44; el asma grave y el asma con respuesta disminuida o nula a los GC&#46; La combinaci&#243;n variable de los 3 elementos &#40;enfermedad&#44; pacientes y su tratamiento&#41;&#44; interviene en la dificultad y da lugar a problemas diferentes que complican sobremanera el abordaje terap&#233;utico&#46; Por ejemplo&#44; cuando la enfermedad tiene una gran intensidad o responde escasamente a los GC&#44; el tratamiento se hace dif&#237;cil&#44; aunque el paciente colabore y el m&#233;dico sepa lo que debe hacer&#46; Si el asma es menos grave&#44; pero el paciente no cumple con las pautas prescritas&#44; &#233;ste seguir&#225; presentando s&#237;ntomas y su funci&#243;n pulmonar ser&#225; inferior de lo normal&#46; Puede ocurrir tambi&#233;n que en el mismo paciente asm&#225;tico coincidan otras enfermedades&#44; como la sinusitis y las bronquiectasias&#44; o el tabaquismo con un desarrollo de la limitaci&#243;n cr&#243;nica del flujo respiratorio&#44; o que su hiperrespuesta bronquial sea muy intensa&#46; Hay pacientes en los que puede documentarse una variaci&#243;n ca&#243;tica de su funci&#243;n pulmonar&#44; habitualmente determinada por el flujo espiratorio m&#225;ximo &#40;FEM&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; De esta denominada asma fr&#225;gil <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;brittle asthma&#41;&#44;</span> seg&#250;n describi&#243; Turner-Warwick<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; hoy d&#237;a se distinguen 2 tipos de cuadro cl&#237;nico&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> pacientes con ataques de asma graves y repetidos&#44; que habitualmente muestran una gran variabilidad del registro diario del FEM pese a recibir abundante medicaci&#243;n que incluye GC&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> pacientes con asma estable&#44; bien controlada con tratamiento y con una funci&#243;n pulmonar preservada&#44; que sufren repetidamente ataques s&#250;bitos y graves&#44; con riesgo vital a causa del asma&#46; Este &#250;ltimo subgrupo de pacientes es un buen ejemplo de que la gravedad del asma no es necesariamente sin&#243;nimo de mal control<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un paciente con manifestaciones de asma intensa&#44; el control deficiente derivado del mal tratamiento o del incumplimiento de un tratamiento correcto&#44; el cuadro cl&#237;nico y la funci&#243;n pulmonar podr&#225;n corresponderse con la apreciaci&#243;n de asma grave&#46; En el extremo opuesto&#44; el asma inicialmente evaluada como persistente y grave&#44; m&#225;s tarde bien controlada con tratamiento adecuado&#44; puede pasar a manifestarse cl&#237;nicamente como asma ocasional si no se considera el consumo de f&#225;rmacos en la evaluaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la intensidad y la persistencia del asma intervienen tambi&#233;n factores constitucionales&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el peque&#241;o di&#225;metro de las v&#237;as respiratorias del ni&#241;o se ha invocado como determinante de la propensi&#243;n a desarrollar sibilancias durante la infancia&#44; que en muchos casos desaparecen m&#225;s tarde al crecer&#46; Por la misma raz&#243;n&#44; las mujeres parecen estar algo m&#225;s predispuestas que los varones a desarrollar sibilancias<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado una relaci&#243;n positiva entre sobrepeso y asma<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; y se ha comprobado la mejor&#237;a cl&#237;nica y funcional del asma con el adelgazamiento<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por tanto&#44; el factor anat&#243;mico puede tener un papel en la persistencia de s&#237;ntomas&#46; La informaci&#243;n sobre la importancia de factores gen&#233;ticos en el desarrollo del asma est&#225; acumul&#225;ndose r&#225;pidamente en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; aunque los datos relativos a la determinaci&#243;n gen&#233;tica de la gravedad del asma son todav&#237;a preliminares<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre la heterogeneidad de la estructura de los receptores de los GC y de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> apuntan a posibles mecanismos de persistencia del asma y su resistencia al tratamiento&#46; En este sentido&#44; se orienta la identificaci&#243;n de formas &#945; y &#946; en el receptor de los GC y el aumento de la variante &#946; en c&#233;lulas T de asm&#225;ticos con resistencia a GC<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; aunque la aceptaci&#243;n de este mecanismo no acaba de ser un&#225;nime<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Tambi&#233;n se ha implicado&#44; y quiz&#225;s con mayor consenso&#44; a determinados polimorfismos del receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; En concreto&#44; la variante arginina-arginina en la posici&#243;n 16 de la cadena de amino&#225;cidos del receptor &#946; afecta a la regulaci&#243;n del mismo y se asocia con la disminuci&#243;n del flujo m&#225;ximo<span class="elsevierStyleSup">13</span> y el aumento del n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">14</span> con el uso regular del salbutamol&#46; Estos hechos dar&#237;an soporte al empeoramiento del asma cr&#243;nica atribuido al uso pautado de fenoterol<span class="elsevierStyleSup">15</span> y salbutamol<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; No obstante&#44; dicho empeoramiento no ha sido comprobado en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro aspecto de potencial trascendencia en el asma persistente y dif&#237;cil se refiere a la estructura espacial &#40;quiral&#41; de los f&#225;rmacos&#44; en particular del salbutamol&#44; disponible actualmente en forma rac&#233;mica&#44; que incluye los 2 is&#243;meros &#40;enanti&#243;meros&#41; dextro &#40;R&#41; y levo &#40;S&#41; al 50&#37;&#46; La forma R de los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; concretamente del salbutamol&#44; es an&#225;loga a la adrenalina y responsable de los efectos broncodilatadores del f&#225;rmaco&#46; Por el contrario&#44; la forma S es la opuesta y no se une al receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#59; su eliminaci&#243;n del compuesto puede reducir los efectos secundarios&#46; La administraci&#243;n de las 2 conjuntamente &#40;salbutamol rac&#233;mico&#41; muestra pocas diferencias de broncodilataci&#243;n con la del salbutamol R puro&#46; Pero la vida media de la forma S es muy superior a la de la R y su retenci&#243;n pulmonar tambi&#233;n&#46; Este hecho puede tener importancia en el paciente con asma grave&#44; que requiere mayores y m&#225;s frecuentes dosis&#46; A las 3-4 h de una sola dosis de salbutamol rac&#233;mico&#44; la forma R disminuye mucho su concentraci&#243;n&#44; pero la degradaci&#243;n de S es muy lenta y permite su acumulaci&#243;n&#44; con lo que su concentraci&#243;n va en aumento<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las dosis siguientes no har&#225;n sino empeorar el problema&#44; en particular si la administraci&#243;n es inhalada y pautada&#46; No obstante&#44; estos posibles efectos del S-salbutamol siguen siendo objeto de debate<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la hiperrespuesta bronquial en la frecuencia y la intensidad de los s&#237;ntomas es indudable&#46; La hiperrespuesta es un elemento asociado a la inflamaci&#243;n bronquial<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; aunque la correlaci&#243;n entre la intensidad de los 2 fen&#243;menos no es muy consistente<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; No obstante&#44; la valoraci&#243;n de la intensidad de la hiperrespuesta se ha usado con &#233;xito para optimizar el tratamiento del paciente asm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de limitaci&#243;n del flujo a&#233;reo de car&#225;cter irreversible es un hecho que debe considerarse en el paciente con asma persistente pese al tratamiento correcto&#46; Los datos proporcionados por el Copenhagen City Heart Study<span class="elsevierStyleSup">23</span> muestran que el asma puede generar una obstrucci&#243;n cr&#243;nica&#44; irreversible&#44; independientemente de otros factores causales&#44; como el tabaco&#46; Adem&#225;s&#44; la disminuci&#243;n irreversible del volumen espiratorio m&#225;ximo en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; es m&#225;s r&#225;pida en los pacientes con asma no al&#233;rgica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La prevalencia de la obstrucci&#243;n fija se ha estimado en un 49&#37; en un grupo de 132 asm&#225;ticos no fumadores con asma grave tratada con GC inhalados<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En estos pacientes&#44; la obstrucci&#243;n se asoci&#243; con la mayor edad&#44; el comienzo tard&#237;o del asma&#44; la mayor hiperrespuesta bronquial y&#44; particularmente&#44; la eosinofilia en el esputo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica&#46;</span> En diversas ocasiones&#44; y en parte por motivos farmacol&#243;gicos&#44; se ha intentado definir el asma como una inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#46; Por la dependencia de los eosin&#243;filos respecto de las c&#233;lulas T y las citocinas TH2&#44; como IL-5 e IL-4&#44; la hip&#243;tesis patog&#233;nica prevalente hasta hoy se centra en la persistencia de mecanismos TH2 para explicar la inflamaci&#243;n al&#233;rgica en la mayor&#237;a de pacientes con asma&#46; Sin embargo&#44; un n&#250;mero creciente de autores cuestiona actualmente la universalidad de dicha hip&#243;tesis&#58; unos bas&#225;ndose en pruebas no directas&#44; de diversas fuentes<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; y otros en sus propias observaciones<span class="elsevierStyleSup">2&#44;27-29</span>&#46; Douwes et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> propugnan la importancia de la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica como fenotipo inflamatorio diferenciado en cerca de la mitad de los casos de asma&#46; Otros autores se refieren s&#243;lo a la asociaci&#243;n de neutrof&#237;lia en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span> o el esputo<span class="elsevierStyleSup">28</span> con la mayor gravedad del asma&#44; las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">30</span> o la muerte por esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En conjunto&#44; estos estudios&#44; y en particular el de Pavord et al<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; ligan la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica a la persistencia y la gravedad de los s&#237;ntomas&#44; adem&#225;s de explicar el fracaso o la menor eficacia del tratamiento convencional con GC inhalados en un n&#250;mero significativo de asm&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente&#44; la publicaci&#243;n del estudio ENFUMOSA<span class="elsevierStyleSup">33</span> puso de manifiesto la posibilidad de que el asma persistente grave&#44; que requiere dosis altas de GC inhalados y orales para su tratamiento sea&#44; en realidad&#44; una enfermedad diferente del asma no grave&#44; la que responde al tratamiento convencional&#46; El estudio analiz&#243; los datos de 163 pacientes con asma grave y los compar&#243; a los de 158 pacientes con asma controlada con dosis bajas de GC inhalados&#46; El grupo de asma grave se distingu&#237;a por un predominio de mujeres en una relaci&#243;n de 4&#58;1&#44; con menor atopia&#44; mayor frecuencia de intolerancia a la aspirina&#44; sinusitis&#44; inflamaci&#243;n bronquial neutrof&#237;lica&#44; mayor &#237;ndice de masa corporal &#40;s&#243;lo en las mujeres&#41;&#44; mayor obstrucci&#243;n --como era esperable-- y grado de hiperinflaci&#243;n&#44; y menor capacidad de difusi&#243;n&#46; Las diferencias reflejadas en estas variables no representaban fen&#243;menos de todo o nada&#46; Pero&#44; al igual que la notable menor respuesta a los GC&#44; el conjunto se caracterizaba por ser claramente distinto de otras formas menos graves de asma&#46; La observaci&#243;n permite hipotetizar la presencia de uno o varios fenotipos diferenciados que conformar&#237;an el asma persistente grave como entidad particular&#46; Al mismo tiempo&#44; desde el punto de vista de la actuaci&#243;n m&#233;dica y el tratamiento&#44; destaca la importancia de elementos como la intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos y la asociaci&#243;n con sinusitis&#44; frecuentes en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Factores psicol&#243;gicos y emocionales</span>&#46; La angustia y la depresi&#243;n son frecuentes entre los pacientes con asma persistente grave&#46; El estr&#233;s es un factor emocional bien reconocido como intensificador de los s&#237;ntomas&#44; aunque por mecanismos desconocidos y la posibilidad de efectos inconsistentes o parad&#243;jicos<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Determinados tipos de personalidad llevan a los pacientes a no aceptar o infravalorar la gravedad de su enfermedad&#46; El t&#233;rmino &#34;alexitimia&#34; se aplica a la dificultad mostrada por algunas personas para percibir y expresar sensaciones f&#237;sicas y emociones&#46; La dificultad para percibir la disnea podr&#237;a inducir a algunos asm&#225;ticos a subestimar la gravedad de sus s&#237;ntomas&#44; y hacerles aceptar una mayor gravedad y persistencia de su enfermedad sin tomar las medidas terap&#233;uticas oportunas&#46; La alexitimia propiciar&#237;a as&#237; una mayor frecuencia y gravedad de las exacerbaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Todos estos factores hacen menos probable la adhesi&#243;n del paciente al tratamiento y las recomendaciones del m&#233;dico&#46; El incumplimiento es particularmente frecuente e importante en el uso de GC&#44; por la corticofobia tan frecuente entre los pacientes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Los problemas familiares y sociales act&#250;an tambi&#233;n muy negativamente sobre el cumplimineto terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; El s&#237;ndrome de hiperventilaci&#243;n o ventilaci&#243;n disfuncional<span class="elsevierStyleSup">39</span> puede simular el asma o&#44; lo que es m&#225;s complicado&#44; coincidir con el asma genuina en un mismo paciente&#46; La definici&#243;n de respiraci&#243;n disfuncional no es precisa y se refiere a un patr&#243;n ventilatorio an&#243;malo que puede ocasionar disnea&#44; tirantez tor&#225;cica&#44; parestesias&#44; ansiedad y mareo&#46; Algunos autores la han observado hasta en el 30&#37; de las mujeres asm&#225;ticas y en el 20&#37; de los varones<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La coincidencia puede aparentar una mayor intensidad y persistencia del asma y un fracaso terap&#233;utico&#44; con el probable resultado de un exceso de prescripci&#243;n de f&#225;rmacos&#46; Otra disfunci&#243;n&#44; la de las cuerdas vocales&#44; puede simular el asma&#44; y en este caso con una caracter&#237;stica falta de respuesta al tratamiento&#46; El problema es especialmente complicado cuando se presenta asociada con el asma verdadera<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; La complicaci&#243;n puede simular un empeoramiento del asma&#44; con una menor respuesta al tratamiento&#44; sin que la enfermedad empeore realmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Otros factores cl&#237;nicos</span>&#46; Entre los problemas cl&#237;nicos adicionales que pueden contribuir a la disminuci&#243;n de la respuesta al tratamiento&#44; merecen menci&#243;n la persistencia de la exposici&#243;n alerg&#233;nica&#44; particularmente a hongos&#44; o de otras noxas&#44; como el tabaco y diversos irritantes&#44; adem&#225;s de la intensa contaminaci&#243;n atmosf&#233;rica&#46; Los procesos concomitantes&#44; como la sinusitis cr&#243;nica&#44; las bronquiectasias&#44; la fibrosis qu&#237;stica&#44; la aspergilosis y el reflujo gastroesof&#225;gico&#44; requieren un adecuado tratamiento&#44; con frecuencia en&#233;rgico&#44; por su interferencia con la consecuci&#243;n del control cl&#237;nico del asma&#46; Por &#250;ltimo&#44; no puede olvidarse la posibilidad de error diagn&#243;stico&#44; en particular el relacionado con la disnea y tos persistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Posibles mecanismos farmacol&#243;gicos explicativos para el asma &#34;resistente&#34;</span></p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;cleo del tratamiento del asma lo ocupan actualmente los GC&#44; generalmente administrados por inhalaci&#243;n&#46; Los GC ejercen su acci&#243;n terap&#233;utica por represi&#243;n de genes proinflamatorios&#44; a trav&#233;s de un mecanismo de secuestro de prote&#237;na por prote&#237;na&#44; con la inhibici&#243;n directa de factores de transcripci&#243;n&#44; como la prote&#237;na-1 de activaci&#243;n y el factor nuclear &#954;B&#44; que aumentan la expresi&#243;n de citocinas&#44; quimiocinas y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; enzimas y receptores participantes en la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Para actuar&#44; los GC comienzan por ligarse a un receptor de corticoide&#44; predominantemente localizado en el citoplasma de la c&#233;lula diana&#46; Al unirse el GC&#44; el receptor se traslada al interior del compartimiento nuclear&#44; donde se ligar&#225; a los citados factores de transcripci&#243;n para inhibir sus efectos&#46; Dada su reconocida eficacia terap&#233;utica en el asma&#44; la explicaci&#243;n de un fracaso terap&#233;utico de los GC en un paciente asm&#225;tico que cumple correctamente el tratamiento no es sencilla&#46; Bas&#225;ndose en la escasa informaci&#243;n disponible&#44; Corrigan<span class="elsevierStyleSup">43</span> propone varios posibles mecanismos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El m&#225;s obvio ser&#237;a&#44; quiz&#225;s&#44; la hipot&#233;tica capacidad de metabolizar o depurar el GC inhalado m&#225;s r&#225;pido de lo necesario para llevar a cabo su acci&#243;n terap&#233;utica&#46; Pero los escasos datos disponibles indican muy poca variabilidad en la depuraci&#243;n del GC entre pacientes sensibles y resistentes a los GC<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre la capacidad de las c&#233;lulas T para metabolizar el GC muestran tambi&#233;n muy poca variabilidad entre estos 2 tipos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La informaci&#243;n sobre la dependencia de los efectos de los GC respecto a su dosis&#44; es decir&#44; la relaci&#243;n dosis-respuesta&#44; es deficiente&#44; aunque permite dibujar una curva sigmoidea que alcanza la meseta de efectos antiasm&#225;ticos alrededor de los 1&#46;000 &#956;g &#40;beclometasona o budesonida inhaladas&#41;&#44; con una acentuaci&#243;n de los efectos sist&#233;micos por encima de esa dosis<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; Algunos de los datos obtenidos con fluticasona &#40;tabla II&#41; indican que la curva dosis-respuesta terap&#233;utica comienza a aplanarse entre 100 y 200 &#956;g&#47;d&#237;a&#44; alcanza el m&#225;ximo a los 500 &#956;g&#47;d&#237;a&#44; y la mayor eficacia entre 150 y 250 &#956;g&#47;d&#237;a&#46; Los aumentos de efecto entre los 100 y 500 &#956;g&#47;d&#237;a son m&#225;s eficaces que la adici&#243;n de un agonista adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#59; no as&#237; por encima de los 500 &#956;g&#47;d&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; estas dosis mayores s&#243;lo son recomendables en asm&#225;ticos &#34;dependientes&#34; de GC oral<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Estas observaciones obligan a considerar la posibilidad de que la sobredosificaci&#243;n sea un hecho frecuente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica actual del tratamiento del asma&#46; Por otro lado&#44; como ocurre con otros f&#225;rmacos&#44; el espectro de la relaci&#243;n dosis-respuesta de los GC incluye individuos con gran respuesta&#44; junto a otros con una respuesta mucho menor o nula&#46; Son estos &#250;ltimos&#44; en el extremo inferior de la distribuci&#243;n de respuestas&#44; los que constituir&#237;an el grupo de asma resistente&#46; Con toda probabilidad&#44; estos individuos son pocos y el asma resistente a los GC es infrecuente&#59; su prevalencia se ha estimado entre uno por 1&#46;000 y uno por 10&#46;000 asm&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Dadas las implicaciones en su tratamiento&#44; es importante asegurar el diagn&#243;stico con una prueba de prednisona a 30-40 mg diarios durante 2-3 semanas&#44; con la monitorizaci&#243;n del FEM o del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; que en estos pacientes no deber&#225;n aumentar m&#225;s del 15&#37; respecto a su valor inicial&#46; Adem&#225;s&#44; para distinguir al asma resistente de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#44; en los casos de duda deber&#225; establecerse la falta repetida de respuesta espirom&#233;trica al broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de pacientes &#34;resistentes&#34; a los GC muestra una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de cortisol en el margen de referencia&#44; y las funciones endocrinas y metab&#243;licas de los GC end&#243;genos&#44; no disminuidas<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; La falta de respuesta parece afectar fundamentalmente a la acci&#243;n antiinflamatoria&#46; As&#237; pues&#44; la administraci&#243;n de dosis altas de GC en busca de efectos terap&#233;uticos se acompa&#241;ar&#225; de un aumento de los efectos adversos secundarios&#44; lo que fuerza a la limitaci&#243;n de la administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Junto a los individuos &#34;resistentes&#34; a los GC se sit&#250;an los pacientes denominados &#34;dependientes&#34; de los GC&#46; El asma dependiente de GC se define como la que requiere para su control el uso frecuente o continuo de GC en administraci&#243;n oral&#46; Por definici&#243;n&#44; es grave y persistente&#44; pero muestra respuesta a los GC&#44; aunque s&#243;lo a dosis altas&#46; Los mecanismos implicados en la dependencia o resistencia relativa son inciertos&#44; pero la biopsia bronquial de estos pacientes demuestra que la inflamaci&#243;n persiste en ellos&#44; pese a las dosis altas de GC&#44; y hay un aumento de neutr&#243;filos en los bronquios&#44; cuyo significado es tambi&#233;n incierto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Es posible que el tratamiento con dosis muy altas de GC permita superar la resistencia relativa y restaure&#44; en parte&#44; la sensibilidad&#46; Parece&#44; pues&#44; aconsejable administrar dosis altas en ciclos cortos y reducirlas despu&#233;s&#44; para mantener el control con dosis inferiores&#46; La resistencia relativa y su fluctuaci&#243;n tambi&#233;n pueden estar relacionadas con el empleo de altas dosis de agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">52</span> que&#44; al reducirse&#44; disminuyen tambi&#233;n la necesidad de dosis altas de GC<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfoque terap&#233;utico</span></p><p class="elsevierStylePara">En un paciente que se presenta con asma dif&#237;cil o persistente se deben seguir una serie de pasos &#40;tabla III&#41;&#44; que comienzan por certificar el diagn&#243;stico de asma y&#44; llegado el caso&#44; determinar la sensibilidad y la necesidad de administrar GC&#44; la conveniencia de a&#241;adir otros f&#225;rmacos antiinflamatorios &#40;antileucotrienos&#44; anticuerpo monoclonal anti-IgE&#41; y broncodilatadores &#40;agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; antifosfodiesterasas&#44; anticolin&#233;rgicos&#41; y&#44; en ocasiones&#44; considerar los inmunosupresores como alternativa a los GC&#46; Es muy aconsejable realizar este plan diagn&#243;stico y terap&#233;utico con el paciente hospitalizado&#46; Ello permite controlar los posibles factores adversos&#44; asegurar la correcta dosificaci&#243;n y administraci&#243;n&#44; y comprobar la respuesta cl&#237;nica&#44; funcional e incluso histol&#243;gica&#44; si se requiere&#46; Es decir&#44; el esquema de actuaci&#243;n debe comenzar por comprobar el car&#225;cter persistente del asma y sus posibles causas&#44; en el extremo de las cuales se encontrar&#237;a la verdadera resistencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab03.gif"></img></p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.3a13077840pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 393
                  "imagenAncho" => 937
                  "imagenTamanyo" => 18736
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "I Clasificaci&#243;n del Asma&#46; Estudio AIRE3"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 480
                  "imagenAncho" => 957
                  "imagenTamanyo" => 23828
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "II Dosis&#47;respuesta a fluticasona &#40;metaan&#225;lisis&#41;"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 693
                  "imagenAncho" => 957
                  "imagenTamanyo" => 55050
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "III Enfoque cl&#237;nico-terap&#233;utico del asma persistente"
        ]
      ]
      3 => array:5 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      4 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:53 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Laitinen LA"
                            1 => "Laitinen A"
                            2 => "Haahtela T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "697"
                        "paginaFinal" => "704"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bronchoscopic evaluation of severe asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Wenzel SE"
                            1 => "Szefler SJ"
                            2 => "Leung DY"
                            3 => "Sloan SI"
                            4 => "Rex MD"
                            5 => "Martin RJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "156"
                        "paginaInicial" => "737"
                        "paginaFinal" => "43"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rabe KF"
                            1 => "Vermeire PA"
                            2 => "Soriano JB"
                            3 => "Maier WC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => ":the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "802"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S016164201100457X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ind PW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Definition of difficult asthma. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Turner-Warwick M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "On observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. Br J Dis Ches"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Sanchis J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Control del asma. Medicin"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "29"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Britton J"
                            1 => "Pavord I"
                            2 => "Richards K"
                            3 => "Knox A"
                            4 => "Wisniewski A"
                            5 => "Wahedna I"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Factors influencing the occurrence of airway hyperreactivity in the general population:the importance of atopy and airway calibre. Eur Respir"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "881"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Chinn S"
                            1 => "Jarvis D"
                            2 => "Burney P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "European Community Respiratory Health Survey. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "1028"
                        "paginaFinal" => "33"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Stenius-Aarniala B"
                            1 => "Poussa T"
                            2 => "Kvarnstrom J"
                            3 => "Gronlund EL"
                            4 => "Ylikahri M"
                            5 => "Mustajoki P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma:randomised controlled study. BM"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "320"
                        "paginaInicial" => "827"
                        "paginaFinal" => "32"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lee SY"
                            1 => "Lee YH"
                            2 => "Shin C"
                            3 => "Shim JJ"
                            4 => "Kang KH"
                            5 => "Yoo SH et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "gene. Ches"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "171"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642009000992"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hamid QA"
                            1 => "Wenzel SE"
                            2 => "Hauk PJ"
                            3 => "Tsicopoulos A"
                            4 => "Wallaert B"
                            5 => "Lafitte JJ et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Increased glucocorticoid receptor beta in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1600"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0002939408004200"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Response to glucocorticoid treatment in asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Torrego A"
                            1 => "Pujols L"
                            2 => "Picado C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The role of alpha and beta isoforms of the glucocorticoid receptor. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "436"
                        "paginaFinal" => "40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Israel E"
                            1 => "Drazen JM"
                            2 => "Liggett SB"
                            3 => "Boushey HA"
                            4 => "Cherniack RM"
                            5 => "Chinchilli VM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "75"
                        "paginaFinal" => "80"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Taylor DR"
                            1 => "Drazen JM"
                            2 => "Herbison GP"
                            3 => "Yandava CN"
                            4 => "Hancox RJ"
                            5 => "Town GI&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-adrenoceptor polymorphism. Thora"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "762"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sears MR"
                            1 => "Taylor DR"
                            2 => "Print CG"
                            3 => "Lake DC"
                            4 => "Li QQ"
                            5 => "Flannery EM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lance"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "336"
                        "paginaInicial" => "1391"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Taylor DR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Asthma control during long term treatment with regular inhaled salbutamol and salmeterol. Thora"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "744"
                        "paginaFinal" => "52"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Regular inhaled salbutamol and asthma control&#58; the TRUST randomised trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Dennis SM"
                            1 => "Sharp SJ"
                            2 => "Vickers MR"
                            3 => "Frost CD"
                            4 => "Crompton GK"
                            5 => "Barnes PJ"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework. Lance"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "355"
                        "paginaInicial" => "1675"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Schmekel B"
                            1 => "Rydberg I"
                            2 => "Norlander B"
                            3 => "Sjosward KN"
                            4 => "Ahlner J"
                            5 => "Andersson RG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Stereoselective pharmacokinetics of S-salbutamol after administration of the racemate in healthy volunteers. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1230"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Fawcett JP"
                            1 => "Taylor DR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-agonist enantiomers:is there a glitch with the chiral switch? Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1223"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bradley BL"
                            1 => "Azzawi M"
                            2 => "Jacobson M"
                            3 => "Assoufi B"
                            4 => "Collins JV"
                            5 => "Irani AM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma:comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "74"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642009013840"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Crimi E"
                            1 => "Spanevello A"
                            2 => "Neri M"
                            3 => "Ind PW"
                            4 => "Rossi GA"
                            5 => "Brusasco V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "4"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642010010407"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Sont JK"
                            1 => "Willems LN"
                            2 => "Bel EH"
                            3 => "Van Krieken JH"
                            4 => "Vandenbroucke JP"
                            5 => "Sterk PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1043"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998 339:1194-200."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma&#46; N Engl J Med 1998 339&#58;1194-200&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Lange P"
                            1 => "Parner J"
                            2 => "Vestbo J"
                            3 => "Schnohr P"
                            4 => "Jensen G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ulrik CS"
                            1 => "Backer V"
                            2 => "Dirksen A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "adults with bronchial asthma:factors important for the decline in lung function. Thora"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "14"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ten Brinke A"
                            1 => "Zwinderman AH"
                            2 => "Sterk PJ"
                            3 => "Rabe KF"
                            4 => "Bel EH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "744"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Douwes J"
                            1 => "Gibson P"
                            2 => "Pekkanen J"
                            3 => "Pearce N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Non-eosinophilic asthma:importance and possible mechanisms. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "643"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Uasuf C"
                            2 => "Maziak W"
                            3 => "Lim S"
                            4 => "Chung KF"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "1532"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Louis R"
                            1 => "Lau LC"
                            2 => "Bron AO"
                            3 => "Roldaan AC"
                            4 => "Radermecker M"
                            5 => "Djukanovic R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "9"
                        "paginaFinal" => "16"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Little SA"
                            1 => "MacLeod KJ"
                            2 => "Chalmers GW"
                            3 => "Love JG"
                            4 => "McSharry C"
                            5 => "Thomson NC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Association of forced expiratory volume with disease duration and sputum neutrophils in chronic asthma. Am J Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "446"
                        "paginaFinal" => "52"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Turner MO"
                            1 => "Hussack P"
                            2 => "Sears MR"
                            3 => "Dolovich J"
                            4 => "Hargreave FE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia. Thora"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "1057"
                        "paginaFinal" => "61"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sur S"
                            1 => "Crotty TB"
                            2 => "Kephart GM"
                            3 => "Hyma BA"
                            4 => "Colby TV"
                            5 => "Reed CE"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "148"
                        "paginaInicial" => "713"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Pavord ID"
                            1 => "Brightling CE"
                            2 => "Woltmann G"
                            3 => "Wardlaw AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lance"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "2213"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "The ENFUMOSA Study Group&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "470"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Klinnert MD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Evaluating the effects of stress on asthma:a paradoxical challenge. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "574"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Laube BL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Early pulmonary response to allergen is attenuated during acute emotional stress in females with asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "George M"
                            1 => "Freedman TG"
                            2 => "Norfleet AL"
                            3 => "Feldman HI"
                            4 => "Apter AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Qualitative research-enhanced understanding of patients' beliefs:results of focus groups with low-income, urban, African American adults with asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "111"
                        "paginaInicial" => "967"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Eraker SA"
                            1 => "Kirscht JP"
                            2 => "Becker MH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Understanding and improving patient compliance. Ann Intern Me"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "258"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mellins RB"
                            1 => "Evans D"
                            2 => "Zimmerman B"
                            3 => "Clark NM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Patient compliance. Are we wasting our time and don't know it? Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "146"
                        "paginaInicial" => "1376"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lewis RA HJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Definition of the hyperventilation syndrome. Bull Eur Physiopathol Respi"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "201"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Thomas M"
                            1 => "McKinley RK"
                            2 => "Freeman E"
                            3 => "Foy C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevalence of dysfunctional breathing in patients treated for asthma in primary care:cross sectional survey. BM"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "322"
                        "paginaInicial" => "1098"
                        "paginaFinal" => "100"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Martin R"
                            1 => "Blager FB"
                            2 => "Gay M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Paradoxic vocal cord motion in presumed asthmatics. Sem Respir Me"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "332"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid-resistant asthma. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "74"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Corrigan CS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Difficult therapy-resistant asthma:role of inflammatory cells. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "53"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Szefler SJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Glucocorticoid therapy for asthma:clinical pharmacology. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "147"
                        "paginaFinal" => "65"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Corrigan CJ"
                            1 => "Bungre JK"
                            2 => "Assoufi B"
                            3 => "Cooper AE"
                            4 => "Seddon H"
                            5 => "Kay AB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Glucocorticoid resistant asthma:T-lymphocyte steroid metabolism and sensitivity to glucocorticoids and immunosuppressive agents. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "2077"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lipworth BJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Airway and systemic effects of inhaled corticosteroids in asthma:dose response relationship. Pulm Pharmaco"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "19"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Busse WW"
                            1 => "Chervinsky P"
                            2 => "Condemi J"
                            3 => "Lumry WR"
                            4 => "Petty TL"
                            5 => "Rennard S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "457"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Holt S"
                            1 => "Suder A"
                            2 => "Weatherall M"
                            3 => "Cheng S"
                            4 => "Shirtcliffe P"
                            5 => "Beasley R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma:meta-analysis. BM"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "323"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Barnes PJ"
                            1 => "Adcock IM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid resistance in asthma. QJ"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "455"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Woolcock AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid resistant asthma:what is the clinical definition? Eur Respir"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "743"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lane SJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hypothalamic-pituitary axis in corticoid-resistant asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "1510"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Adcock IM"
                            1 => "Stevens DA"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-agonists. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "160"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Sears MR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dose reduction of beta-agonists in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "338"
                        "paginaInicial" => "1331"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/6v40nSupl.3a13077840pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077840?idApp=UINPBA00003Z"
]
Share
Journal Information

Statistics

Follow this link to access the full text of the article

¿Asma persistente o resistente?
Persistent asthma or resistant asthma?
J. Sanchis Aldása
a Departament de Pneumologia. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
Read
24653
Times
was read the article
2382
Total PDF
22271
Total HTML
Share statistics
 array:19 [
  "pii" => "13077840"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:51-6"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 15278
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 116
      "HTML" => 14438
      "PDF" => 724
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13077841"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:57-62"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6377
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 91
        "HTML" => 5840
        "PDF" => 446
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Los fumadores de fondo"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "57"
          "paginaFinal" => "62"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "&#191;Refractory&#191; smokers"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "L S&#225;nchez Agudo, M Quesada Laborda, B Maldonado Arostegui, JM Carreras Castellet"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "L"
              "apellidos" => "S&#225;nchez Agudo"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Quesada Laborda"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "B"
              "apellidos" => "Maldonado Arostegui"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "JM"
              "apellidos" => "Carreras Castellet"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077841?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077841/v0_201307091139/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077839"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-03"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 3:43-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 58766
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 116
        "HTML" => 57057
        "PDF" => 1593
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Vacuna antineumoc&#243;cica&#58; indicaciones&#44; momento y resultados"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "43"
          "paginaFinal" => "50"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Pneumococcal vaccine&#58; indications&#44; timing and results"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Vil&#225;, S Bello"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Vil&#225;"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "S"
              "apellidos" => "Bello"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077839?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077839/v0_201307091138/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:11 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "&#191;Asma persistente o resistente&#63;"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "51"
        "paginaFinal" => "56"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "J Sanchis Ald&#225;s"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "J"
            "apellidos" => "Sanchis Ald&#225;s"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departament de Pneumologia. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Persistent asthma or resistant asthma&#63;"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La reacci&#243;n al&#233;rgica&#44; una vez instaurada en el pulm&#243;n&#44; parece persistir durante tiempo y&#44; probablemente&#44; de por vida en la mayor&#237;a de pacientes asm&#225;ticos&#46; Bien distinto es que presente siempre s&#237;ntomas&#46; Por consiguiente&#44; la cl&#237;nica depende de factores no del todo conocidos que permiten en los sujetos asm&#225;ticos asintom&#225;ticos la persistencia de una inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de la mucosa bronquial&#44; demostrable por biopsia<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; mientras que otros pacientes a los que se han administrado dosis altas de glucocorticoides &#40;GC&#41; refieren s&#237;ntomas de asma grave&#44; concomitantes con alteraciones histol&#243;gicas que pueden considerarse leves<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con las recomendaciones nacionales e internacionales al respecto&#44; el abordaje terap&#233;utico considera la persistencia o la intermitencia del asma exclusivamente a trav&#233;s de la valoraci&#243;n de los s&#237;ntomas presentados por el paciente&#44; su funci&#243;n pulmonar y el consumo de f&#225;rmacos broncodilatadores requerido&#46; El hecho de que la relaci&#243;n entre la inflamaci&#243;n bronquial en el asma&#44; los s&#237;ntomas y la funci&#243;n pulmonar sea laxa e imprecisa&#44; conlleva que el significado del concepto mismo de persistencia cl&#237;nica del asma sea muy poco concreto&#44; aunque la presencia o no de las manifestaciones de esta enfermedad sea f&#225;cil de determinar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Asma persistente</span></p><p class="elsevierStylePara">Se dispone de poca informaci&#243;n s&#243;lida sobre la frecuencia de la persistencia cl&#237;nica en el conjunto de enfermos con asma&#46; Los datos del estudio AIRE<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; basado en una encuesta telef&#243;nica realizada en una amplia muestra de hogares europeos&#44; pueden ayudar a estimar la frecuencia de la persistencia cl&#237;nica&#46; Las cifras ofrecidas por dicho estudio para la proporci&#243;n de asm&#225;ticos que refer&#237;an s&#237;ntomas con una frecuencia calificable de persistente pueden apreciarse en la tabla I&#46; En el conjunto de grados de intensidad del asma&#44; la persistente supone aproximadamente el 58&#37; del total en Espa&#241;a&#44; y el 56&#37; en el conjunto europeo&#46; Los datos ponen de manifiesto&#44; adem&#225;s&#44; que la persistencia es un fen&#243;meno independiente de la gravedad&#44; pues afecta a los 3 grados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Causas de persistencia</span></p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; un factor de confusi&#243;n&#44; y a la vez determinante&#44; en el concepto de persistencia es la respuesta al tratamiento&#44; que con mucha frecuencia convierte las manifestaciones cl&#237;nicas de un asm&#225;tico de diarias en ocasionales&#46; Es precisamente la inadecuada respuesta al tratamiento&#44; la que ha dado lugar al concepto de asma dif&#237;cil o resistente<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El concepto en s&#237; es tambi&#233;n dif&#237;cil de definir e incluye los aspectos de la enfermedad y su gravedad&#44; los relativos a las caracter&#237;sticas del enfermo y los problemas relacionados con el tratamiento y su fracaso&#46; As&#237;&#44; el asma dif&#237;cil &#40;resistente&#41; se refiere al asma no controlada&#44; con una funci&#243;n pulmonar alterada&#44; el asma grave y el asma con respuesta disminuida o nula a los GC&#46; La combinaci&#243;n variable de los 3 elementos &#40;enfermedad&#44; pacientes y su tratamiento&#41;&#44; interviene en la dificultad y da lugar a problemas diferentes que complican sobremanera el abordaje terap&#233;utico&#46; Por ejemplo&#44; cuando la enfermedad tiene una gran intensidad o responde escasamente a los GC&#44; el tratamiento se hace dif&#237;cil&#44; aunque el paciente colabore y el m&#233;dico sepa lo que debe hacer&#46; Si el asma es menos grave&#44; pero el paciente no cumple con las pautas prescritas&#44; &#233;ste seguir&#225; presentando s&#237;ntomas y su funci&#243;n pulmonar ser&#225; inferior de lo normal&#46; Puede ocurrir tambi&#233;n que en el mismo paciente asm&#225;tico coincidan otras enfermedades&#44; como la sinusitis y las bronquiectasias&#44; o el tabaquismo con un desarrollo de la limitaci&#243;n cr&#243;nica del flujo respiratorio&#44; o que su hiperrespuesta bronquial sea muy intensa&#46; Hay pacientes en los que puede documentarse una variaci&#243;n ca&#243;tica de su funci&#243;n pulmonar&#44; habitualmente determinada por el flujo espiratorio m&#225;ximo &#40;FEM&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; De esta denominada asma fr&#225;gil <span class="elsevierStyleItalic"> &#40;brittle asthma&#41;&#44;</span> seg&#250;n describi&#243; Turner-Warwick<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; hoy d&#237;a se distinguen 2 tipos de cuadro cl&#237;nico&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> pacientes con ataques de asma graves y repetidos&#44; que habitualmente muestran una gran variabilidad del registro diario del FEM pese a recibir abundante medicaci&#243;n que incluye GC&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> pacientes con asma estable&#44; bien controlada con tratamiento y con una funci&#243;n pulmonar preservada&#44; que sufren repetidamente ataques s&#250;bitos y graves&#44; con riesgo vital a causa del asma&#46; Este &#250;ltimo subgrupo de pacientes es un buen ejemplo de que la gravedad del asma no es necesariamente sin&#243;nimo de mal control<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un paciente con manifestaciones de asma intensa&#44; el control deficiente derivado del mal tratamiento o del incumplimiento de un tratamiento correcto&#44; el cuadro cl&#237;nico y la funci&#243;n pulmonar podr&#225;n corresponderse con la apreciaci&#243;n de asma grave&#46; En el extremo opuesto&#44; el asma inicialmente evaluada como persistente y grave&#44; m&#225;s tarde bien controlada con tratamiento adecuado&#44; puede pasar a manifestarse cl&#237;nicamente como asma ocasional si no se considera el consumo de f&#225;rmacos en la evaluaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la intensidad y la persistencia del asma intervienen tambi&#233;n factores constitucionales&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; el peque&#241;o di&#225;metro de las v&#237;as respiratorias del ni&#241;o se ha invocado como determinante de la propensi&#243;n a desarrollar sibilancias durante la infancia&#44; que en muchos casos desaparecen m&#225;s tarde al crecer&#46; Por la misma raz&#243;n&#44; las mujeres parecen estar algo m&#225;s predispuestas que los varones a desarrollar sibilancias<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado una relaci&#243;n positiva entre sobrepeso y asma<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; y se ha comprobado la mejor&#237;a cl&#237;nica y funcional del asma con el adelgazamiento<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por tanto&#44; el factor anat&#243;mico puede tener un papel en la persistencia de s&#237;ntomas&#46; La informaci&#243;n sobre la importancia de factores gen&#233;ticos en el desarrollo del asma est&#225; acumul&#225;ndose r&#225;pidamente en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; aunque los datos relativos a la determinaci&#243;n gen&#233;tica de la gravedad del asma son todav&#237;a preliminares<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre la heterogeneidad de la estructura de los receptores de los GC y de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> apuntan a posibles mecanismos de persistencia del asma y su resistencia al tratamiento&#46; En este sentido&#44; se orienta la identificaci&#243;n de formas &#945; y &#946; en el receptor de los GC y el aumento de la variante &#946; en c&#233;lulas T de asm&#225;ticos con resistencia a GC<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; aunque la aceptaci&#243;n de este mecanismo no acaba de ser un&#225;nime<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Tambi&#233;n se ha implicado&#44; y quiz&#225;s con mayor consenso&#44; a determinados polimorfismos del receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; En concreto&#44; la variante arginina-arginina en la posici&#243;n 16 de la cadena de amino&#225;cidos del receptor &#946; afecta a la regulaci&#243;n del mismo y se asocia con la disminuci&#243;n del flujo m&#225;ximo<span class="elsevierStyleSup">13</span> y el aumento del n&#250;mero de exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">14</span> con el uso regular del salbutamol&#46; Estos hechos dar&#237;an soporte al empeoramiento del asma cr&#243;nica atribuido al uso pautado de fenoterol<span class="elsevierStyleSup">15</span> y salbutamol<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; No obstante&#44; dicho empeoramiento no ha sido comprobado en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro aspecto de potencial trascendencia en el asma persistente y dif&#237;cil se refiere a la estructura espacial &#40;quiral&#41; de los f&#225;rmacos&#44; en particular del salbutamol&#44; disponible actualmente en forma rac&#233;mica&#44; que incluye los 2 is&#243;meros &#40;enanti&#243;meros&#41; dextro &#40;R&#41; y levo &#40;S&#41; al 50&#37;&#46; La forma R de los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; concretamente del salbutamol&#44; es an&#225;loga a la adrenalina y responsable de los efectos broncodilatadores del f&#225;rmaco&#46; Por el contrario&#44; la forma S es la opuesta y no se une al receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#59; su eliminaci&#243;n del compuesto puede reducir los efectos secundarios&#46; La administraci&#243;n de las 2 conjuntamente &#40;salbutamol rac&#233;mico&#41; muestra pocas diferencias de broncodilataci&#243;n con la del salbutamol R puro&#46; Pero la vida media de la forma S es muy superior a la de la R y su retenci&#243;n pulmonar tambi&#233;n&#46; Este hecho puede tener importancia en el paciente con asma grave&#44; que requiere mayores y m&#225;s frecuentes dosis&#46; A las 3-4 h de una sola dosis de salbutamol rac&#233;mico&#44; la forma R disminuye mucho su concentraci&#243;n&#44; pero la degradaci&#243;n de S es muy lenta y permite su acumulaci&#243;n&#44; con lo que su concentraci&#243;n va en aumento<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las dosis siguientes no har&#225;n sino empeorar el problema&#44; en particular si la administraci&#243;n es inhalada y pautada&#46; No obstante&#44; estos posibles efectos del S-salbutamol siguen siendo objeto de debate<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de la hiperrespuesta bronquial en la frecuencia y la intensidad de los s&#237;ntomas es indudable&#46; La hiperrespuesta es un elemento asociado a la inflamaci&#243;n bronquial<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; aunque la correlaci&#243;n entre la intensidad de los 2 fen&#243;menos no es muy consistente<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; No obstante&#44; la valoraci&#243;n de la intensidad de la hiperrespuesta se ha usado con &#233;xito para optimizar el tratamiento del paciente asm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aparici&#243;n de limitaci&#243;n del flujo a&#233;reo de car&#225;cter irreversible es un hecho que debe considerarse en el paciente con asma persistente pese al tratamiento correcto&#46; Los datos proporcionados por el Copenhagen City Heart Study<span class="elsevierStyleSup">23</span> muestran que el asma puede generar una obstrucci&#243;n cr&#243;nica&#44; irreversible&#44; independientemente de otros factores causales&#44; como el tabaco&#46; Adem&#225;s&#44; la disminuci&#243;n irreversible del volumen espiratorio m&#225;ximo en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; es m&#225;s r&#225;pida en los pacientes con asma no al&#233;rgica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La prevalencia de la obstrucci&#243;n fija se ha estimado en un 49&#37; en un grupo de 132 asm&#225;ticos no fumadores con asma grave tratada con GC inhalados<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En estos pacientes&#44; la obstrucci&#243;n se asoci&#243; con la mayor edad&#44; el comienzo tard&#237;o del asma&#44; la mayor hiperrespuesta bronquial y&#44; particularmente&#44; la eosinofilia en el esputo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica&#46;</span> En diversas ocasiones&#44; y en parte por motivos farmacol&#243;gicos&#44; se ha intentado definir el asma como una inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#46; Por la dependencia de los eosin&#243;filos respecto de las c&#233;lulas T y las citocinas TH2&#44; como IL-5 e IL-4&#44; la hip&#243;tesis patog&#233;nica prevalente hasta hoy se centra en la persistencia de mecanismos TH2 para explicar la inflamaci&#243;n al&#233;rgica en la mayor&#237;a de pacientes con asma&#46; Sin embargo&#44; un n&#250;mero creciente de autores cuestiona actualmente la universalidad de dicha hip&#243;tesis&#58; unos bas&#225;ndose en pruebas no directas&#44; de diversas fuentes<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; y otros en sus propias observaciones<span class="elsevierStyleSup">2&#44;27-29</span>&#46; Douwes et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> propugnan la importancia de la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica como fenotipo inflamatorio diferenciado en cerca de la mitad de los casos de asma&#46; Otros autores se refieren s&#243;lo a la asociaci&#243;n de neutrof&#237;lia en el lavado broncoalveolar &#40;LBA&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span> o el esputo<span class="elsevierStyleSup">28</span> con la mayor gravedad del asma&#44; las exacerbaciones<span class="elsevierStyleSup">30</span> o la muerte por esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En conjunto&#44; estos estudios&#44; y en particular el de Pavord et al<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#44; ligan la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica a la persistencia y la gravedad de los s&#237;ntomas&#44; adem&#225;s de explicar el fracaso o la menor eficacia del tratamiento convencional con GC inhalados en un n&#250;mero significativo de asm&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente&#44; la publicaci&#243;n del estudio ENFUMOSA<span class="elsevierStyleSup">33</span> puso de manifiesto la posibilidad de que el asma persistente grave&#44; que requiere dosis altas de GC inhalados y orales para su tratamiento sea&#44; en realidad&#44; una enfermedad diferente del asma no grave&#44; la que responde al tratamiento convencional&#46; El estudio analiz&#243; los datos de 163 pacientes con asma grave y los compar&#243; a los de 158 pacientes con asma controlada con dosis bajas de GC inhalados&#46; El grupo de asma grave se distingu&#237;a por un predominio de mujeres en una relaci&#243;n de 4&#58;1&#44; con menor atopia&#44; mayor frecuencia de intolerancia a la aspirina&#44; sinusitis&#44; inflamaci&#243;n bronquial neutrof&#237;lica&#44; mayor &#237;ndice de masa corporal &#40;s&#243;lo en las mujeres&#41;&#44; mayor obstrucci&#243;n --como era esperable-- y grado de hiperinflaci&#243;n&#44; y menor capacidad de difusi&#243;n&#46; Las diferencias reflejadas en estas variables no representaban fen&#243;menos de todo o nada&#46; Pero&#44; al igual que la notable menor respuesta a los GC&#44; el conjunto se caracterizaba por ser claramente distinto de otras formas menos graves de asma&#46; La observaci&#243;n permite hipotetizar la presencia de uno o varios fenotipos diferenciados que conformar&#237;an el asma persistente grave como entidad particular&#46; Al mismo tiempo&#44; desde el punto de vista de la actuaci&#243;n m&#233;dica y el tratamiento&#44; destaca la importancia de elementos como la intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos y la asociaci&#243;n con sinusitis&#44; frecuentes en este grupo de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Factores psicol&#243;gicos y emocionales</span>&#46; La angustia y la depresi&#243;n son frecuentes entre los pacientes con asma persistente grave&#46; El estr&#233;s es un factor emocional bien reconocido como intensificador de los s&#237;ntomas&#44; aunque por mecanismos desconocidos y la posibilidad de efectos inconsistentes o parad&#243;jicos<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Determinados tipos de personalidad llevan a los pacientes a no aceptar o infravalorar la gravedad de su enfermedad&#46; El t&#233;rmino &#34;alexitimia&#34; se aplica a la dificultad mostrada por algunas personas para percibir y expresar sensaciones f&#237;sicas y emociones&#46; La dificultad para percibir la disnea podr&#237;a inducir a algunos asm&#225;ticos a subestimar la gravedad de sus s&#237;ntomas&#44; y hacerles aceptar una mayor gravedad y persistencia de su enfermedad sin tomar las medidas terap&#233;uticas oportunas&#46; La alexitimia propiciar&#237;a as&#237; una mayor frecuencia y gravedad de las exacerbaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Todos estos factores hacen menos probable la adhesi&#243;n del paciente al tratamiento y las recomendaciones del m&#233;dico&#46; El incumplimiento es particularmente frecuente e importante en el uso de GC&#44; por la corticofobia tan frecuente entre los pacientes<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Los problemas familiares y sociales act&#250;an tambi&#233;n muy negativamente sobre el cumplimineto terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; El s&#237;ndrome de hiperventilaci&#243;n o ventilaci&#243;n disfuncional<span class="elsevierStyleSup">39</span> puede simular el asma o&#44; lo que es m&#225;s complicado&#44; coincidir con el asma genuina en un mismo paciente&#46; La definici&#243;n de respiraci&#243;n disfuncional no es precisa y se refiere a un patr&#243;n ventilatorio an&#243;malo que puede ocasionar disnea&#44; tirantez tor&#225;cica&#44; parestesias&#44; ansiedad y mareo&#46; Algunos autores la han observado hasta en el 30&#37; de las mujeres asm&#225;ticas y en el 20&#37; de los varones<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La coincidencia puede aparentar una mayor intensidad y persistencia del asma y un fracaso terap&#233;utico&#44; con el probable resultado de un exceso de prescripci&#243;n de f&#225;rmacos&#46; Otra disfunci&#243;n&#44; la de las cuerdas vocales&#44; puede simular el asma&#44; y en este caso con una caracter&#237;stica falta de respuesta al tratamiento&#46; El problema es especialmente complicado cuando se presenta asociada con el asma verdadera<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; La complicaci&#243;n puede simular un empeoramiento del asma&#44; con una menor respuesta al tratamiento&#44; sin que la enfermedad empeore realmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Otros factores cl&#237;nicos</span>&#46; Entre los problemas cl&#237;nicos adicionales que pueden contribuir a la disminuci&#243;n de la respuesta al tratamiento&#44; merecen menci&#243;n la persistencia de la exposici&#243;n alerg&#233;nica&#44; particularmente a hongos&#44; o de otras noxas&#44; como el tabaco y diversos irritantes&#44; adem&#225;s de la intensa contaminaci&#243;n atmosf&#233;rica&#46; Los procesos concomitantes&#44; como la sinusitis cr&#243;nica&#44; las bronquiectasias&#44; la fibrosis qu&#237;stica&#44; la aspergilosis y el reflujo gastroesof&#225;gico&#44; requieren un adecuado tratamiento&#44; con frecuencia en&#233;rgico&#44; por su interferencia con la consecuci&#243;n del control cl&#237;nico del asma&#46; Por &#250;ltimo&#44; no puede olvidarse la posibilidad de error diagn&#243;stico&#44; en particular el relacionado con la disnea y tos persistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Posibles mecanismos farmacol&#243;gicos explicativos para el asma &#34;resistente&#34;</span></p><p class="elsevierStylePara">El n&#250;cleo del tratamiento del asma lo ocupan actualmente los GC&#44; generalmente administrados por inhalaci&#243;n&#46; Los GC ejercen su acci&#243;n terap&#233;utica por represi&#243;n de genes proinflamatorios&#44; a trav&#233;s de un mecanismo de secuestro de prote&#237;na por prote&#237;na&#44; con la inhibici&#243;n directa de factores de transcripci&#243;n&#44; como la prote&#237;na-1 de activaci&#243;n y el factor nuclear &#954;B&#44; que aumentan la expresi&#243;n de citocinas&#44; quimiocinas y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; enzimas y receptores participantes en la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Para actuar&#44; los GC comienzan por ligarse a un receptor de corticoide&#44; predominantemente localizado en el citoplasma de la c&#233;lula diana&#46; Al unirse el GC&#44; el receptor se traslada al interior del compartimiento nuclear&#44; donde se ligar&#225; a los citados factores de transcripci&#243;n para inhibir sus efectos&#46; Dada su reconocida eficacia terap&#233;utica en el asma&#44; la explicaci&#243;n de un fracaso terap&#233;utico de los GC en un paciente asm&#225;tico que cumple correctamente el tratamiento no es sencilla&#46; Bas&#225;ndose en la escasa informaci&#243;n disponible&#44; Corrigan<span class="elsevierStyleSup">43</span> propone varios posibles mecanismos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; El m&#225;s obvio ser&#237;a&#44; quiz&#225;s&#44; la hipot&#233;tica capacidad de metabolizar o depurar el GC inhalado m&#225;s r&#225;pido de lo necesario para llevar a cabo su acci&#243;n terap&#233;utica&#46; Pero los escasos datos disponibles indican muy poca variabilidad en la depuraci&#243;n del GC entre pacientes sensibles y resistentes a los GC<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre la capacidad de las c&#233;lulas T para metabolizar el GC muestran tambi&#233;n muy poca variabilidad entre estos 2 tipos de pacientes<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; La informaci&#243;n sobre la dependencia de los efectos de los GC respecto a su dosis&#44; es decir&#44; la relaci&#243;n dosis-respuesta&#44; es deficiente&#44; aunque permite dibujar una curva sigmoidea que alcanza la meseta de efectos antiasm&#225;ticos alrededor de los 1&#46;000 &#956;g &#40;beclometasona o budesonida inhaladas&#41;&#44; con una acentuaci&#243;n de los efectos sist&#233;micos por encima de esa dosis<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; Algunos de los datos obtenidos con fluticasona &#40;tabla II&#41; indican que la curva dosis-respuesta terap&#233;utica comienza a aplanarse entre 100 y 200 &#956;g&#47;d&#237;a&#44; alcanza el m&#225;ximo a los 500 &#956;g&#47;d&#237;a&#44; y la mayor eficacia entre 150 y 250 &#956;g&#47;d&#237;a&#46; Los aumentos de efecto entre los 100 y 500 &#956;g&#47;d&#237;a son m&#225;s eficaces que la adici&#243;n de un agonista adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#59; no as&#237; por encima de los 500 &#956;g&#47;d&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; estas dosis mayores s&#243;lo son recomendables en asm&#225;ticos &#34;dependientes&#34; de GC oral<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Estas observaciones obligan a considerar la posibilidad de que la sobredosificaci&#243;n sea un hecho frecuente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica actual del tratamiento del asma&#46; Por otro lado&#44; como ocurre con otros f&#225;rmacos&#44; el espectro de la relaci&#243;n dosis-respuesta de los GC incluye individuos con gran respuesta&#44; junto a otros con una respuesta mucho menor o nula&#46; Son estos &#250;ltimos&#44; en el extremo inferior de la distribuci&#243;n de respuestas&#44; los que constituir&#237;an el grupo de asma resistente&#46; Con toda probabilidad&#44; estos individuos son pocos y el asma resistente a los GC es infrecuente&#59; su prevalencia se ha estimado entre uno por 1&#46;000 y uno por 10&#46;000 asm&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Dadas las implicaciones en su tratamiento&#44; es importante asegurar el diagn&#243;stico con una prueba de prednisona a 30-40 mg diarios durante 2-3 semanas&#44; con la monitorizaci&#243;n del FEM o del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; que en estos pacientes no deber&#225;n aumentar m&#225;s del 15&#37; respecto a su valor inicial&#46; Adem&#225;s&#44; para distinguir al asma resistente de la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica&#44; en los casos de duda deber&#225; establecerse la falta repetida de respuesta espirom&#233;trica al broncodilatador<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de pacientes &#34;resistentes&#34; a los GC muestra una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de cortisol en el margen de referencia&#44; y las funciones endocrinas y metab&#243;licas de los GC end&#243;genos&#44; no disminuidas<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; La falta de respuesta parece afectar fundamentalmente a la acci&#243;n antiinflamatoria&#46; As&#237; pues&#44; la administraci&#243;n de dosis altas de GC en busca de efectos terap&#233;uticos se acompa&#241;ar&#225; de un aumento de los efectos adversos secundarios&#44; lo que fuerza a la limitaci&#243;n de la administraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Junto a los individuos &#34;resistentes&#34; a los GC se sit&#250;an los pacientes denominados &#34;dependientes&#34; de los GC&#46; El asma dependiente de GC se define como la que requiere para su control el uso frecuente o continuo de GC en administraci&#243;n oral&#46; Por definici&#243;n&#44; es grave y persistente&#44; pero muestra respuesta a los GC&#44; aunque s&#243;lo a dosis altas&#46; Los mecanismos implicados en la dependencia o resistencia relativa son inciertos&#44; pero la biopsia bronquial de estos pacientes demuestra que la inflamaci&#243;n persiste en ellos&#44; pese a las dosis altas de GC&#44; y hay un aumento de neutr&#243;filos en los bronquios&#44; cuyo significado es tambi&#233;n incierto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Es posible que el tratamiento con dosis muy altas de GC permita superar la resistencia relativa y restaure&#44; en parte&#44; la sensibilidad&#46; Parece&#44; pues&#44; aconsejable administrar dosis altas en ciclos cortos y reducirlas despu&#233;s&#44; para mantener el control con dosis inferiores&#46; La resistencia relativa y su fluctuaci&#243;n tambi&#233;n pueden estar relacionadas con el empleo de altas dosis de agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">52</span> que&#44; al reducirse&#44; disminuyen tambi&#233;n la necesidad de dosis altas de GC<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Enfoque terap&#233;utico</span></p><p class="elsevierStylePara">En un paciente que se presenta con asma dif&#237;cil o persistente se deben seguir una serie de pasos &#40;tabla III&#41;&#44; que comienzan por certificar el diagn&#243;stico de asma y&#44; llegado el caso&#44; determinar la sensibilidad y la necesidad de administrar GC&#44; la conveniencia de a&#241;adir otros f&#225;rmacos antiinflamatorios &#40;antileucotrienos&#44; anticuerpo monoclonal anti-IgE&#41; y broncodilatadores &#40;agonistas adren&#233;rgicos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada&#44; antifosfodiesterasas&#44; anticolin&#233;rgicos&#41; y&#44; en ocasiones&#44; considerar los inmunosupresores como alternativa a los GC&#46; Es muy aconsejable realizar este plan diagn&#243;stico y terap&#233;utico con el paciente hospitalizado&#46; Ello permite controlar los posibles factores adversos&#44; asegurar la correcta dosificaci&#243;n y administraci&#243;n&#44; y comprobar la respuesta cl&#237;nica&#44; funcional e incluso histol&#243;gica&#44; si se requiere&#46; Es decir&#44; el esquema de actuaci&#243;n debe comenzar por comprobar el car&#225;cter persistente del asma y sus posibles causas&#44; en el extremo de las cuales se encontrar&#237;a la verdadera resistencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.3-13077840tab03.gif"></img></p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.3a13077840pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 393
                  "imagenAncho" => 937
                  "imagenTamanyo" => 18736
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "I Clasificaci&#243;n del Asma&#46; Estudio AIRE3"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 480
                  "imagenAncho" => 957
                  "imagenTamanyo" => 23828
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "II Dosis&#47;respuesta a fluticasona &#40;metaan&#225;lisis&#41;"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.3-13077840tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 693
                  "imagenAncho" => 957
                  "imagenTamanyo" => 55050
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "III Enfoque cl&#237;nico-terap&#233;utico del asma persistente"
        ]
      ]
      3 => array:5 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      4 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:53 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Laitinen LA"
                            1 => "Laitinen A"
                            2 => "Haahtela T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "697"
                        "paginaFinal" => "704"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Bronchoscopic evaluation of severe asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Wenzel SE"
                            1 => "Szefler SJ"
                            2 => "Leung DY"
                            3 => "Sloan SI"
                            4 => "Rex MD"
                            5 => "Martin RJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "156"
                        "paginaInicial" => "737"
                        "paginaFinal" => "43"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Rabe KF"
                            1 => "Vermeire PA"
                            2 => "Soriano JB"
                            3 => "Maier WC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => ":the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "802"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S016164201100457X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Ind PW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Definition of difficult asthma. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Turner-Warwick M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "On observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. Br J Dis Ches"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Sanchis J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Control del asma. Medicin"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "29"
                        "paginaFinal" => "31"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Britton J"
                            1 => "Pavord I"
                            2 => "Richards K"
                            3 => "Knox A"
                            4 => "Wisniewski A"
                            5 => "Wahedna I"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Factors influencing the occurrence of airway hyperreactivity in the general population:the importance of atopy and airway calibre. Eur Respir"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "881"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Relation of bronchial responsiveness to body mass index in the ECRHS&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Chinn S"
                            1 => "Jarvis D"
                            2 => "Burney P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "European Community Respiratory Health Survey. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "1028"
                        "paginaFinal" => "33"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Stenius-Aarniala B"
                            1 => "Poussa T"
                            2 => "Kvarnstrom J"
                            3 => "Gronlund EL"
                            4 => "Ylikahri M"
                            5 => "Mustajoki P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma:randomised controlled study. BM"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "320"
                        "paginaInicial" => "827"
                        "paginaFinal" => "32"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Lee SY"
                            1 => "Lee YH"
                            2 => "Shin C"
                            3 => "Shim JJ"
                            4 => "Kang KH"
                            5 => "Yoo SH et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "gene. Ches"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "171"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642009000992"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hamid QA"
                            1 => "Wenzel SE"
                            2 => "Hauk PJ"
                            3 => "Tsicopoulos A"
                            4 => "Wallaert B"
                            5 => "Lafitte JJ et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Increased glucocorticoid receptor beta in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1600"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0002939408004200"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00029394"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Response to glucocorticoid treatment in asthma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Torrego A"
                            1 => "Pujols L"
                            2 => "Picado C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The role of alpha and beta isoforms of the glucocorticoid receptor. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "38"
                        "paginaInicial" => "436"
                        "paginaFinal" => "40"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Israel E"
                            1 => "Drazen JM"
                            2 => "Liggett SB"
                            3 => "Boushey HA"
                            4 => "Cherniack RM"
                            5 => "Chinchilli VM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "75"
                        "paginaFinal" => "80"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Taylor DR"
                            1 => "Drazen JM"
                            2 => "Herbison GP"
                            3 => "Yandava CN"
                            4 => "Hancox RJ"
                            5 => "Town GI&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-adrenoceptor polymorphism. Thora"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "762"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sears MR"
                            1 => "Taylor DR"
                            2 => "Print CG"
                            3 => "Lake DC"
                            4 => "Li QQ"
                            5 => "Flannery EM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lance"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "336"
                        "paginaInicial" => "1391"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Taylor DR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Asthma control during long term treatment with regular inhaled salbutamol and salmeterol. Thora"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "744"
                        "paginaFinal" => "52"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Regular inhaled salbutamol and asthma control&#58; the TRUST randomised trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Dennis SM"
                            1 => "Sharp SJ"
                            2 => "Vickers MR"
                            3 => "Frost CD"
                            4 => "Crompton GK"
                            5 => "Barnes PJ"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework. Lance"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "355"
                        "paginaInicial" => "1675"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Schmekel B"
                            1 => "Rydberg I"
                            2 => "Norlander B"
                            3 => "Sjosward KN"
                            4 => "Ahlner J"
                            5 => "Andersson RG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Stereoselective pharmacokinetics of S-salbutamol after administration of the racemate in healthy volunteers. Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1230"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Fawcett JP"
                            1 => "Taylor DR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-agonist enantiomers:is there a glitch with the chiral switch? Eur Respir"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "1223"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bradley BL"
                            1 => "Azzawi M"
                            2 => "Jacobson M"
                            3 => "Assoufi B"
                            4 => "Collins JV"
                            5 => "Irani AM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma:comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "74"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642009013840"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Crimi E"
                            1 => "Spanevello A"
                            2 => "Neri M"
                            3 => "Ind PW"
                            4 => "Rossi GA"
                            5 => "Brusasco V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "157"
                        "paginaInicial" => "4"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0161642010010407"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "01616420"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Sont JK"
                            1 => "Willems LN"
                            2 => "Bel EH"
                            3 => "Van Krieken JH"
                            4 => "Vandenbroucke JP"
                            5 => "Sterk PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "159"
                        "paginaInicial" => "1043"
                        "paginaFinal" => "51"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998 339:1194-200."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma&#46; N Engl J Med 1998 339&#58;1194-200&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Lange P"
                            1 => "Parner J"
                            2 => "Vestbo J"
                            3 => "Schnohr P"
                            4 => "Jensen G&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Ulrik CS"
                            1 => "Backer V"
                            2 => "Dirksen A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "adults with bronchial asthma:factors important for the decline in lung function. Thora"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "14"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ten Brinke A"
                            1 => "Zwinderman AH"
                            2 => "Sterk PJ"
                            3 => "Rabe KF"
                            4 => "Bel EH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "744"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Douwes J"
                            1 => "Gibson P"
                            2 => "Pekkanen J"
                            3 => "Pearce N&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Non-eosinophilic asthma:importance and possible mechanisms. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "643"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Jatakanon A"
                            1 => "Uasuf C"
                            2 => "Maziak W"
                            3 => "Lim S"
                            4 => "Chung KF"
                            5 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "160"
                        "paginaInicial" => "1532"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Louis R"
                            1 => "Lau LC"
                            2 => "Bron AO"
                            3 => "Roldaan AC"
                            4 => "Radermecker M"
                            5 => "Djukanovic R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "9"
                        "paginaFinal" => "16"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Little SA"
                            1 => "MacLeod KJ"
                            2 => "Chalmers GW"
                            3 => "Love JG"
                            4 => "McSharry C"
                            5 => "Thomson NC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Association of forced expiratory volume with disease duration and sputum neutrophils in chronic asthma. Am J Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "446"
                        "paginaFinal" => "52"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Turner MO"
                            1 => "Hussack P"
                            2 => "Sears MR"
                            3 => "Dolovich J"
                            4 => "Hargreave FE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia. Thora"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "1057"
                        "paginaFinal" => "61"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Sur S"
                            1 => "Crotty TB"
                            2 => "Kephart GM"
                            3 => "Hyma BA"
                            4 => "Colby TV"
                            5 => "Reed CE"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "148"
                        "paginaInicial" => "713"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Pavord ID"
                            1 => "Brightling CE"
                            2 => "Woltmann G"
                            3 => "Wardlaw AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lance"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "2213"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "The ENFUMOSA Study Group&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "470"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Klinnert MD&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Evaluating the effects of stress on asthma:a paradoxical challenge. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "574"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Laube BL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Early pulmonary response to allergen is attenuated during acute emotional stress in females with asthma. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "George M"
                            1 => "Freedman TG"
                            2 => "Norfleet AL"
                            3 => "Feldman HI"
                            4 => "Apter AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Qualitative research-enhanced understanding of patients' beliefs:results of focus groups with low-income, urban, African American adults with asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "111"
                        "paginaInicial" => "967"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Eraker SA"
                            1 => "Kirscht JP"
                            2 => "Becker MH&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Understanding and improving patient compliance. Ann Intern Me"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "258"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Mellins RB"
                            1 => "Evans D"
                            2 => "Zimmerman B"
                            3 => "Clark NM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Patient compliance. Are we wasting our time and don't know it? Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "146"
                        "paginaInicial" => "1376"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lewis RA HJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Definition of the hyperventilation syndrome. Bull Eur Physiopathol Respi"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "201"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Thomas M"
                            1 => "McKinley RK"
                            2 => "Freeman E"
                            3 => "Foy C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prevalence of dysfunctional breathing in patients treated for asthma in primary care:cross sectional survey. BM"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "322"
                        "paginaInicial" => "1098"
                        "paginaFinal" => "100"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Martin R"
                            1 => "Blager FB"
                            2 => "Gay M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Paradoxic vocal cord motion in presumed asthmatics. Sem Respir Me"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "332"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid-resistant asthma. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "74"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Corrigan CS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Difficult therapy-resistant asthma:role of inflammatory cells. Eur Respir Re"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "53"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Szefler SJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Glucocorticoid therapy for asthma:clinical pharmacology. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "147"
                        "paginaFinal" => "65"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Corrigan CJ"
                            1 => "Bungre JK"
                            2 => "Assoufi B"
                            3 => "Cooper AE"
                            4 => "Seddon H"
                            5 => "Kay AB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Glucocorticoid resistant asthma:T-lymphocyte steroid metabolism and sensitivity to glucocorticoids and immunosuppressive agents. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "2077"
                        "paginaFinal" => "86"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lipworth BJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Airway and systemic effects of inhaled corticosteroids in asthma:dose response relationship. Pulm Pharmaco"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "19"
                        "paginaFinal" => "27"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Busse WW"
                            1 => "Chervinsky P"
                            2 => "Condemi J"
                            3 => "Lumry WR"
                            4 => "Petty TL"
                            5 => "Rennard S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immuno"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "457"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Holt S"
                            1 => "Suder A"
                            2 => "Weatherall M"
                            3 => "Cheng S"
                            4 => "Shirtcliffe P"
                            5 => "Beasley R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma:meta-analysis. BM"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "323"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Barnes PJ"
                            1 => "Adcock IM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid resistance in asthma. QJ"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "455"
                        "paginaFinal" => "68"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Woolcock AJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Steroid resistant asthma:what is the clinical definition? Eur Respir"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "743"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib51"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Lane SJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Hypothalamic-pituitary axis in corticoid-resistant asthma. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "1510"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib52"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Adcock IM"
                            1 => "Stevens DA"
                            2 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-agonists. Eur Respir"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "9"
                        "paginaInicial" => "160"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib53"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Sears MR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dose reduction of beta-agonists in asthma. Lance"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "338"
                        "paginaInicial" => "1331"
                        "paginaFinal" => "2"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S3/v0_201307091137/13077840/v0_201307091138/es/6v40nSupl.3a13077840pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077840?idApp=UINPBA00003Z"
]
Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
The statistics are updated each day
Year/Month Html Pdf Total
2024 November 17 3 20
2024 October 97 19 116
2024 September 105 16 121
2024 August 80 49 129
2024 July 72 28 100
2024 June 69 27 96
2024 May 69 29 98
2024 April 47 26 73
2024 March 60 23 83
2024 February 31 31 62
2023 October 1 0 1
2023 March 34 5 39
2023 February 140 24 164
2023 January 110 27 137
2022 December 95 21 116
2022 November 153 25 178
2022 October 140 36 176
2022 September 146 27 173
2022 August 145 49 194
2022 July 142 35 177
2022 June 122 37 159
2022 May 191 30 221
2022 April 191 26 217
2022 March 152 38 190
2022 February 158 34 192
2022 January 144 57 201
2021 December 128 44 172
2021 November 126 50 176
2021 October 192 48 240
2021 September 133 49 182
2021 August 128 53 181
2021 July 113 42 155
2021 June 185 50 235
2021 May 201 61 262
2021 April 400 103 503
2021 March 315 42 357
2021 February 193 27 220
2021 January 182 34 216
2020 December 174 29 203
2020 November 200 29 229
2020 October 287 20 307
2020 September 207 16 223
2020 August 189 32 221
2020 July 255 31 286
2020 June 257 32 289
2020 May 369 35 404
2020 April 397 30 427
2020 March 384 63 447
2020 February 256 29 285
2020 January 249 17 266
2019 December 205 23 228
2019 November 273 14 287
2019 October 289 27 316
2019 September 302 33 335
2019 August 163 30 193
2019 July 222 34 256
2019 June 257 18 275
2019 May 253 33 286
2019 April 277 63 340
2019 March 220 25 245
2019 February 178 15 193
2019 January 163 19 182
2018 December 127 23 150
2018 November 195 28 223
2018 October 243 16 259
2018 September 161 8 169
2018 May 111 2 113
2018 April 177 3 180
2018 March 156 5 161
2018 February 143 8 151
2018 January 169 3 172
2017 December 179 8 187
2017 November 198 11 209
2017 October 209 13 222
2017 September 168 2 170
2017 August 146 8 154
2017 July 169 6 175
2017 June 210 12 222
2017 May 288 6 294
2017 April 277 9 286
2017 March 323 12 335
2017 February 476 59 535
2017 January 154 8 162
2016 December 232 4 236
2016 November 286 12 298
2016 October 274 18 292
2016 September 332 15 347
2016 August 259 6 265
2016 July 144 7 151
2016 June 176 8 184
2016 May 185 7 192
2016 April 156 1 157
2016 March 130 1 131
2016 February 145 1 146
2016 January 115 6 121
2015 December 146 13 159
2015 November 190 9 199
2015 October 119 2 121
2015 September 99 0 99
2015 August 96 0 96
2015 July 91 0 91
2015 June 68 0 68
2015 May 86 0 86
2015 April 87 0 87
2015 March 99 0 99
2015 February 83 0 83
2015 January 61 0 61
2014 December 58 0 58
2014 November 128 0 128
2014 October 117 0 117
2014 September 71 0 71
2014 August 80 0 80
2014 July 49 0 49
2014 June 62 0 62
2014 May 53 0 53
2014 April 48 0 48
2014 March 57 0 57
2014 February 39 0 39
2014 January 37 0 37
2013 December 32 0 32
2013 November 35 0 35
2013 October 42 0 42
2013 September 31 0 31
2013 August 37 0 37
2013 July 53 0 53
2013 June 37 0 37
2013 May 36 0 36
2013 April 25 0 25
2013 March 9 0 9
2000 January 2164 0 2164
Show all

Follow this link to access the full text of the article

Archivos de Bronconeumología

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?