Otros fármacos (no broncodilatadores) en la EPOC

array:18 ["pii" => "13077787" "issn" => "03002896" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-03-02" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:34-40" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 8785 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 98 "HTML" => 7810 "PDF" => 877 ] ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13077786" "issn" => "03002896" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-03-02" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:30-3" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 20660 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 115 "HTML" => 19820 "PDF" => 725 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Broncodilatación en la EPOC. ¿Cómo ser más eficientes?" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "30" "paginaFinal" => "33" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Bronchodilation in COPD. How Can We Increase Efficiency?" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "JM Marín, A Sánchez" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "Iniciales" => "JM" "apellidos" => "Marín" ] 1 => array:2 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Sánchez" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077786?idApp=UINPBA00003Z" "url" => "/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077786/v0_201307091146/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Otros fármacos (no broncodilatadores) en la EPOC" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "34" "paginaFinal" => "40" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "F García Río" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "García Río" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Other Drugs (Not Bronchodilators) in COPD" ] ] "textoCompleto" => " IntroducciónAdemás de la supresión del tabaquismo, que continúa siendo el principal elemento para reducir el riesgo de EPOC y controlar su progresión, y del tratamiento broncodilatador, otros tratamientos farmacológicos pueden resultar útiles en algunos de estos enfermos1. Así, los corticoides inhalados, los mucolíticos y los antioxidantes deben ser considerados como fármacos complementarios para el tratamiento de la EPOC.Corticoides inhaladosEl interés creciente por el papel de los corticoides inhalados en el control funcional y sintomático de la EPOC proviene del reconocimiento de su componente inflamatorio y de la buena respuesta del asma a estos fármacos. Sin embargo, es obvio que los resultados obtenidos en el asma no son necesariamente extrapolables a la EPOC.Acción antiinflamatoriaSe especula que los corticoides inhalados podrían tener algún efecto sobre el desequilibrio del sistema proteasas/antiproteasas y sobre la reacción inflamatoria que caracteriza a la EPOC, con predominio de linfocitos T CD8+, células mononucleares, neutrófilos y macrófagos.Los primeros estudios sobre las alteraciones inmunológicas y celulares inducidas por los corticoides inhalados en la EPOC se llevaron a cabo con muestras obtenidas mediante lavado broncoalveolar2 y esputo inducido3-5. Algunos de ellos resultaron negativos3, mientras que en otros se observó que los corticoides inhalados disminuían el número y la proporción de neutrófilos en el esputo inducido4. También se ha descrito una reducción de la actividad quimiotáctica y de la relación proteinasa/antiproteinasa en el esputo5. Sin embargo, la mayoría de estos trabajos resultaban contradictorios, lo que podría deberse a sus pequeños tamaños muestrales, al corto período de seguimiento y a la inclusión de pacientes con respuesta muy acusada a los broncodilatadores, que podrían ser asmáticos.Balbi et al6 demostraron que 6 semanas de tratamiento con beclometasona (500 μg/8 h) originaban una reducción de la interleucina (IL) 8 y de la mieloperoxidasa en el lavado broncoalveolar, así como una disminución de las células totales y del porcentaje de neutrófilos, y un aumento de los macrófagos y linfocitos. La inhibición de la IL8 resulta de especial importancia, puesto que esta citocina, activada por el humo del tabaco, favorece la recogida de células inflamatorias en la vía aérea, especialmente granulocitos. Además, activa estas células para promover la liberación de mediadores inflamatorios, tales como la mieloperoxidasa.Recientemente, se ha comprobado que la fluticasona disminuye la relación CD8/CD4 del epitelio bronquial y reduce el número de mastocitos subepiteliales, implicados por diversos datos in vitro e in vivo en la secreción de mocosidad7,8. Ha resultado más sorprendente la ausencia de efecto sobre los linfocitos T CD8+ o CD68+ y sobre los neutrófilos8. En función de estos hallazgos, se ha propuesto que los corticoides inhalados podrían prevenir el aumento de linfocitos T CD4+ en la mucosa bronquial, y reducir así el deterioro clínico de los enfermos y las exacerbaciones.En cualquier caso, y aunque su mecanismo de acción no está completamente definido, los corticoides inhalados son capaces de alterar la reacción inflamatoria de la EPOC, como se comprueba por la reducción del óxido nítrico exhalado, aun sin ocasionar cambios significativos en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)9. También cabe esperar que tengan más efecto en las formas leves o moderadas de la EPOC que en las graves, puesto que en estas últimas el daño de las vías aéreas y del parénquima pulmonar está más avanzado.Efecto sobre la historia natural de la enfermedadDiversos estudios han analizado la repercusión a corto plazo de los corticoides inhalados sobre la función pulmonar en la EPOC10-13. Algunos de ellos no detectaron mejoría funcional, mientras que otros demostraron una reducción de la hiperrespuesta bronquial10, de la tasa de deterioro de la función pulmonar11 o de los síntomas respiratorios12. Sin embargo, todos estos estudios presentan importantes limitaciones que cuestionan sus resultados. Algunos de ellos no son controlados11, emplean tamaños muestrales muy pequeños13 y, sobre todo, no sólo incluyen a pacientes con EPOC10,11,13.Durante los últimos años se han efectuado algunos ensayos clínicos encaminados a valorar el efecto de los corticoides inhalados sobre la función pulmonar a más largo plazo. Paggiaro et al14 compararon el efecto de un tratamiento de 6 meses con fluticasona frente a placebo en 281 fumadores activos (49%) y ex fumadores con EPOC (FEV1 medio del 57%) sin reversibilidad bronquial (edad media de 62 años). Estos autores observaron que la fluticasona aumenta el FEV1, la FVC y los flujos mesoespiratorios, disminuye la tos y el volumen del esputo, e incrementa la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 min, aunque sólo en 27 m. Sin embargo, la mejoría encontrada en la función pulmonar podría resultar transitoria, y este ensayo carece del tiempo de seguimiento necesario para valorar si los corticoides afectan al declinar anual del FEV1.El Copenhagen City Heart Study (CCHS)15 incluyó a 290 pacientes evaluables (edad media de 59 años) con una EPOC de grado I (FEV1 medio del 86,2%), sin reversibilidad bronquial. Este ensayo, que no contempló el hábito tabáquico, comparó budesonida inhalada con placebo durante 36 meses, y no se detectaron diferencias en el deterioro anual del FEV1 entre la budesonida y el placebo (45,1 frente a 41,8 ml/año) ni en los síntomas respiratorios.La comparación entre budesonida y placebo se repitió en el estudio EUROSCOP16, que evaluó su efecto a los 3 años en 1.277 fumadores activos, de 52 años de edad media, con una EPOC de grados I o IIA (FEV1 medio del 76,8%) sin reversibilidad bronquial. El grupo tratado con budesonida experimentó un incremento del FEV1 equivalente a 17 ml/año en los primeros 6 meses. Sin embargo, a partir de los 9 meses alcanzó un ritmo de deterioro similar al del grupo placebo (57 frente a 65 ml/año) (fig. 1). Al final de los 3 años de tratamiento, la pérdida global de FEV1 fue similar en el grupo tratado con budesonida y en el que recibió placebo (140 ml [4,3%] frente a 180 ml [5,3%]). En definitiva, de los datos de este ensayo se desprende que el beneficio de la budesonida sobre la función pulmonar en la EPOC se limita a los primeros 6 meses de tratamiento. Este hallazgo es concordante con lo descrito por Dompeling et al11 con la beclometasona.<img src="6v40nSupl.1-13077787tab01.gif"></img>Fig. 1. Evolución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) pre y posbroncodilatador del grupo de pacientes tratados con budesonida en el estudio EUROSCOP. (Modificado de Pawels et al16.)El Lung Health Study (LHS)17 evaluó a 1.116 enfermos, de 56 años de edad media, con un FEV1 medio del 68,5% (30-90%). La mayoría de los sujetos incluidos eran fumadores activos (90,5%) y fueron tratados con triamcinolona o placebo durante 40 meses. Aunque el deterioro del FEV1 resultó similar en ambos grupos, los pacientes que recibieron triamcinolona experimentaron una atenuación de la hiperrespuesta bronquial, de los síntomas respiratorios, principalmente tos y disnea, y del número de visitas médicas por problemas respiratorios.Por último, el ensayo clínico ISOLDE incluyó a 751 pacientes de 64 años de edad media, con EPOC (FEV1 medio del 50,3%), sin reversibilidad bronquial18. Un 36% de estos pacientes eran fumadores activos y el resto, ex fumadores. Los enfermos fueron tratados durante 36 meses con fluticasona o placebo. Tampoco se detectó efecto alguno sobre el deterioro anual del FEV1, aunque una de las críticas que más se le plantean a este ensayo es la deficiente valoración de los pacientes con un deterioro rápidamente progresivo que abandonaron el estudio precozmente.Un reciente metaanálisis ha seleccionado los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo llevados a cabo en pacientes con EPOC, con adecuada exclusión de asmáticos, y en los que la principal variable analizada fuese el deterioro del FEV1 con un período mínimo de seguimiento de 24 meses19. Además de los 4 ensayos clásicos ya mencionados15-18, se seleccionaron los estudios de Weir et al20 y de Renkena et al13, que incluyeron a un total de 3.571 pacientes, 1.784 de los cuales pertenecían a la rama de tratamiento. El análisis global identificó una diferencia en el deterioro del FEV1 de 5,0 ± 3,2 ml/año (intervalo de confianza [IC] del 95%: 11,2 a 1,2 ml/año) entre el grupo tratado y el placebo, por lo que se concluyó que los corticoides inhalados no tenían efecto sobre la función pulmonar a largo plazo (fig. 2).<img src="6v40nSupl.1-13077787tab02.gif"></img>Fig. 2. Efecto estimado de los corticoides inhalados en el deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) e intervalo de confianza del 95% de cada estudio analizado. El tamaño de la caja es representativo de la precisión de cada estudio. (Modificado de Highland et al19.)Descartada la influencia de los corticoides inhalados sobre la historia natural de la EPOC, el estudio ISOLDE planteó otra alternativa para valorar el efecto de estos fármacos. En la fase de lavado previa a la aleatorización, los pacientes debían permanecer sin corticoides inhalados durante 7 semanas. En dicho período, se produjo un 38% de exacerbaciones en el grupo que había suspendido los corticoides, mientras que las agudizaciones sólo afectaron al 6% de los pacientes que previamente no usaban corticoides inhalados21. Este hallazgo sugiere que la abrupta supresión de los corticoides inhalados podría favorecer el desarrollo de reagudizaciones. Además, contrasta con la relativa inocuidad de la supresión de los corticoides sistémicos, que no incrementa el número de exacerbaciones ni modifica los parámetros espirométricos, la disnea ni la calidad de vida relacionada con la salud22.Las consecuencias de la supresión del tratamiento con corticoides inhalados fueron ratificadas en un pequeño estudio prospectivo controlado con placebo, cruzado, aleatorizado y doble ciego, en el que se valoró la continuación con beclometasona o la administración de placebo durante 6 semanas en 15 ancianos con EPOC (FEV1 medio del 47%)23. Se comprobó que la retirada de los corticoides inhalados se asociaba con una disminución del FEV1 y un incremento de la disnea inducida por el ejercicio, sin cambios en la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 min, en el análisis del esputo inducido ni en la calidad de vida.El estudio COPE es la aproximación más completa al efecto de la supresión de los corticoides inhalados en la EPOC24. Este estudio incluyó a 244 pacientes con un FEV1 medio del 57%, tratados con fluticasona durante al menos 4 meses. Pasado dicho tiempo, los enfermos fueron aleatorizados para seguir con el mismo tratamiento o sustituir el corticoide por placebo durante 6 meses. Se comprobó que no se producían cambios entre los dos grupos en el FEV1 ni en la distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 min. No obstante, los pacientes tratados con placebo desarrollaron más exacerbaciones que los tratados con fluticasona (el 57 frente al 47%) y el tiempo hasta la primera exacerbación fue menor. Además, un 21,5% de los pacientes del grupo placebo desarrolló rápidas y repetidas agudizaciones que obligaron a reintroducir los corticoides. Por último, la supresión de la fluticasona se acompañó de un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, con afección principal de los dominios de actividad y síntomas del cuestionario St. George.En definitiva, los datos disponibles en la actualidad indican que la supresión del tratamiento con corticoides inhalados en pacientes con EPOC origina un inicio más rápido de las agudizaciones, un mayor riesgo de exacerbaciones recurrentes y un deterioro significativo de su calidad de vida. Sin embargo, es necesario recordar que hasta un 40% de los pacientes del estudio COPE no experimentó cambios con la supresión de los esteroides. En la actualidad, no se dispone de criterios que permitan identificar al subgrupo de pacientes con EPOC con mala tolerancia a la retirada de los corticoides inhalados.Prevención de las exacerbacionesEs un hecho reconocido que el FEV1 guarda una débil relación con la morbimortalidad de la EPOC25. Además, existen datos que sugieren que la mejoría del estado de salud inducida por el tratamiento puede no acompañarse de cambios relevantes en el FEV1. Ello ha llevado a seleccionar otros índices para valorar la respuesta a los corticoides inhalados en la EPOC, como los síntomas, la tasa de exacerbaciones, el estado de salud o la hiperrespuesta bronquial, que sí parecen tener capacidad predictora de la morbimortalidad de la enfermedad26,27.En las formas moderadas-graves de EPOC (grados IIB y III), las exacerbaciones son una importante fuente de gasto sanitario y originan un deterioro de la calidad de vida. Como estudios preliminares en los que se incluía a enfermos con EPOC y asma sugerían que los corticoides inhalados podrían reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC11, este aspecto fue valorado en algunos de los ensayos clínicos de larga duración que se han mencionado.Paggiaro et al14 comprobaron, en pacientes con EPOC moderada-grave (grados IIB y III), que los corticoides inhalados no disminuyen el número de exacerbaciones, pero sí reducen el porcentaje de agudizaciones moderadas-graves de un 86 a un 60%. Las principales limitaciones de su estudio en este aspecto son su tamaño muestral, que no resulta demasiado amplio, el escaso número de agudizaciones experimentadas por los pacientes incluidos (menos de un tercio de los participantes) y la problemática definición de exacerbación.El estudio EUROSCOP16 no valoró exacerbaciones, y el Copenhagen City Heart Study15 no detectó efecto del tratamiento sobre síntomas ni agudizaciones. Por el contrario, el Lung Health Study17 apreció una disminución de los síntomas respiratorios y de las visitas médicas por problemas respiratorios entre los enfermos que recibieron corticoides inhalados. Además, existía una tendencia no significativa a disminuir el número de hospitalizaciones en el grupo tratado con corticoides inhalados17.La utilización de fluticasona en el estudio ISOLDE18 se asoció con una reducción del 25% en las exacerbaciones y del 24% en las interrupciones del estudio por problemas respiratorios. Además, la menor incidencia de agudizaciones detectada en el grupo tratado con corticoides inhalados se acompañó de una tasa de deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud menos acusada18.La eficacia de los corticoides inhalados en la disminución de las agudizaciones de la EPOC se ha analizado en una reciente revisión sistemática28 que incluye 9 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, con una duración mínima de 6 meses. En 4 de los ensayos seleccionados se realizó tratamiento previo con corticoides sistémicos. El análisis global demuestra que los corticoides inhalados disminuyen la tasa de exacerbaciones en un 30% (IC del 95%: 0,58-0,84), independientemente del tratamiento previo con corticoides sistémicos (fig. 3). La principal discrepancia entre los ensayos analizados radicaba en la definición de exacerbación. De hecho, la retirada del análisis del CCHS15, que es el estudio con una definición menos rigurosa de exacerbación, incrementa la capacidad de los corticoides inhalados para prevenir exacerbaciones de la EPOC (riesgo relativo [RR]: 0,67).<img src="6v40nSupl.1-13077787tab03.gif"></img>Fig. 3. Riesgo relativo de exacerbaciones en pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados en comparación con placebo. Las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%. (Modificada de Alsaeedi et al28.)En esta revisión sistemática también se concluye que los corticoides inhalados no tienen efecto sobre la mortalidad, aunque esta variable sólo se evaluó en 5 ensayos. Además, como la mayoría de los estudios incluye a pacientes con EPOC de grados I y IIA, el tamaño muestral global no resulta suficiente para excluir categóricamente esta posibilidad28.Un nuevo análisis del estudio ISOLDE, en el que se diferencian los pacientes con EPOC leve de los que tienen una enfermedad moderada-grave, demuestra que el tratamiento con fluticasona disminuye la tasa de exacerbaciones en la EPOC moderada-grave (1,47 frente a 1,75/año), pero no en las formas leves de la enfermedad (0,67 frente a 0,92/año)29. Sin embargo, el número de pacientes con una o más exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos se reduce tanto a las formas leves (el 8 frente al 16%) como a las moderadas-graves (el 17 frente al 30%). Estos resultados están en concordancia con el estudio de Paggiaro et al14, que refiere una disminución de las exacerbaciones que requieren ingreso hospitalario en pacientes con EPOC de grados IIB y III.Durante los últimos años, 3 estudios fármaco-epidemiológicos han aportado más información y generado una considerable controversia. Sin y Tu30 realizaron un estudio de cohortes de base poblacional en Ontario, en el que analizaron las altas hospitalarias por EPOC en una muestra de 22.620 ancianos y registraron su evolución durante el año siguiente. Estos autores comprobaron que en los enfermos con EPOC que habían recibido corticoides inhalados, los reingresos se reducían un 24% y la mortalidad al año disminuía un 29%. Estos efectos eran independientes de la comorbilidad, del sexo y de la edad. En definitiva, su análisis sugería que la prescripción de corticoides inhalados al alta se asociaba con un descenso del 26% en el riesgo de muerte o reingreso de ancianos con EPOC. Por primera vez se planteaba que los corticoides inhalados podrían tener un efecto sobre la morbimortalidad de la enfermedad. Sin embargo, y pese a que los autores defienden la ausencia de sesgos y la mejor representación de las situaciones clínicas reales, no debe olvidarse que estos datos provienen de un estudio epidemiológico no controlado ni aleatorizado.Un estudio de cohortes realizado un año más tarde en el Reino Unido sobre pacientes con EPOC atendidos por médicos generales confirma este hallazgo31. En la misma línea, Sin y Man32 efectuaron otro estudio observacional de seguimiento durante 3 años de las altas hospitalarias por EPOC en sujetos mayores de 65 años residentes en Alberta, y comprobaron que en aquellos en los que se identificó prescripción de corticoides inhalados la mortalidad por cualquier causa disminuía un 25% (RR: 0,75; IC del 95%: 0,68-0,82) y la de origen respiratorio, un 30% (RR: 0,80; IC del 95%: 0,53-0,93). Además, identificaron un efecto dependiente de la dosis de los corticoides inhalados, puesto que la mayor respuesta se producía en pacientes con prescripción de dosis altas-medias de corticoides (beclometasona ≥ 500 μg/día)32.Estos estudios epidemiológicos tienen el indiscutible mérito de centrar el debate de la eficacia de los corticoides inhalados en la EPOC en torno a la morbimortalidad de la enfermedad. Sin embargo, están sujetos a importantes errores metodológicos23, entre ellos la mala clasificación diagnóstica, puesto que no excluyen a pacientes con asma como diagnóstico secundario, y la insuficiente medición de la exposición al fármaco de interés, realizada a partir de 2 prescripciones siguientes al alta hospitalaria. Recientemente, se ha descrito otro sesgo denominado "tiempo inmortal", en el que existen períodos en los que los pacientes no están expuestos a los riesgos de reingreso o fallecimiento por no estar contabilizados dentro del estudio33. Por todo ello, no existen todavía argumentos suficientes para concluir que los corticoides inhalados influyen en la mortalidad de la EPOC.En cualquier caso, los datos disponibles señalan que los corticoides inhalados disminuyen las exacerbaciones de la EPOC, y que este efecto es más acusado en enfermos mayores de 65 años así como en las formas más graves de la enfermedad. En la actualidad, está en curso el ensayo clínico TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) que probablemente aportará más información sobre esta acción.Efectos secundariosLos potenciales beneficios ocasionados por los corticoides inhalados en algunos aspectos de la EPOC no están exentos de efectos adversos. El uso de corticoides inhalados se ha relacionado con efectos secundarios dependientes de la dosis, como cataratas, supresión adrenal u osteoporosis34. Sin embargo, la duración de la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha podría no resultar suficiente para valorar algunos de sus efectos adversos.En el estudio EUROSCOP, se describió una frecuencia de hematomas cutáneos del 10% en el grupo tratado con budesonida frente al 4% en el grupo placebo16. Menos del 5% de los pacientes desarrolló hipertensión de reciente diagnóstico, fracturas óseas, cataratas, miopatía o diabetes, y dichos porcentajes no fueron diferentes a los del grupo control16. En el Lung Health Study17 y en su segundo análisis35 se comprobó que la triamcinolona no suprime la función suprarrenal basal ni tras estimulación. Por el contrario, duplica el riesgo de hematomas cutáneos y disminuye la densidad ósea, tanto vertebral como femoral. En una revisión sistemática sobre los efectos secundarios de los corticoides inhalados se llega a algunos resultados diferentes28: que los corticoides inhalados incrementan la candidiasis orofaríngea (RR: 2,1), los hematomas cutáneos (RR: 2,1) y reducen los valores medios de cortisol (RR: 0,84).Al margen de una mejor definición de los efectos adversos de los corticoides inhalados en la EPOC, se acepta que éstos son leves, relacionados con la dosis y probablemente con el tipo de corticoide utilizado, puesto que en el estudio EUROSCOP no se evidenció pérdida de masa ósea con budesonida16, mientras que en el LHS sí se perdió con triamcinolona17.Las recomendaciones internacionales vigentes en la actualidad aconsejan el uso de corticoides inhalados en aquellos pacientes sintomáticos con EPOC que muestren una respuesta espirométrica documentada a los mismos y en los enfermos con grados IIB o III con frecuentes exacerbaciones que requieran antibióticos y corticoides orales36. En España, la Conferencia de Consenso sobre la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica recomienda utilizar corticoides inhalados en pacientes con enfermedad mal controlada y exacerbaciones frecuentes, en enfermos que presenten una mejoría funcional significativa tras un ensayo esteroideo y en los que tengan una prueba broncodilatadora positiva37.Tratamiento combinado con broncodilatadoresDesde hace algunos años, se ha propuesto que los corticoides inhalados podrían tener un efecto sinérgico con los broncodilatadores, principalmente agonistas β2 adrenérgicos y teofilinas. De hecho, se han aportado algunos datos que, en estudios de corta duración, demuestran una mayor mejoría funcional y sintomática que con la monoterapia.Soriano et al38 estudiaron el efecto de la asociación salmeterol y fluticasona frente a la monoterapia con salmeterol en pacientes recién diagnosticados de EPOC. Comprobaron que la supervivencia a los 3 años de seguimiento fue mayor en el grupo tratado con la asociación (78,6%) que en el tratado sólo con salmeterol (63,6%).En los últimos años, se han publicado varios ensayos clínicos en los que se valora la combinación de un agonista β2 adrenérgico de larga duración con un corticoide inhalado. Szafranski et al39 seleccionaron a 812 pacientes con EPOC de grados IIB y III (FEV1 medio del 36%), que fueron tratados durante un año de forma aleatoria con budesonida y formoterol en el mismo dispositivo o con cualquiera de los fármacos aislados o placebo. Comprobaron que la terapia combinada se asociaba a una reducción de las exacerbaciones graves por paciente y año, tanto con respecto a placebo como a formoterol, así como a un menor uso de corticoides sistémicos. También detectaron un incremento del FEV1 y una disminución de los síntomas y del uso de broncodilatadores de rescate en comparación con el placebo y la budesonida. Además, el tratamiento combinado incrementaba la calidad de vida relacionada con la salud en relación con el placebo. En definitiva, la terapia combinada de budesonida y formoterol resultaba más eficaz que la monoterapia en pacientes con EPOC moderada-grave.En el estudio TRISTAN se comparó la terapia combinada de salmeterol y fluticasona con la monoterapia y placebo en 1.465 pacientes40. Después de 12 meses, el tratamiento combinado aumentaba el FEV1 con respecto a la monoterapia, tanto el pre (73-99 ml) como el posbroncodilatador (31-48 ml). Incrementaba la calidad de vida relacionada con la salud y reducía la disnea y el uso de medicación de rescate con respecto a la fluticasona. No modificaba, sin embargo, el número total de exacerbaciones ni las agudizaciones graves, en relación con la monoterapia.La asociación de fluticasona y salmeterol en el mismo disco inhalador también ha sido comparada con la monoterapia durante 24 semanas. Se ha apreciado que aumenta el FEV1, pero que no modifica la disnea ni la calidad de vida41.Las razones por las que el tratamiento combinado podría ser mejor que la monoterapia todavía son objeto de especulación. En el asma se ha comprobado que los agonistas β2 adrenérgicos de larga duración potencian los efectos antiinflamatorios de los corticoides. Además, es conocido que los corticoides aumentan el número de receptores β2 y que el tratamiento combinado es más eficaz que la monoterapia para disminuir la liberación de IL-8 desde el músculo liso de las vías aéreas41.Corticoides sistémicosLos corticoides sistémicos inducen alguna mejoría en pacientes con EPOC e hiperrespuesta bronquial, pero sus importantes efectos secundarios desaconsejan su uso de forma sistemática1,36,42. Además, se asocian a una mayor mortalidad, que no se sabe si es debida al propio tratamiento o a la mayor gravedad de la enfermedad.La importancia de los corticoides sistémicos en el tratamiento de la exacerbación de la EPOC está mejor definida. Una revisión sistemática Cochrane que incluyó 7 estudios controlados concluye que mejoran la función pulmonar en las primeras 72 h de las reagudizaciones, aunque a costa de considerables efectos secundarios43. Ese mismo año, Sayiner et al44 demostraron que la prolongación del tratamiento hasta los 10 días logra mejorías adicionales con respecto a los 3 días.Se ha comprobado que el tratamiento de los pacientes con agudizaciones con altas dosis de esteroides sistémicos origina un menor número de fracasos terapéuticos, con una mejoría funcional más rápida y un menor tiempo de hospitalización45. La prolongación del tratamiento durante 8 semanas no ha demostrado un beneficio adicional sobre el tratamiento durante 2 semanas45.MucolíticosDiversos fármacos mucocinéticos y mucorreguladores, como el ambroxol, erdosteína, carbocisteína o glicerol yodado, podrían resultar beneficiosos en algunos pacientes con esputo muy viscoso34. Un metaanálisis sobre el papel de los mucolíticos en el tratamiento de la EPOC, en que se incluyeron 23 ensayos clínicos, demostró una reducción significativa en el número de exacerbaciones de hasta un 29%, una disminución del número de días de incapacidad y un incremento del número de pacientes libres de exacerbación, a costa de escasos o nulos efectos adversos46. No se comprobó que este tipo de fármacos tuvieran efecto alguno sobre la función pulmonar. Sin embargo, la mayoría de los estudios analizados eran de corta duración (2-6 meses) e incluían a pacientes con EPOC grados I o IIA.AntioxidantesLa N-acetilcisteína es un compuesto que contiene cisteína, agente antioxidante que penetra en las células donde es desacetilado a L-cisteína, que participa en la síntesis de glutatión, uno de los sistemas antioxidantes más importantes de las células. Este sistema protege al pulmón del daño inducido por agentes oxidantes y, en animales, inhibe el engrosamiento epitelial y la hiperplasia de células secretoras originados por el humo del tabaco47. In vitro, la N-acetilcisteína inhibe la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos47.Se han realizado varios ensayos clínicos con un seguimiento cercano a los 6 meses, en los que se demuestra que la N-acetilcisteína mejora los síntomas y reduce un 41% el número de exacerbaciones, de forma dependiente de la dosis. Dos metaanálisis48,49, en los que se analizan 8 ensayos clínicos realizados en pacientes con bronquitis crónica, concluyen que la N-acetilcisteína reduce un 20% las exacerbaciones y que su eficacia es mayor en los pacientes con enfermedad leve-moderada, mientras que resultaba dudosa en la EPOC grave. En pocos meses, se dispondrá de los resultados del estudio BRONCUS, un ensayo clínico aleatorizado a largo plazo que valora el efecto de la N-acetilcisteína sobre el deterioro del FEV1 y la reducción de las exacerbaciones.El mecanismo por el que la N-acetilcisteína reduce las exacerbaciones podría estar relacionado con la inhibición del crecimiento bacteriano intrabronquial durante el intervalo libre de infección en pacientes con bronquitis crónica. Este mecanismo no es bien conocido, pero probablemente esté relacionado con la inhibición de la adherencia de las bacterias a las células ciliadas epiteliales del tracto respiratorio47.Se especula que el ambroxol también podría tener un efecto antioxidante, puesto que se ha comprobado que disminuye la producción de oxidantes por las células de lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC50." "pdfFichero" => "6v40nSupl.1a13077787pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:6 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab01.gif" "imagenAlto" => 1002 "imagenAncho" => 957 "imagenTamanyo" => 27225 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) pre y posbroncodilatador del grupo de pacientes tratados con budesonida en el estudio EUROSCOP. (Modificado de Pawels et al16.)" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab02.gif" "imagenAlto" => 919 "imagenAncho" => 1401 "imagenTamanyo" => 41459 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Efecto estimado de los corticoides inhalados en el deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) e intervalo de confianza del 95% de cada estudio analizado. El tamaño de la caja es representativo de la precisión de cada estudio. (Modificado de Highland et al19.)" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab03.gif" "imagenAlto" => 960 "imagenAncho" => 951 "imagenTamanyo" => 18741 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Riesgo relativo de exacerbaciones en pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados en comparación con placebo. Las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%. (Modificada de Alsaeedi et al28.)" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:50 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Barberá JA" 1 => "Peces-Barba G" 2 => "Agustí AG.N" 3 => "Izquierdo JL" 4 => "Monsó E" 5 => "Montemayor T" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo" "fecha" => "2001" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "297" "paginaFinal" => "316" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Thompson AB" 1 => "Mueller MB" 2 => "Heires AJ" 3 => "Bohling TL" 4 => "Daughton D" 5 => "Yancey SW" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Aerosolized beclomethasone in chronic bronchitis:improved pulmonary function and diminished airway inflammation. Am Rev Respir Di" "fecha" => "1992" "volumen" => "146" "paginaInicial" => "389" "paginaFinal" => "95" ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Keatings VM" 1 => "Jatakanon A" 2 => "Worsdell YM" 3 => "Barnes PJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "1997" "volumen" => "155" "paginaInicial" => "542" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Confaloneri M" 1 => "Mainardi E" 2 => "Della Porta R" 3 => "Bernorio S" 4 => "Gandola L" 5 => "Beghè B" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids reduces neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thora" "fecha" => "1998" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "583" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Llewellyn Jones CG" 1 => "Harris TA.J" 2 => "Stockley RA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effect of fluticasone propionate on sputum of patients with chronic bronchitis and emphysema. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "1996" "volumen" => "153" "paginaInicial" => "616" "paginaFinal" => "21" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Balbi B" 1 => "Majori M" 2 => "Bertacco S" 3 => "Convertino G" 4 => "Cuomo A" 5 => "Donner CF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids in stable COPD patients. Do they have effects on cells and molecular mediators or airway inflammation? Ches" "fecha" => "2000" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "1633" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10858395" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Hattotuwa KL" 1 => "Gizycki MJ" 2 => "Ansari TW" 3 => "Jeffrey PK" 4 => "Barnes NC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "A double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2002" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "1592" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Gizycki MJ" 1 => "Hattotuwa KL" 2 => "Barnes N" 3 => "Jeffrey PK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effects of fluticasone propionate on inflammatory cells in COPD:an ultraestructural examination of endobronchial biopsy study. Thora" "fecha" => "2002" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "799" "paginaFinal" => "803" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Exhaled nitric oxide and hydrogen peroxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Ferreira IM" 1 => "Hazari MS" 2 => "Gutierrez C" 3 => "Zamel N" 4 => "Chapman KR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effects of inhaled beclomethasone. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2001" "volumen" => "164" "paginaInicial" => "1012" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A comparison of bronchodilator therapy with or without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airway disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Kerstjens HA" 1 => "Brand PL" 2 => "Hughes MD" 3 => "Robinson NJ" 4 => "Postma DS" 5 => "Sluiter HJ" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Dutch Chronic Non-Specific Lung Disease Study Group. N Engl J Me" "fecha" => "1992" "volumen" => "327" "paginaInicial" => "1413" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Slowing the deterioration of asthma and chronic obstructive pulmonary disease observed during bronchodilator therapy by adding inhaled corticosteroids." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Dompeling E" 1 => "Van Schayck CP" 2 => "Van Grunsven PM" 3 => "Van Herwaarden CL" 4 => "Akkermans R" 5 => "Molema J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "-year prospective study. Ann Intern Me" "fecha" => "1993" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "770" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Van Schayck CP" 1 => "Dompeling E" 2 => "Rutten MP" 3 => "Folgering H" 4 => "Van den Boom G" 5 => "Van Weel C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "The influence of an inhaled steroid on quality of life in patients with asthma or COPD. Ches" "fecha" => "1995" "volumen" => "107" "paginaInicial" => "1199" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7750306" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Renkena TE" 1 => "Schouten JP" 2 => "Koeter GH" 3 => "Postma DS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effects of long-term treatment with corticosteroids in COPD. Ches" "fecha" => "1996" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "1156" "paginaFinal" => "62" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Paggiaro PL" 1 => "Dahle R" 2 => "Bakran I" 3 => "Frith L" 4 => "Hollingworth K" 5 => "Efhimiou J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Multicentre randomised placebo-contolled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lance" "fecha" => "1998" "volumen" => "351" "paginaInicial" => "773" "paginaFinal" => "80" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Vestbo J" 1 => "Sorensen T" 2 => "Lange P" 3 => "Brix A" 4 => "Torre P" 5 => "Viskum K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial. Lance" "fecha" => "1999" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "1819" "paginaFinal" => "23" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Pawels RA" 1 => "Löfdahl CG" 2 => "Laitinen LA" 3 => "Schouten JP" 4 => "Postma DS" 5 => "Pride NB" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Me" "fecha" => "1999" "volumen" => "340" "paginaInicial" => "1948" "paginaFinal" => "53" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The Lung Health Study Research Group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Me" "fecha" => "2000" "volumen" => "343" "paginaInicial" => "1902" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Burge PS" 1 => "Calverley PM.A" 2 => "Jones PW" 3 => "Spencer S" 4 => "Anderson JA" 5 => "Malen TK." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease:the ISOLDE study. B Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "320" "paginaInicial" => "1297" "paginaFinal" => "303" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Highland KB" 1 => "Strange C" 2 => "Heffner JE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "A meta-analysis. Ann Intern Me" "fecha" => "2003" "volumen" => "138" "paginaInicial" => "969" "paginaFinal" => "73" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Weir DC" 1 => "Bale GA" 2 => "Bright P" 3 => "Sherwood Burge P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "years in patients with nonasthmatic chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allerg" "fecha" => "1999" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "125" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Jarad NA" 1 => "Wedzicha JA" 2 => "Burge PS" 3 => "Calverley PMA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "An observational study of inhaled corticosteroid withdrawal in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Me" "fecha" => "1999" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "161" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Withdrawal of chronic systemic corticosteroids in patients with COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Rice KL" 1 => "Rubins JB" 2 => "Lebahn F" 3 => "Parenti CM" 4 => "Duane PG" 5 => "Kuskowki M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "A randomized trial. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2000" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "174" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "O'Brien A" 1 => "Russo-Magno P" 2 => "Karki A" 3 => "Hiranniramol S" 4 => "Hardin M" 5 => "Kaszuba M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effects of withdrawal of inhaled steroids in men with severe irreversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2001" "volumen" => "164" "paginaInicial" => "365" "paginaFinal" => "71" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Van der Valk P" 1 => "Monninkhof E" 2 => "Van der Palen J" 3 => "Zielhuis G" 4 => "Van Herwaarden C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "The COPE study. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2002" "volumen" => "166" "paginaInicial" => "1358" "paginaFinal" => "63" ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Anthonisen NR" 1 => "Wright EC" 2 => "Hodkin JE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Di" "fecha" => "1986" "volumen" => "133" "paginaInicial" => "14" "paginaFinal" => "20" ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Factors associated with the change in ventilatory function and the development of chronic obstructive pulmonary disease in a 13-year follow-up of the Cracow Study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Krzyzanowski M" 1 => "Jedrychowski W" 2 => "Wysocki M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Di" "fecha" => "1996" "volumen" => "134" "paginaInicial" => "1011" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Seemungal TA" 1 => "Donaldson GC" 2 => "Bhowmik A" 3 => "Jeffries DJ" 4 => "Wedzicha JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2000" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "1608" "paginaFinal" => "13" ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Alsaeedi A" 1 => "Sin DD" 2 => "McAlister FA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease:A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Me" "fecha" => "2002" "volumen" => "113" "paginaInicial" => "59" "paginaFinal" => "65" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Jones PW" 1 => "Willits LR" 2 => "Burge PS" 3 => "Calverley PMA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir" "fecha" => "2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "68" "paginaFinal" => "73" ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sin DD" 1 => "Tu JV." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmisión in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2001" "volumen" => "164" "paginaInicial" => "580" "paginaFinal" => "4" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Soriano JB" 1 => "Kiri VA" 2 => "Pridi NB" 3 => "Vestbo J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => ";-agonist reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2003" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "67" "paginaFinal" => "74" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sin DD" 1 => "Man SFP." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids and survival in chronic obstructive pulmonary disease:does the dose matter? Eur Respir" "fecha" => "2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "260" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Suissa S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2003" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "49" "paginaFinal" => "53" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "MacNee W" 1 => "Calverley PMA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => ":Management of COPD. Thora" "fecha" => "2003" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "261" "paginaFinal" => "5" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Lack of long-term adverse adrenal effects from inhaled triamcinolone." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Eichenhorn MS" 1 => "Wise TA" 2 => "Madhok TC" 3 => "Gerald LB" 4 => "Bailey WC" 5 => "Tashkin DP" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lung Health Study II. Ches" "fecha" => "2003" "volumen" => "124" "paginaInicial" => "57" "paginaFinal" => "62" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Pawels RA" 1 => "Bruist AS" 2 => "Calverley PM.A" 3 => "Jenkins CR" 4 => "Hurd SS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "1256" "paginaFinal" => "76" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Documento de Consenso." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo" "fecha" => "2003" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "5" "paginaFinal" => "6" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Soriano JB" 1 => "Vestbo J" 2 => "Pride NB" 3 => "Kiri V" 4 => "Maden C" 5 => "Maier WC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir" "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "819" "paginaFinal" => "25" ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Szanfranski W" 1 => "Cukier A" 2 => "Ramirez A" 3 => "Menga G" 4 => "Sansores R" 5 => "Nahabedian S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir" "fecha" => "2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "74" "paginaFinal" => "81" ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Calverley P" 1 => "Pauwels R" 2 => "Vestbo J" 3 => "Jones P" 4 => "Pride N" 5 => "Gulsvik A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial. Lance" "fecha" => "2003" "volumen" => "361" "paginaInicial" => "449" "paginaFinal" => "56" ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hanania NA" 1 => "Darken P" 2 => "Horstman D" 3 => "Reisner C" 4 => "Lee B" 5 => "Davis S" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => ";g) combined in the diskus inhaler for the treatment of COPD. Ches" "fecha" => "2003" "volumen" => "124" "paginaInicial" => "834" "paginaFinal" => "43" ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Conferencia de Consenso sobre EPOC." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Grupo de Trabajo." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo" "fecha" => "2003" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "7" "paginaFinal" => "47" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Wood-Baker R" 1 => "Walters EH" 2 => "Gibson P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Re" "fecha" => "2001" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "CD001288" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Sayiner A" 1 => "Aytemur ZA" 2 => "Cirit M" 3 => "Unsal I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Ches" "fecha" => "2001" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "726" "paginaFinal" => "30" ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Niewoehner D" 1 => "Erbland ML" 2 => "Deupree RH" 3 => "Collins D" 4 => "Gorss NJ" 5 => "Light RW" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Me" "fecha" => "1999" "volumen" => "340" "paginaInicial" => "1941" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Pole PJ" 1 => "Black PN." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/14651858.CD001287.pub4" "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Re" "fecha" => "2003" "paginaInicial" => "CD001287" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22895919" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Pela R" 1 => "Calcagni AM" 2 => "Subiaco S" 3 => "Isidori P" 4 => "Tubaldi A" 5 => "Sanguinetti CM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N-Acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD. Respiratio" "fecha" => "1999" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "495" "paginaFinal" => "500" ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Grandjean EM" 1 => "Berthet P" 2 => "Ruffmann R" 3 => "Leuenberger P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Efficacy of oral long-term N-Acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease:a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Clin The" "fecha" => "2000" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "209" "paginaFinal" => "21" ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Stey C" 1 => "Steurer J" 2 => "Bachmann S" 3 => "Medici TC" 4 => "Tramer MR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis:a quantitative systematic review. Eur Respir" "fecha" => "2000" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "253" "paginaFinal" => "62" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Teramoto S" 1 => "Suzuki M" 2 => "Ohga E" 3 => "Ishii T" 4 => "Matsui H" 5 => "Matsuse T" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "28313" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveoalr lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pulmonary diseases. Pharmacolog" "fecha" => "1999" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "135" "paginaFinal" => "41" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10450068" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077787/v0_201307091147/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14715" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "La broncodilatación en la EPOC" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077787/v0_201307091147/es/6v40nSupl.1a13077787pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077787?idApp=UINPBA00003Z"]

Statistics

Other Drugs (Not Bronchodilators) in COPD

F. García Ríoa

a Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España.

Read

15285

Times
was read the article

2317

Total PDF

12968

Total HTML

Share statistics

 array:18 [
  "pii" => "13077787"
  "issn" => "03002896"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-03-02"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:34-40"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8785
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 98
      "HTML" => 7810
      "PDF" => 877
    ]
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13077786"
    "issn" => "03002896"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-03-02"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:30-3"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 20660
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 115
        "HTML" => 19820
        "PDF" => 725
      ]
    ]
    "es" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Broncodilataci&#243;n en la EPOC&#46; &#191;C&#243;mo ser m&#225;s eficientes&#63;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "30"
          "paginaFinal" => "33"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Bronchodilation in COPD&#46; How Can We Increase Efficiency&#63;"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "JM Mar&#237;n, A S&#225;nchez"
          "autores" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "JM"
              "apellidos" => "Mar&#237;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "S&#225;nchez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077786?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077786/v0_201307091146/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:11 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Otros f&#225;rmacos &#40;no broncodilatadores&#41; en la EPOC"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "34"
        "paginaFinal" => "40"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "F Garc&#237;a R&#237;o"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "F"
            "apellidos" => "Garc&#237;a R&#237;o"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Other Drugs &#40;Not Bronchodilators&#41; in COPD"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la supresi&#243;n del tabaquismo&#44; que contin&#250;a siendo el principal elemento para reducir el riesgo de EPOC y controlar su progresi&#243;n&#44; y del tratamiento broncodilatador&#44; otros tratamientos farmacol&#243;gicos pueden resultar &#250;tiles en algunos de estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; As&#237;&#44; los corticoides inhalados&#44; los mucol&#237;ticos y los antioxidantes deben ser considerados como f&#225;rmacos complementarios para el tratamiento de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides inhalados</span></p><p class="elsevierStylePara">El inter&#233;s creciente por el papel de los corticoides inhalados en el control funcional y sintom&#225;tico de la EPOC proviene del reconocimiento de su componente inflamatorio y de la buena respuesta del asma a estos f&#225;rmacos&#46; Sin embargo&#44; es obvio que los resultados obtenidos en el asma no son necesariamente extrapolables a la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Acci&#243;n antiinflamatoria</span></p><p class="elsevierStylePara">Se especula que los corticoides inhalados podr&#237;an tener alg&#250;n efecto sobre el desequilibrio del sistema proteasas&#47;antiproteasas y sobre la reacci&#243;n inflamatoria que caracteriza a la EPOC&#44; con predominio de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; c&#233;lulas mononucleares&#44; neutr&#243;filos y macr&#243;fagos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los primeros estudios sobre las alteraciones inmunol&#243;gicas y celulares inducidas por los corticoides inhalados en la EPOC se llevaron a cabo con muestras obtenidas mediante lavado broncoalveolar<span class="elsevierStyleSup">2</span> y esputo inducido<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Algunos de ellos resultaron negativos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; mientras que en otros se observ&#243; que los corticoides inhalados disminu&#237;an el n&#250;mero y la proporci&#243;n de neutr&#243;filos en el esputo inducido<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito una reducci&#243;n de la actividad quimiot&#225;ctica y de la relaci&#243;n proteinasa&#47;antiproteinasa en el esputo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de estos trabajos resultaban contradictorios&#44; lo que podr&#237;a deberse a sus peque&#241;os tama&#241;os muestrales&#44; al corto per&#237;odo de seguimiento y a la inclusi&#243;n de pacientes con respuesta muy acusada a los broncodilatadores&#44; que podr&#237;an ser asm&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Balbi et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> demostraron que 6 semanas de tratamiento con beclometasona &#40;500 &#956;g&#47;8 h&#41; originaban una reducci&#243;n de la interleucina &#40;IL&#41; 8 y de la mieloperoxidasa en el lavado broncoalveolar&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de las c&#233;lulas totales y del porcentaje de neutr&#243;filos&#44; y un aumento de los macr&#243;fagos y linfocitos&#46; La inhibici&#243;n de la IL8 resulta de especial importancia&#44; puesto que esta citocina&#44; activada por el humo del tabaco&#44; favorece la recogida de c&#233;lulas inflamatorias en la v&#237;a a&#233;rea&#44; especialmente granulocitos&#46; Adem&#225;s&#44; activa estas c&#233;lulas para promover la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios&#44; tales como la mieloperoxidasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha comprobado que la fluticasona disminuye la relaci&#243;n CD8&#47;CD4 del epitelio bronquial y reduce el n&#250;mero de mastocitos subepiteliales&#44; implicados por diversos datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en la secreci&#243;n de mocosidad<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Ha resultado m&#225;s sorprendente la ausencia de efecto sobre los linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> o CD68<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y sobre los neutr&#243;filos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En funci&#243;n de estos hallazgos&#44; se ha propuesto que los corticoides inhalados podr&#237;an prevenir el aumento de linfocitos T CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en la mucosa bronquial&#44; y reducir as&#237; el deterioro cl&#237;nico de los enfermos y las exacerbaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; y aunque su mecanismo de acci&#243;n no est&#225; completamente definido&#44; los corticoides inhalados son capaces de alterar la reacci&#243;n inflamatoria de la EPOC&#44; como se comprueba por la reducci&#243;n del &#243;xido n&#237;trico exhalado&#44; aun sin ocasionar cambios significativos en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tambi&#233;n cabe esperar que tengan m&#225;s efecto en las formas leves o moderadas de la EPOC que en las graves&#44; puesto que en estas &#250;ltimas el da&#241;o de las v&#237;as a&#233;reas y del par&#233;nquima pulmonar est&#225; m&#225;s avanzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto sobre la historia natural de la enfermedad</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios han analizado la repercusi&#243;n a corto plazo de los corticoides inhalados sobre la funci&#243;n pulmonar en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; Algunos de ellos no detectaron mejor&#237;a funcional&#44; mientras que otros demostraron una reducci&#243;n de la hiperrespuesta bronquial<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; de la tasa de deterioro de la funci&#243;n pulmonar<span class="elsevierStyleSup">11</span> o de los s&#237;ntomas respiratorios<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; todos estos estudios presentan importantes limitaciones que cuestionan sus resultados&#46; Algunos de ellos no son controlados<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; emplean tama&#241;os muestrales muy peque&#241;os<span class="elsevierStyleSup">13</span> y&#44; sobre todo&#44; no s&#243;lo incluyen a pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os se han efectuado algunos ensayos cl&#237;nicos encaminados a valorar el efecto de los corticoides inhalados sobre la funci&#243;n pulmonar a m&#225;s largo plazo&#46; Paggiaro et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> compararon el efecto de un tratamiento de 6 meses con fluticasona frente a placebo en 281 fumadores activos &#40;49&#37;&#41; y ex fumadores con EPOC &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 57&#37;&#41; sin reversibilidad bronquial &#40;edad media de 62 a&#241;os&#41;&#46; Estos autores observaron que la fluticasona aumenta el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; la FVC y los flujos mesoespiratorios&#44; disminuye la tos y el volumen del esputo&#44; e incrementa la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 min&#44; aunque s&#243;lo en 27 m&#46; Sin embargo&#44; la mejor&#237;a encontrada en la funci&#243;n pulmonar podr&#237;a resultar transitoria&#44; y este ensayo carece del tiempo de seguimiento necesario para valorar si los corticoides afectan al declinar anual del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Copenhagen City Heart Study &#40;CCHS&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span> incluy&#243; a 290 pacientes evaluables &#40;edad media de 59 a&#241;os&#41; con una EPOC de grado I &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 86&#44;2&#37;&#41;&#44; sin reversibilidad bronquial&#46; Este ensayo&#44; que no contempl&#243; el h&#225;bito tab&#225;quico&#44; compar&#243; budesonida inhalada con placebo durante 36 meses&#44; y no se detectaron diferencias en el deterioro anual del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre la budesonida y el placebo &#40;45&#44;1 frente a 41&#44;8 ml&#47;a&#241;o&#41; ni en los s&#237;ntomas respiratorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La comparaci&#243;n entre budesonida y placebo se repiti&#243; en el estudio EUROSCOP<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; que evalu&#243; su efecto a los 3 a&#241;os en 1&#46;277 fumadores activos&#44; de 52 a&#241;os de edad media&#44; con una EPOC de grados I o IIA &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 76&#44;8&#37;&#41; sin reversibilidad bronquial&#46; El grupo tratado con budesonida experiment&#243; un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> equivalente a 17 ml&#47;a&#241;o en los primeros 6 meses&#46; Sin embargo&#44; a partir de los 9 meses alcanz&#243; un ritmo de deterioro similar al del grupo placebo &#40;57 frente a 65 ml&#47;a&#241;o&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Al final de los 3 a&#241;os de tratamiento&#44; la p&#233;rdida global de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> fue similar en el grupo tratado con budesonida y en el que recibi&#243; placebo &#40;140 ml &#91;4&#44;3&#37;&#93; frente a 180 ml &#91;5&#44;3&#37;&#93;&#41;&#46; En definitiva&#44; de los datos de este ensayo se desprende que el beneficio de la budesonida sobre la funci&#243;n pulmonar en la EPOC se limita a los primeros 6 meses de tratamiento&#46; Este hallazgo es concordante con lo descrito por Dompeling et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> con la beclometasona&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077787tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Evoluci&#243;n del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; pre y posbroncodilatador del grupo de pacientes tratados con budesonida en el estudio EUROSCOP&#46; &#40;Modificado de Pawels et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El Lung Health Study &#40;LHS&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span> evalu&#243; a 1&#46;116 enfermos&#44; de 56 a&#241;os de edad media&#44; con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 68&#44;5&#37; &#40;30-90&#37;&#41;&#46; La mayor&#237;a de los sujetos incluidos eran fumadores activos &#40;90&#44;5&#37;&#41; y fueron tratados con triamcinolona o placebo durante 40 meses&#46; Aunque el deterioro del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> result&#243; similar en ambos grupos&#44; los pacientes que recibieron triamcinolona experimentaron una atenuaci&#243;n de la hiperrespuesta bronquial&#44; de los s&#237;ntomas respiratorios&#44; principalmente tos y disnea&#44; y del n&#250;mero de visitas m&#233;dicas por problemas respiratorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el ensayo cl&#237;nico ISOLDE incluy&#243; a 751 pacientes de 64 a&#241;os de edad media&#44; con EPOC &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 50&#44;3&#37;&#41;&#44; sin reversibilidad bronquial<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Un 36&#37; de estos pacientes eran fumadores activos y el resto&#44; ex fumadores&#46; Los enfermos fueron tratados durante 36 meses con fluticasona o placebo&#46; Tampoco se detect&#243; efecto alguno sobre el deterioro anual del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; aunque una de las cr&#237;ticas que m&#225;s se le plantean a este ensayo es la deficiente valoraci&#243;n de los pacientes con un deterioro r&#225;pidamente progresivo que abandonaron el estudio precozmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un reciente metaan&#225;lisis ha seleccionado los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y controlados con placebo llevados a cabo en pacientes con EPOC&#44; con adecuada exclusi&#243;n de asm&#225;ticos&#44; y en los que la principal variable analizada fuese el deterioro del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con un per&#237;odo m&#237;nimo de seguimiento de 24 meses<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s de los 4 ensayos cl&#225;sicos ya mencionados<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#44; se seleccionaron los estudios de Weir et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> y de Renkena et al<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; que incluyeron a un total de 3&#46;571 pacientes&#44; 1&#46;784 de los cuales pertenec&#237;an a la rama de tratamiento&#46; El an&#225;lisis global identific&#243; una diferencia en el deterioro del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> de &#173;5&#44;0 &#177; 3&#44;2 ml&#47;a&#241;o &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#58; &#173;11&#44;2 a 1&#44;2 ml&#47;a&#241;o&#41; entre el grupo tratado y el placebo&#44; por lo que se concluy&#243; que los corticoides inhalados no ten&#237;an efecto sobre la funci&#243;n pulmonar a largo plazo &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077787tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Efecto estimado de los corticoides inhalados en el deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; e intervalo de confianza del 95&#37; de cada estudio analizado&#46; El tama&#241;o de la caja es representativo de la precisi&#243;n de cada estudio&#46; &#40;Modificado de Highland et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Descartada la influencia de los corticoides inhalados sobre la historia natural de la EPOC&#44; el estudio ISOLDE plante&#243; otra alternativa para valorar el efecto de estos f&#225;rmacos&#46; En la fase de lavado previa a la aleatorizaci&#243;n&#44; los pacientes deb&#237;an permanecer sin corticoides inhalados durante 7 semanas&#46; En dicho per&#237;odo&#44; se produjo un 38&#37; de exacerbaciones en el grupo que hab&#237;a suspendido los corticoides&#44; mientras que las agudizaciones s&#243;lo afectaron al 6&#37; de los pacientes que previamente no usaban corticoides inhalados<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Este hallazgo sugiere que la abrupta supresi&#243;n de los corticoides inhalados podr&#237;a favorecer el desarrollo de reagudizaciones&#46; Adem&#225;s&#44; contrasta con la relativa inocuidad de la supresi&#243;n de los corticoides sist&#233;micos&#44; que no incrementa el n&#250;mero de exacerbaciones ni modifica los par&#225;metros espirom&#233;tricos&#44; la disnea ni la calidad de vida relacionada con la salud<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las consecuencias de la supresi&#243;n del tratamiento con corticoides inhalados fueron ratificadas en un peque&#241;o estudio prospectivo controlado con placebo&#44; cruzado&#44; aleatorizado y doble ciego&#44; en el que se valor&#243; la continuaci&#243;n con beclometasona o la administraci&#243;n de placebo durante 6 semanas en 15 ancianos con EPOC &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 47&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Se comprob&#243; que la retirada de los corticoides inhalados se asociaba con una disminuci&#243;n del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y un incremento de la disnea inducida por el ejercicio&#44; sin cambios en la distancia recorrida en la prueba de caminar 6 min&#44; en el an&#225;lisis del esputo inducido ni en la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio COPE es la aproximaci&#243;n m&#225;s completa al efecto de la supresi&#243;n de los corticoides inhalados en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Este estudio incluy&#243; a 244 pacientes con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 57&#37;&#44; tratados con fluticasona durante al menos 4 meses&#46; Pasado dicho tiempo&#44; los enfermos fueron aleatorizados para seguir con el mismo tratamiento o sustituir el corticoide por placebo durante 6 meses&#46; Se comprob&#243; que no se produc&#237;an cambios entre los dos grupos en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> ni en la distancia recorrida en la prueba de la caminata de 6 min&#46; No obstante&#44; los pacientes tratados con placebo desarrollaron m&#225;s exacerbaciones que los tratados con fluticasona &#40;el 57 frente al 47&#37;&#41; y el tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n fue menor&#46; Adem&#225;s&#44; un 21&#44;5&#37; de los pacientes del grupo placebo desarroll&#243; r&#225;pidas y repetidas agudizaciones que obligaron a reintroducir los corticoides&#46; Por &#250;ltimo&#44; la supresi&#243;n de la fluticasona se acompa&#241;&#243; de un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud&#44; con afecci&#243;n principal de los dominios de actividad y s&#237;ntomas del cuestionario St&#46; George&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; los datos disponibles en la actualidad indican que la supresi&#243;n del tratamiento con corticoides inhalados en pacientes con EPOC origina un inicio m&#225;s r&#225;pido de las agudizaciones&#44; un mayor riesgo de exacerbaciones recurrentes y un deterioro significativo de su calidad de vida&#46; Sin embargo&#44; es necesario recordar que hasta un 40&#37; de los pacientes del estudio COPE no experiment&#243; cambios con la supresi&#243;n de los esteroides&#46; En la actualidad&#44; no se dispone de criterios que permitan identificar al subgrupo de pacientes con EPOC con mala tolerancia a la retirada de los corticoides inhalados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Prevenci&#243;n de las exacerbaciones</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un hecho reconocido que el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> guarda una d&#233;bil relaci&#243;n con la morbimortalidad de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Adem&#225;s&#44; existen datos que sugieren que la mejor&#237;a del estado de salud inducida por el tratamiento puede no acompa&#241;arse de cambios relevantes en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Ello ha llevado a seleccionar otros &#237;ndices para valorar la respuesta a los corticoides inhalados en la EPOC&#44; como los s&#237;ntomas&#44; la tasa de exacerbaciones&#44; el estado de salud o la hiperrespuesta bronquial&#44; que s&#237; parecen tener capacidad predictora de la morbimortalidad de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las formas moderadas-graves de EPOC &#40;grados IIB y III&#41;&#44; las exacerbaciones son una importante fuente de gasto sanitario y originan un deterioro de la calidad de vida&#46; Como estudios preliminares en los que se inclu&#237;a a enfermos con EPOC y asma suger&#237;an que los corticoides inhalados podr&#237;an reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; este aspecto fue valorado en algunos de los ensayos cl&#237;nicos de larga duraci&#243;n que se han mencionado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Paggiaro et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> comprobaron&#44; en pacientes con EPOC moderada-grave &#40;grados IIB y III&#41;&#44; que los corticoides inhalados no disminuyen el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; pero s&#237; reducen el porcentaje de agudizaciones moderadas-graves de un 86 a un 60&#37;&#46; Las principales limitaciones de su estudio en este aspecto son su tama&#241;o muestral&#44; que no resulta demasiado amplio&#44; el escaso n&#250;mero de agudizaciones experimentadas por los pacientes incluidos &#40;menos de un tercio de los participantes&#41; y la problem&#225;tica definici&#243;n de exacerbaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio EUROSCOP<span class="elsevierStyleSup">16</span> no valor&#243; exacerbaciones&#44; y el Copenhagen City Heart Study<span class="elsevierStyleSup">15</span> no detect&#243; efecto del tratamiento sobre s&#237;ntomas ni agudizaciones&#46; Por el contrario&#44; el Lung Health Study<span class="elsevierStyleSup">17</span> apreci&#243; una disminuci&#243;n de los s&#237;ntomas respiratorios y de las visitas m&#233;dicas por problemas respiratorios entre los enfermos que recibieron corticoides inhalados&#46; Adem&#225;s&#44; exist&#237;a una tendencia no significativa a disminuir el n&#250;mero de hospitalizaciones en el grupo tratado con corticoides inhalados<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de fluticasona en el estudio ISOLDE<span class="elsevierStyleSup">18</span> se asoci&#243; con una reducci&#243;n del 25&#37; en las exacerbaciones y del 24&#37; en las interrupciones del estudio por problemas respiratorios&#46; Adem&#225;s&#44; la menor incidencia de agudizaciones detectada en el grupo tratado con corticoides inhalados se acompa&#241;&#243; de una tasa de deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud menos acusada<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de los corticoides inhalados en la disminuci&#243;n de las agudizaciones de la EPOC se ha analizado en una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">28</span> que incluye 9 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; controlados con placebo&#44; con una duraci&#243;n m&#237;nima de 6 meses&#46; En 4 de los ensayos seleccionados se realiz&#243; tratamiento previo con corticoides sist&#233;micos&#46; El an&#225;lisis global demuestra que los corticoides inhalados disminuyen la tasa de exacerbaciones en un 30&#37; &#40;IC del 95&#37;&#58; 0&#44;58-0&#44;84&#41;&#44; independientemente del tratamiento previo con corticoides sist&#233;micos &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; La principal discrepancia entre los ensayos analizados radicaba en la definici&#243;n de exacerbaci&#243;n&#46; De hecho&#44; la retirada del an&#225;lisis del CCHS<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; que es el estudio con una definici&#243;n menos rigurosa de exacerbaci&#243;n&#44; incrementa la capacidad de los corticoides inhalados para prevenir exacerbaciones de la EPOC &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#58; 0&#44;67&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077787tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Riesgo relativo de exacerbaciones en pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados en comparaci&#243;n con placebo&#46; Las l&#237;neas horizontales representan los intervalos de confianza del 95&#37;&#46; &#40;Modificada de Alsaeedi et al<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta revisi&#243;n sistem&#225;tica tambi&#233;n se concluye que los corticoides inhalados no tienen efecto sobre la mortalidad&#44; aunque esta variable s&#243;lo se evalu&#243; en 5 ensayos&#46; Adem&#225;s&#44; como la mayor&#237;a de los estudios incluye a pacientes con EPOC de grados I y IIA&#44; el tama&#241;o muestral global no resulta suficiente para excluir categ&#243;ricamente esta posibilidad<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un nuevo an&#225;lisis del estudio ISOLDE&#44; en el que se diferencian los pacientes con EPOC leve de los que tienen una enfermedad moderada-grave&#44; demuestra que el tratamiento con fluticasona disminuye la tasa de exacerbaciones en la EPOC moderada-grave &#40;1&#44;47 frente a 1&#44;75&#47;a&#241;o&#41;&#44; pero no en las formas leves de la enfermedad &#40;0&#44;67 frente a 0&#44;92&#47;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de pacientes con una o m&#225;s exacerbaciones que requieren corticoides sist&#233;micos se reduce tanto a las formas leves &#40;el 8 frente al 16&#37;&#41; como a las moderadas-graves &#40;el 17 frente al 30&#37;&#41;&#46; Estos resultados est&#225;n en concordancia con el estudio de Paggiaro et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; que refiere una disminuci&#243;n de las exacerbaciones que requieren ingreso hospitalario en pacientes con EPOC de grados IIB y III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; 3 estudios f&#225;rmaco-epidemiol&#243;gicos han aportado m&#225;s informaci&#243;n y generado una considerable controversia&#46; Sin y Tu<span class="elsevierStyleSup">30</span> realizaron un estudio de cohortes de base poblacional en Ontario&#44; en el que analizaron las altas hospitalarias por EPOC en una muestra de 22&#46;620 ancianos y registraron su evoluci&#243;n durante el a&#241;o siguiente&#46; Estos autores comprobaron que en los enfermos con EPOC que hab&#237;an recibido corticoides inhalados&#44; los reingresos se reduc&#237;an un 24&#37; y la mortalidad al a&#241;o disminu&#237;a un 29&#37;&#46; Estos efectos eran independientes de la comorbilidad&#44; del sexo y de la edad&#46; En definitiva&#44; su an&#225;lisis suger&#237;a que la prescripci&#243;n de corticoides inhalados al alta se asociaba con un descenso del 26&#37; en el riesgo de muerte o reingreso de ancianos con EPOC&#46; Por primera vez se planteaba que los corticoides inhalados podr&#237;an tener un efecto sobre la morbimortalidad de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; y pese a que los autores defienden la ausencia de sesgos y la mejor representaci&#243;n de las situaciones cl&#237;nicas reales&#44; no debe olvidarse que estos datos provienen de un estudio epidemiol&#243;gico no controlado ni aleatorizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio de cohortes realizado un a&#241;o m&#225;s tarde en el Reino Unido sobre pacientes con EPOC atendidos por m&#233;dicos generales confirma este hallazgo<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; Sin y Man<span class="elsevierStyleSup">32</span> efectuaron otro estudio observacional de seguimiento durante 3 a&#241;os de las altas hospitalarias por EPOC en sujetos mayores de 65 a&#241;os residentes en Alberta&#44; y comprobaron que en aquellos en los que se identific&#243; prescripci&#243;n de corticoides inhalados la mortalidad por cualquier causa disminu&#237;a un 25&#37; &#40;RR&#58; 0&#44;75&#59; IC del 95&#37;&#58; 0&#44;68-0&#44;82&#41; y la de origen respiratorio&#44; un 30&#37; &#40;RR&#58; 0&#44;80&#59; IC del 95&#37;&#58; 0&#44;53-0&#44;93&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; identificaron un efecto dependiente de la dosis de los corticoides inhalados&#44; puesto que la mayor respuesta se produc&#237;a en pacientes con prescripci&#243;n de dosis altas-medias de corticoides &#40;beclometasona &#8805; 500 &#956;g&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos estudios epidemiol&#243;gicos tienen el indiscutible m&#233;rito de centrar el debate de la eficacia de los corticoides inhalados en la EPOC en torno a la morbimortalidad de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; est&#225;n sujetos a importantes errores metodol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; entre ellos la mala clasificaci&#243;n diagn&#243;stica&#44; puesto que no excluyen a pacientes con asma como diagn&#243;stico secundario&#44; y la insuficiente medici&#243;n de la exposici&#243;n al f&#225;rmaco de inter&#233;s&#44; realizada a partir de 2 prescripciones siguientes al alta hospitalaria&#46; Recientemente&#44; se ha descrito otro sesgo denominado &#34;tiempo inmortal&#34;&#44; en el que existen per&#237;odos en los que los pacientes no est&#225;n expuestos a los riesgos de reingreso o fallecimiento por no estar contabilizados dentro del estudio<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Por todo ello&#44; no existen todav&#237;a argumentos suficientes para concluir que los corticoides inhalados influyen en la mortalidad de la EPOC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; los datos disponibles se&#241;alan que los corticoides inhalados disminuyen las exacerbaciones de la EPOC&#44; y que este efecto es m&#225;s acusado en enfermos mayores de 65 a&#241;os as&#237; como en las formas m&#225;s graves de la enfermedad&#46; En la actualidad&#44; est&#225; en curso el ensayo cl&#237;nico TORCH &#40;Towards a Revolution in COPD Health&#41; que probablemente aportar&#225; m&#225;s informaci&#243;n sobre esta acci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efectos secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara">Los potenciales beneficios ocasionados por los corticoides inhalados en algunos aspectos de la EPOC no est&#225;n exentos de efectos adversos&#46; El uso de corticoides inhalados se ha relacionado con efectos secundarios dependientes de la dosis&#44; como cataratas&#44; supresi&#243;n adrenal u osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Sin embargo&#44; la duraci&#243;n de la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados hasta la fecha podr&#237;a no resultar suficiente para valorar algunos de sus efectos adversos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio EUROSCOP&#44; se describi&#243; una frecuencia de hematomas cut&#225;neos del 10&#37; en el grupo tratado con budesonida frente al 4&#37; en el grupo placebo<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Menos del 5&#37; de los pacientes desarroll&#243; hipertensi&#243;n de reciente diagn&#243;stico&#44; fracturas &#243;seas&#44; cataratas&#44; miopat&#237;a o diabetes&#44; y dichos porcentajes no fueron diferentes a los del grupo control<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; En el Lung Health Study<span class="elsevierStyleSup">17</span> y en su segundo an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">35</span> se comprob&#243; que la triamcinolona no suprime la funci&#243;n suprarrenal basal ni tras estimulaci&#243;n&#46; Por el contrario&#44; duplica el riesgo de hematomas cut&#225;neos y disminuye la densidad &#243;sea&#44; tanto vertebral como femoral&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica sobre los efectos secundarios de los corticoides inhalados se llega a algunos resultados diferentes<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#58; que los corticoides inhalados incrementan la candidiasis orofar&#237;ngea &#40;RR&#58; 2&#44;1&#41;&#44; los hematomas cut&#225;neos &#40;RR&#58; 2&#44;1&#41; y reducen los valores medios de cortisol &#40;RR&#58; 0&#44;84&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al margen de una mejor definici&#243;n de los efectos adversos de los corticoides inhalados en la EPOC&#44; se acepta que &#233;stos son leves&#44; relacionados con la dosis y probablemente con el tipo de corticoide utilizado&#44; puesto que en el estudio EUROSCOP no se evidenci&#243; p&#233;rdida de masa &#243;sea con budesonida<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; mientras que en el LHS s&#237; se perdi&#243; con triamcinolona<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las recomendaciones internacionales vigentes en la actualidad aconsejan el uso de corticoides inhalados en aquellos pacientes sintom&#225;ticos con EPOC que muestren una respuesta espirom&#233;trica documentada a los mismos y en los enfermos con grados IIB o III con frecuentes exacerbaciones que requieran antibi&#243;ticos y corticoides orales<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En Espa&#241;a&#44; la Conferencia de Consenso sobre la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cr&#243;nica recomienda utilizar corticoides inhalados en pacientes con enfermedad mal controlada y exacerbaciones frecuentes&#44; en enfermos que presenten una mejor&#237;a funcional significativa tras un ensayo esteroideo y en los que tengan una prueba broncodilatadora positiva<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento combinado con broncodilatadores</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace algunos a&#241;os&#44; se ha propuesto que los corticoides inhalados podr&#237;an tener un efecto sin&#233;rgico con los broncodilatadores&#44; principalmente agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> adren&#233;rgicos y teofilinas&#46; De hecho&#44; se han aportado algunos datos que&#44; en estudios de corta duraci&#243;n&#44; demuestran una mayor mejor&#237;a funcional y sintom&#225;tica que con la monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Soriano et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> estudiaron el efecto de la asociaci&#243;n salmeterol y fluticasona frente a la monoterapia con salmeterol en pacientes reci&#233;n diagnosticados de EPOC&#46; Comprobaron que la supervivencia a los 3 a&#241;os de seguimiento fue mayor en el grupo tratado con la asociaci&#243;n &#40;78&#44;6&#37;&#41; que en el tratado s&#243;lo con salmeterol &#40;63&#44;6&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han publicado varios ensayos cl&#237;nicos en los que se valora la combinaci&#243;n de un agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> adren&#233;rgico de larga duraci&#243;n con un corticoide inhalado&#46; Szafranski et al<span class="elsevierStyleSup">39</span> seleccionaron a 812 pacientes con EPOC de grados IIB y III &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 36&#37;&#41;&#44; que fueron tratados durante un a&#241;o de forma aleatoria con budesonida y formoterol en el mismo dispositivo o con cualquiera de los f&#225;rmacos aislados o placebo&#46; Comprobaron que la terapia combinada se asociaba a una reducci&#243;n de las exacerbaciones graves por paciente y a&#241;o&#44; tanto con respecto a placebo como a formoterol&#44; as&#237; como a un menor uso de corticoides sist&#233;micos&#46; Tambi&#233;n detectaron un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y una disminuci&#243;n de los s&#237;ntomas y del uso de broncodilatadores de rescate en comparaci&#243;n con el placebo y la budesonida&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento combinado incrementaba la calidad de vida relacionada con la salud en relaci&#243;n con el placebo&#46; En definitiva&#44; la terapia combinada de budesonida y formoterol resultaba m&#225;s eficaz que la monoterapia en pacientes con EPOC moderada-grave&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio TRISTAN se compar&#243; la terapia combinada de salmeterol y fluticasona con la monoterapia y placebo en 1&#46;465 pacientes<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Despu&#233;s de 12 meses&#44; el tratamiento combinado aumentaba el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con respecto a la monoterapia&#44; tanto el pre &#40;73-99 ml&#41; como el posbroncodilatador &#40;31-48 ml&#41;&#46; Incrementaba la calidad de vida relacionada con la salud y reduc&#237;a la disnea y el uso de medicaci&#243;n de rescate con respecto a la fluticasona&#46; No modificaba&#44; sin embargo&#44; el n&#250;mero total de exacerbaciones ni las agudizaciones graves&#44; en relaci&#243;n con la monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n de fluticasona y salmeterol en el mismo disco inhalador tambi&#233;n ha sido comparada con la monoterapia durante 24 semanas&#46; Se ha apreciado que aumenta el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; pero que no modifica la disnea ni la calidad de vida<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las razones por las que el tratamiento combinado podr&#237;a ser mejor que la monoterapia todav&#237;a son objeto de especulaci&#243;n&#46; En el asma se ha comprobado que los agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> adren&#233;rgicos de larga duraci&#243;n potencian los efectos antiinflamatorios de los corticoides&#46; Adem&#225;s&#44; es conocido que los corticoides aumentan el n&#250;mero de receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y que el tratamiento combinado es m&#225;s eficaz que la monoterapia para disminuir la liberaci&#243;n de IL-8 desde el m&#250;sculo liso de las v&#237;as a&#233;reas<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides sist&#233;micos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los corticoides sist&#233;micos inducen alguna mejor&#237;a en pacientes con EPOC e hiperrespuesta bronquial&#44; pero sus importantes efectos secundarios desaconsejan su uso de forma sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;36&#44;42</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se asocian a una mayor mortalidad&#44; que no se sabe si es debida al propio tratamiento o a la mayor gravedad de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia de los corticoides sist&#233;micos en el tratamiento de la exacerbaci&#243;n de la EPOC est&#225; mejor definida&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica Cochrane que incluy&#243; 7 estudios controlados concluye que mejoran la funci&#243;n pulmonar en las primeras 72 h de las reagudizaciones&#44; aunque a costa de considerables efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Ese mismo a&#241;o&#44; Sayiner et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> demostraron que la prolongaci&#243;n del tratamiento hasta los 10 d&#237;as logra mejor&#237;as adicionales con respecto a los 3 d&#237;as&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha comprobado que el tratamiento de los pacientes con agudizaciones con altas dosis de esteroides sist&#233;micos origina un menor n&#250;mero de fracasos terap&#233;uticos&#44; con una mejor&#237;a funcional m&#225;s r&#225;pida y un menor tiempo de hospitalizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La prolongaci&#243;n del tratamiento durante 8 semanas no ha demostrado un beneficio adicional sobre el tratamiento durante 2 semanas<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mucol&#237;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos f&#225;rmacos mucocin&#233;ticos y mucorreguladores&#44; como el ambroxol&#44; erdoste&#237;na&#44; carbociste&#237;na o glicerol yodado&#44; podr&#237;an resultar beneficiosos en algunos pacientes con esputo muy viscoso<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Un metaan&#225;lisis sobre el papel de los mucol&#237;ticos en el tratamiento de la EPOC&#44; en que se incluyeron 23 ensayos cl&#237;nicos&#44; demostr&#243; una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de exacerbaciones de hasta un 29&#37;&#44; una disminuci&#243;n del n&#250;mero de d&#237;as de incapacidad y un incremento del n&#250;mero de pacientes libres de exacerbaci&#243;n&#44; a costa de escasos o nulos efectos adversos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; No se comprob&#243; que este tipo de f&#225;rmacos tuvieran efecto alguno sobre la funci&#243;n pulmonar&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los estudios analizados eran de corta duraci&#243;n &#40;2-6 meses&#41; e inclu&#237;an a pacientes con EPOC grados I o IIA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antioxidantes</span></p><p class="elsevierStylePara">La N-acetilciste&#237;na es un compuesto que contiene ciste&#237;na&#44; agente antioxidante que penetra en las c&#233;lulas donde es desacetilado a L-ciste&#237;na&#44; que participa en la s&#237;ntesis de glutati&#243;n&#44; uno de los sistemas antioxidantes m&#225;s importantes de las c&#233;lulas&#46; Este sistema protege al pulm&#243;n del da&#241;o inducido por agentes oxidantes y&#44; en animales&#44; inhibe el engrosamiento epitelial y la hiperplasia de c&#233;lulas secretoras originados por el humo del tabaco<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span>&#44; la N-acetilciste&#237;na inhibe la quimiotaxis de neutr&#243;filos y monocitos<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos con un seguimiento cercano a los 6 meses&#44; en los que se demuestra que la N-acetilciste&#237;na mejora los s&#237;ntomas y reduce un 41&#37; el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; de forma dependiente de la dosis&#46; Dos metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#44; en los que se analizan 8 ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes con bronquitis cr&#243;nica&#44; concluyen que la N-acetilciste&#237;na reduce un 20&#37; las exacerbaciones y que su eficacia es mayor en los pacientes con enfermedad leve-moderada&#44; mientras que resultaba dudosa en la EPOC grave&#46; En pocos meses&#44; se dispondr&#225; de los resultados del estudio BRONCUS&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado a largo plazo que valora el efecto de la N-acetilciste&#237;na sobre el deterioro del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y la reducci&#243;n de las exacerbaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el que la N-acetilciste&#237;na reduce las exacerbaciones podr&#237;a estar relacionado con la inhibici&#243;n del crecimiento bacteriano intrabronquial durante el intervalo libre de infecci&#243;n en pacientes con bronquitis cr&#243;nica&#46; Este mecanismo no es bien conocido&#44; pero probablemente est&#233; relacionado con la inhibici&#243;n de la adherencia de las bacterias a las c&#233;lulas ciliadas epiteliales del tracto respiratorio<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se especula que el ambroxol tambi&#233;n podr&#237;a tener un efecto antioxidante&#44; puesto que se ha comprobado que disminuye la producci&#243;n de oxidantes por las c&#233;lulas de lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p>"
    "pdfFichero" => "6v40nSupl.1a13077787pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 1002
                  "imagenAncho" => 957
                  "imagenTamanyo" => 27225
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Evoluci&#243;n del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV1&#41; pre y posbroncodilatador del grupo de pacientes tratados con budesonida en el estudio EUROSCOP&#46; &#40;Modificado de Pawels et al16&#46;&#41;"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "Fig. 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 919
                  "imagenAncho" => 1401
                  "imagenTamanyo" => 41459
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Efecto estimado de los corticoides inhalados en el deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV1&#41; e intervalo de confianza del 95&#37; de cada estudio analizado&#46; El tama&#241;o de la caja es representativo de la precisi&#243;n de cada estudio&#46; &#40;Modificado de Highland et al19&#46;&#41;"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "Fig. 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077787tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 960
                  "imagenAncho" => 951
                  "imagenTamanyo" => 18741
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Riesgo relativo de exacerbaciones en pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados en comparaci&#243;n con placebo&#46; Las l&#237;neas horizontales representan los intervalos de confianza del 95&#37;&#46; &#40;Modificada de Alsaeedi et al28&#46;&#41;"
        ]
      ]
      3 => array:5 [
        "identificador" => "tbl4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      4 => array:5 [
        "identificador" => "tbl5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      5 => array:5 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:50 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Barber&#225; JA"
                            1 => "Peces-Barba G"
                            2 => "Agust&#237; AG&#46;N"
                            3 => "Izquierdo JL"
                            4 => "Mons&#243; E"
                            5 => "Montemayor T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "297"
                        "paginaFinal" => "316"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Thompson AB"
                            1 => "Mueller MB"
                            2 => "Heires AJ"
                            3 => "Bohling TL"
                            4 => "Daughton D"
                            5 => "Yancey SW"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Aerosolized beclomethasone in chronic bronchitis:improved pulmonary function and diminished airway inflammation. Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "146"
                        "paginaInicial" => "389"
                        "paginaFinal" => "95"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Keatings VM"
                            1 => "Jatakanon A"
                            2 => "Worsdell YM"
                            3 => "Barnes PJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "155"
                        "paginaInicial" => "542"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Confaloneri M"
                            1 => "Mainardi E"
                            2 => "Della Porta R"
                            3 => "Bernorio S"
                            4 => "Gandola L"
                            5 => "Begh&#232; B"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids reduces neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thora"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "583"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Llewellyn Jones CG"
                            1 => "Harris TA&#46;J"
                            2 => "Stockley RA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of fluticasone propionate on sputum of patients with chronic bronchitis and emphysema. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "616"
                        "paginaFinal" => "21"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Balbi B"
                            1 => "Majori M"
                            2 => "Bertacco S"
                            3 => "Convertino G"
                            4 => "Cuomo A"
                            5 => "Donner CF"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids in stable COPD patients. Do they have effects on cells and molecular mediators or airway inflammation? Ches"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "117"
                        "paginaInicial" => "1633"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10858395"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hattotuwa KL"
                            1 => "Gizycki MJ"
                            2 => "Ansari TW"
                            3 => "Jeffrey PK"
                            4 => "Barnes NC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "165"
                        "paginaInicial" => "1592"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Gizycki MJ"
                            1 => "Hattotuwa KL"
                            2 => "Barnes N"
                            3 => "Jeffrey PK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of fluticasone propionate on inflammatory cells in COPD:an ultraestructural examination of endobronchial biopsy study. Thora"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "799"
                        "paginaFinal" => "803"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Exhaled nitric oxide and hydrogen peroxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ferreira IM"
                            1 => "Hazari MS"
                            2 => "Gutierrez C"
                            3 => "Zamel N"
                            4 => "Chapman KR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of inhaled beclomethasone. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "1012"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "A comparison of bronchodilator therapy with or without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airway disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Kerstjens HA"
                            1 => "Brand PL"
                            2 => "Hughes MD"
                            3 => "Robinson NJ"
                            4 => "Postma DS"
                            5 => "Sluiter HJ"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Dutch Chronic Non-Specific Lung Disease Study Group. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "327"
                        "paginaInicial" => "1413"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Slowing the deterioration of asthma and chronic obstructive pulmonary disease observed during bronchodilator therapy by adding inhaled corticosteroids&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Dompeling E"
                            1 => "Van Schayck CP"
                            2 => "Van Grunsven PM"
                            3 => "Van Herwaarden CL"
                            4 => "Akkermans R"
                            5 => "Molema J"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "-year prospective study. Ann Intern Me"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "770"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Van Schayck CP"
                            1 => "Dompeling E"
                            2 => "Rutten MP"
                            3 => "Folgering H"
                            4 => "Van den Boom G"
                            5 => "Van Weel C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "The influence of an inhaled steroid on quality of life in patients with asthma or COPD. Ches"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "1199"
                        "paginaFinal" => "205"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7750306"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Renkena TE"
                            1 => "Schouten JP"
                            2 => "Koeter GH"
                            3 => "Postma DS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of long-term treatment with corticosteroids in COPD. Ches"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "1156"
                        "paginaFinal" => "62"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Paggiaro PL"
                            1 => "Dahle R"
                            2 => "Bakran I"
                            3 => "Frith L"
                            4 => "Hollingworth K"
                            5 => "Efhimiou J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Multicentre randomised placebo-contolled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lance"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "773"
                        "paginaFinal" => "80"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Vestbo J"
                            1 => "Sorensen T"
                            2 => "Lange P"
                            3 => "Brix A"
                            4 => "Torre P"
                            5 => "Viskum K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial. Lance"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "1819"
                        "paginaFinal" => "23"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Pawels RA"
                            1 => "L&#246;fdahl CG"
                            2 => "Laitinen LA"
                            3 => "Schouten JP"
                            4 => "Postma DS"
                            5 => "Pride NB"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "1948"
                        "paginaFinal" => "53"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "The Lung Health Study Research Group&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1902"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Burge PS"
                            1 => "Calverley PM&#46;A"
                            2 => "Jones PW"
                            3 => "Spencer S"
                            4 => "Anderson JA"
                            5 => "Malen TK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease:the ISOLDE study. B Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "320"
                        "paginaInicial" => "1297"
                        "paginaFinal" => "303"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Highland KB"
                            1 => "Strange C"
                            2 => "Heffner JE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A meta-analysis. Ann Intern Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "138"
                        "paginaInicial" => "969"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Weir DC"
                            1 => "Bale GA"
                            2 => "Bright P"
                            3 => "Sherwood Burge P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "years in patients with nonasthmatic chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allerg"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "125"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jarad NA"
                            1 => "Wedzicha JA"
                            2 => "Burge PS"
                            3 => "Calverley PMA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "An observational study of inhaled corticosteroid withdrawal in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "93"
                        "paginaInicial" => "161"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Withdrawal of chronic systemic corticosteroids in patients with COPD&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Rice KL"
                            1 => "Rubins JB"
                            2 => "Lebahn F"
                            3 => "Parenti CM"
                            4 => "Duane PG"
                            5 => "Kuskowki M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "A randomized trial. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "162"
                        "paginaInicial" => "174"
                        "paginaFinal" => "8"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "O&#39;Brien A"
                            1 => "Russo-Magno P"
                            2 => "Karki A"
                            3 => "Hiranniramol S"
                            4 => "Hardin M"
                            5 => "Kaszuba M"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effects of withdrawal of inhaled steroids in men with severe irreversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "365"
                        "paginaFinal" => "71"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Van der Valk P"
                            1 => "Monninkhof E"
                            2 => "Van der Palen J"
                            3 => "Zielhuis G"
                            4 => "Van Herwaarden C&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The COPE study. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "166"
                        "paginaInicial" => "1358"
                        "paginaFinal" => "63"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Anthonisen NR"
                            1 => "Wright EC"
                            2 => "Hodkin JE&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "133"
                        "paginaInicial" => "14"
                        "paginaFinal" => "20"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Factors associated with the change in ventilatory function and the development of chronic obstructive pulmonary disease in a 13-year follow-up of the Cracow Study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Krzyzanowski M"
                            1 => "Jedrychowski W"
                            2 => "Wysocki M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Di"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "134"
                        "paginaInicial" => "1011"
                        "paginaFinal" => "9"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Seemungal TA"
                            1 => "Donaldson GC"
                            2 => "Bhowmik A"
                            3 => "Jeffries DJ"
                            4 => "Wedzicha JA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "161"
                        "paginaInicial" => "1608"
                        "paginaFinal" => "13"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Alsaeedi A"
                            1 => "Sin DD"
                            2 => "McAlister FA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease:A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Me"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "113"
                        "paginaInicial" => "59"
                        "paginaFinal" => "65"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Jones PW"
                            1 => "Willits LR"
                            2 => "Burge PS"
                            3 => "Calverley PMA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "68"
                        "paginaFinal" => "73"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sin DD"
                            1 => "Tu JV&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmisión in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "164"
                        "paginaInicial" => "580"
                        "paginaFinal" => "4"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Soriano JB"
                            1 => "Kiri VA"
                            2 => "Pridi NB"
                            3 => "Vestbo J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => ";-agonist reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "168"
                        "paginaInicial" => "67"
                        "paginaFinal" => "74"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sin DD"
                            1 => "Man SFP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Inhaled corticosteroids and survival in chronic obstructive pulmonary disease:does the dose matter? Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "260"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Suissa S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "168"
                        "paginaInicial" => "49"
                        "paginaFinal" => "53"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "MacNee W"
                            1 => "Calverley PMA&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => ":Management of COPD. Thora"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "261"
                        "paginaFinal" => "5"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Lack of long-term adverse adrenal effects from inhaled triamcinolone&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Eichenhorn MS"
                            1 => "Wise TA"
                            2 => "Madhok TC"
                            3 => "Gerald LB"
                            4 => "Bailey WC"
                            5 => "Tashkin DP"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Lung Health Study II. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "124"
                        "paginaInicial" => "57"
                        "paginaFinal" => "62"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Pawels RA"
                            1 => "Bruist AS"
                            2 => "Calverley PM&#46;A"
                            3 => "Jenkins CR"
                            4 => "Hurd SS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Me"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "163"
                        "paginaInicial" => "1256"
                        "paginaFinal" => "76"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Documento de Consenso&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "5"
                        "paginaFinal" => "6"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib38"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Soriano JB"
                            1 => "Vestbo J"
                            2 => "Pride NB"
                            3 => "Kiri V"
                            4 => "Maden C"
                            5 => "Maier WC&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "819"
                        "paginaFinal" => "25"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib39"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Szanfranski W"
                            1 => "Cukier A"
                            2 => "Ramirez A"
                            3 => "Menga G"
                            4 => "Sansores R"
                            5 => "Nahabedian S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "74"
                        "paginaFinal" => "81"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib40"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Calverley P"
                            1 => "Pauwels R"
                            2 => "Vestbo J"
                            3 => "Jones P"
                            4 => "Pride N"
                            5 => "Gulsvik A"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial. Lance"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "361"
                        "paginaInicial" => "449"
                        "paginaFinal" => "56"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib41"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Hanania NA"
                            1 => "Darken P"
                            2 => "Horstman D"
                            3 => "Reisner C"
                            4 => "Lee B"
                            5 => "Davis S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => ";g) combined in the diskus inhaler for the treatment of COPD. Ches"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "124"
                        "paginaInicial" => "834"
                        "paginaFinal" => "43"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib42"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Conferencia de Consenso sobre EPOC&#46;"
                      "idioma" => "es"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Grupo de Trabajo&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumo"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "7"
                        "paginaFinal" => "47"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib43"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Wood-Baker R"
                            1 => "Walters EH"
                            2 => "Gibson P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Re"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "CD001288"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib44"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Sayiner A"
                            1 => "Aytemur ZA"
                            2 => "Cirit M"
                            3 => "Unsal I&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Ches"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "726"
                        "paginaFinal" => "30"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib45"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Niewoehner D"
                            1 => "Erbland ML"
                            2 => "Deupree RH"
                            3 => "Collins D"
                            4 => "Gorss NJ"
                            5 => "Light RW"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Me"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "1941"
                        "paginaFinal" => "7"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib46"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Pole PJ"
                            1 => "Black PN&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/14651858.CD001287.pub4"
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Re"
                        "fecha" => "2003"
                        "paginaInicial" => "CD001287"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22895919"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib47"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Pela R"
                            1 => "Calcagni AM"
                            2 => "Subiaco S"
                            3 => "Isidori P"
                            4 => "Tubaldi A"
                            5 => "Sanguinetti CM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "N-Acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD. Respiratio"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "495"
                        "paginaFinal" => "500"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib48"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Grandjean EM"
                            1 => "Berthet P"
                            2 => "Ruffmann R"
                            3 => "Leuenberger P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Efficacy of oral long-term N-Acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease:a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Clin The"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "209"
                        "paginaFinal" => "21"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib49"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Stey C"
                            1 => "Steurer J"
                            2 => "Bachmann S"
                            3 => "Medici TC"
                            4 => "Tramer MR&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis:a quantitative systematic review. Eur Respir"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "62"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib50"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Teramoto S"
                            1 => "Suzuki M"
                            2 => "Ohga E"
                            3 => "Ishii T"
                            4 => "Matsui H"
                            5 => "Matsuse T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "28313"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveoalr lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pulmonary diseases. Pharmacolog"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "59"
                        "paginaInicial" => "135"
                        "paginaFinal" => "41"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10450068"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077787/v0_201307091147/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14715"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "La broncodilataci&#243;n en la EPOC"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/00000040000000S1/v0_201307091144/13077787/v0_201307091147/es/6v40nSupl.1a13077787pdf001.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13077787?idApp=UINPBA00003Z"
]

Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

The statistics are updated each day

Year/Month	Html	Pdf	Total

2024 November	9	3	12
2024 October	81	20	101
2024 September	70	17	87
2024 August	94	37	131
2024 July	85	19	104
2024 June	111	28	139
2024 May	94	32	126
2024 April	67	19	86
2024 March	72	24	96
2024 February	36	31	67
2023 April	1	2	3
2023 March	19	5	24
2023 February	91	15	106
2023 January	96	32	128
2022 December	89	27	116
2022 November	138	17	155
2022 October	105	38	143
2022 September	75	25	100
2022 August	86	30	116
2022 July	77	43	120
2022 June	100	30	130
2022 May	111	26	137
2022 April	86	29	115
2022 March	112	61	173
2022 February	100	23	123
2022 January	150	26	176
2021 December	95	42	137
2021 November	119	49	168
2021 October	123	56	179
2021 September	85	74	159
2021 August	124	56	180
2021 July	120	69	189
2021 June	166	69	235
2021 May	129	46	175
2021 April	247	46	293
2021 March	192	40	232
2021 February	135	19	154
2021 January	150	21	171
2020 December	112	32	144
2020 November	122	19	141
2020 October	119	12	131
2020 September	105	19	124
2020 August	111	10	121
2020 July	105	24	129
2020 June	108	14	122
2020 May	121	14	135
2020 April	181	17	198
2020 March	181	23	204
2020 February	122	26	148
2020 January	146	16	162
2019 December	120	18	138
2019 November	103	11	114
2019 October	94	21	115
2019 September	119	31	150
2019 August	83	14	97
2019 July	98	15	113
2019 June	108	18	126
2019 May	105	27	132
2019 April	103	37	140
2019 March	109	23	132
2019 February	76	20	96
2019 January	62	20	82
2018 December	55	16	71
2018 November	67	6	73
2018 October	81	16	97
2018 September	65	12	77
2018 July	1	0	1
2018 May	35	1	36
2018 April	69	8	77
2018 March	69	6	75
2018 February	46	9	55
2018 January	32	10	42
2017 December	44	15	59
2017 November	39	9	48
2017 October	37	9	46
2017 September	60	14	74
2017 August	66	10	76
2017 July	66	21	87
2017 June	63	29	92
2017 May	72	9	81
2017 April	74	51	125
2017 March	67	46	113
2017 February	86	15	101
2017 January	61	13	74
2016 December	73	13	86
2016 November	76	21	97
2016 October	68	23	91
2016 September	99	21	120
2016 August	80	17	97
2016 July	102	23	125
2016 June	101	22	123
2016 May	106	29	135
2016 April	70	4	74
2016 March	65	2	67
2016 February	74	14	88
2016 January	64	19	83
2015 December	69	23	92
2015 November	116	26	142
2015 October	77	8	85
2015 September	55	0	55
2015 August	64	0	64
2015 July	45	0	45
2015 June	44	0	44
2015 May	73	0	73
2015 April	48	0	48
2015 March	68	0	68
2015 February	37	0	37
2015 January	42	0	42
2014 December	51	0	51
2014 November	77	0	77
2014 October	79	0	79
2014 September	60	0	60
2014 August	51	0	51
2014 July	47	0	47
2014 June	65	0	65
2014 May	51	0	51
2014 April	52	0	52
2014 March	72	0	72
2014 February	48	0	48
2014 January	56	0	56
2013 December	62	0	62
2013 November	47	0	47
2013 October	45	0	45
2013 September	47	0	47
2013 August	58	0	58
2013 July	51	0	51
2013 June	41	0	41
2013 May	56	0	56
2013 April	24	0	24
2013 March	14	0	14
2000 January	2290	0	2290

Show all

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Indexed in:

Follow us:

Subscribe:

Statistics

Subscribe to our newsletter