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Su maquinaria contráctil está constituida básicamente por: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> filamentos gruesos paralelos de miosina; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> filamentos finos formados mediante unidades repetidas de actina, con una disposición longitudinal y una doble cadena helicoidal de tropomiosina dispuesta en el surco que dejan las cadenas de actina, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> otras estructuras proteínicas (cuerpos densos, filamentos intermedios y filamina), sin naturaleza contráctil, pero que aportan cierta rigidez al miocito y son responsables, en parte, del mantenimiento del tono<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La miosina es un hexámero que contiene un par de cadenas asimétricas pesadas (200-204 kDa), cada una de las cuales con sendas cadenas ligeras de miosina (CLM) de 17 y 20 kDa. Las cadenas pesadas se asemejan a bastones de golf, de forma que es posible distinguir un cuerpo, en el que los bastones se enrollan entre sí en espiral, y dos cabezas globulares con sus cadenas ligeras asociadas, dispuestas como proyecciones laterales que sobresalen fuera del filamento; las cadenas ligeras se ubican 2 a cada lado de estas cabezas globulares<span class="elsevierStyleSup">3</span> (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 1. Representación esquemática de las proteínas contráctiles del músculo liso que muestra los componentes básicos de los filamentos gruesos de miosina y los filamentos finos de actina.</span></p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con la teoría de la contracción muscular por deslizamiento de los filamentos, el desarrollo de la tensión y contracción del MLVA aparece como resultado de las interacciones actina-miosina que producen movimientos relativos entre los filamentos gruesos y delgados<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>. Para que eso ocurra es necesaria la activación previa de una enzima, la miosincinasa de cadenas ligeras (MCCL), que fosforila las CLM. La miosina fosforilada cataliza, en presencia de actina, la hidrólisis de adenosín trifosfato (ATP) a adenosín difosfato (ADP), y la liberación de energía subsiguiente posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La presente revisión tiene como objetivo actualizar la información hoy disponible sobre las sustancias que tienen la capacidad de relajar el MLVA y aumentar así el calibre de la luz bronquial. Este grupo farmacológico, con el nombre genérico de <span class="elsevierStyleItalic">broncodilatadores</span>, engloba a agentes de muy diversa naturaleza. De todos ellos, en nuestra opinión, los agonistas simpaticomiméticos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> son los que continúan despertando mayor interés entre los investigadores, y en ellos los avances en el conocimiento de sus receptores específicos (polimorfismos y consecuencias de la sobreexpresión de dichos receptores) parecen sin duda más prometedores cara al futuro. No obstante, antes de centrarnos en ambos temas, parece aconsejable describir con cierta profundidad el proceso de la contracción del MLVA y los mecanismos generales implicados en su relajación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Señales intracelulares y bioquímica de la contracción del músculo liso</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace tiempo se sabe que la concentración de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> intracitoplásmico ([Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span>) constituye la señal intracelular que en buena medida determina el grado de contracción y relajación el músculo liso<span class="elsevierStyleSup">2,5</span>. En condiciones de reposo, la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> es muy inferior a la del espacio extracelular (1-2 mM frente a 150 nM). Esta diferencia facilita su entrada al interior de la célula, aunque los valores finales se mantienen bastante constantes gracias a una serie de mecanismos homeostáticos: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> intercambio transmembrana Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>/Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> expulsión al exterior mediante una bomba Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>-ATPasa, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> captación en el retículo sarcoplásmico<span class="elsevierStyleSup">4,6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sólo cuando la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> llega a superar en 4-10 veces los valores basales, tiene lugar la unión del ion Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> con su receptor intracelular, la calmodulina, que es una proteína de estructura molecular semejante a la de la troponina C del músculo esquelético<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Cuatro moles de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> se ligan a cada mol de aquélla, y el complejo Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>-calmodulina formado se une a la subunidad catalítica de la MCCL, generando un complejo holoenzimático Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>-calmodulina-MCCL que posibilita la transferencia de un grupo fosfato, desde el complejo Mg-ATP a las CLM<span class="elsevierStyleSup">4,6</span>. Las CLM fosforiladas serán posteriormente desfosforiladas por una fosfatasa de CLM (MFCL), de modo que, en principio, la cantidad de CLM fosforilada depende del equilibrio existente entre MCCL y MFCL<span class="elsevierStyleSup">7</span>. La actividad de la MCCL queda inhibida por una proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>-calmodulina, que es estimulada por el propio incremento de la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El aumento crítico de la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> que acabamos de señalar tiene un doble origen: la entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> desde el espacio extracelular a través del sarcolema y la liberación de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> a partir de organelas citoplásmicas, fundamentalmente el retículo sarcoplásmico (RS)<span class="elsevierStyleSup">8</span>. La importancia y la participación de uno u otro mecanismo varían según sea la naturaleza del estímulo aplicado<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Así, cuando el miocito se ve expuesto a estímulos eléctricos o a concentraciones elevadas de K<span class="elsevierStyleSup">+</span> (acoplamiento electromecánico), la despolarización de la membrana celular determina la apertura en ella de un tipo concreto de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> conocidos como canales dependientes de voltaje (CDV) (fig. 2). Existen al menos 6 clases de CDV (L, N, P, Q, R y T), pero en el músculo liso el que tiene relevancia es el tipo L<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 2. Esquema de los movimientos del Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> en la célula muscular lisa durante su contracción. En los casos de acoplamiento electromecánico (ClK, estímulo eléctrico), el aumento de la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> se produce por la apertura de los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> dependientes de voltaje (CDV). Los agonistas contracturantes (acoplamiento farmacomecánico) provocan la liberación del Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> almacenado en el retículo sarcoplásmico (RS) y su entrada desde el espacio extracelular a través de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> activados por receptor (CRO). (Para el resto de las abreviaturas y la descripción pormenorizada de todo el proceso, véase el texto.)</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, la consecuencia a que da lugar la estimulación del MLVA por los contracturantes "clásicos", como histamina o metacolina (acoplamiento farmacomecánico), resulta bastante más compleja. En estos casos, en los que los receptores de los agonistas están acoplados a la proteína G, la unión ligando-receptor determina la activación de la subunidad * de dicha proteína G (Gαq)<span class="elsevierStyleSup">6,8</span>, que unida a guanosín trifosfato (GTP) activa en la membrana citoplásmica una fosfolipasa C (FLC) capaz de catalizar la hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP<span class="elsevierStyleInf">2</span>) y generar la síntesis de 2 señales intracelulares adicionales: el 1,2 diacilglicerol (DAG), que a su vez estimula a una proteincinasa C (PCC), y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>)<span class="elsevierStyleSup">6,8,9</span>. El IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> difunde al citosol para actuar sobre receptores específicos localizados en la membrana del RS, que es, con las mitocondrias, el depósito más importante de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> en el miocito y donde basalmente permanece neutralizado por proteínas (calreticulina y calsecuestrina) que pueden tamponar grandes cantidades del mismo<span class="elsevierStyleSup">4</span>. La activación del receptor IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> determina la apertura de canales específicos para el Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> presentes en esta estructura, y la salida del ion al sarcoplasma a favor de gradiente modificará la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">6,8,9</span> (fig. 2). Se ha identificado otro tipo de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> en la membrana del RS, sensibles a la rianodina, del que se han clonado al menos tres isoformas y cuya activación depende de la propia [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span>. La liberación de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> a través de los canales ligados a los receptores a rianodina produce aumentos importantes, transitorios y localizados en la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> (<span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>)<span class="elsevierStyleSup">7,10,11</span>. Cuando estos <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> ocurren próximos a la membrana citoplásmica, actúan como reguladores de su conductancia iónica (véase posteriormente), y la agrupación de varios <span class="elsevierStyleItalic"> sparks</span> simultáneos da lugar a ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> que recorren la célula<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. La formación del complejo fármaco-receptor, además, puede incrementar la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> abriendo los CDV-L directamente o indirectamente a través de la despolarización de la membrana inducida por la apertura de canales no selectivos de cationes, la inhibición de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">+</span> de gran conductancia dependientes de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> (canales maxi-K) y canales de K<span class="elsevierStyleSup">+</span> dependientes del voltaje, o la activación de los canales de Cl<span class="elsevierStyleSup">­</span>, inmersos en el sarcolema del miocito<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span>, de todos modos, no explican toda la respuesta contráctil inducida por el acoplamiento farmacomecánico, ya que los agonistas y segundos mensajeros modifican la relación MCCL/MFCL con independencia de la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>. La experimentación realizada sobre el músculo liso vascular ha sido la que más ha ayudado a comprender esta circunstancia especial, al demostrar que, en presencia de contracturantes, como la noradrenalina, el reactivo desarrolla una respuesta en dos etapas: un aumento inicial y rápido del tono, seguido de una contracción lenta y sostenida<span class="elsevierStyleSup">12</span>. El incremento de la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> aparece en el primer momento pero es transitorio ya que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> vuelve a ser recaptado por el RS o expulsado fuera de la célula. Como resultado de ello, la tasa de fosforilación de las CLM y la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> descienden durante la segunda fase de la respuesta contráctil hasta valores sólo algo superiores a los detectados basalmente<span class="elsevierStyleSup">7,12</span>. Esta secuencia de hechos ha llevado a concluir que la fase tónica se produce por la aparición de una mayor sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> en los elementos contráctiles<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Los mecanismos que desencadenan la sensibilización no están del todo bien definidos y posiblemente sean distintos en función del tipo de músculo liso. Karaki et al apuntan las siguientes alternativas<span class="elsevierStyleSup">7</span>: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la inhibición inducida por el complejo agonista-receptor de la proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>-calmodulina; <span class="elsevierStyleItalic"> b)</span> la inactivación de la MFCL, también provocada por la unión agonista-receptor, vía ácido araquidónico o mediante una pequeña proteína que contiene GTP (proteína rho); <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> los cambios en la concentración de calmodulina, y por último, pero de gran interés, <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> la fosforilación de la calponina (CAL) por parte de una isoforma de la proteincinasa C (PCC<span class="elsevierStyleInf">*</span>). La CAL, junto al caldesmón, la desmina, la sinemina y la filamina, es una proteína descrita en el MLVA (y en otras localizaciones), asociada a los filamentos delgados de actina, capaz de interactuar también con la calmodulina y la miosina, y que parece desempeñar un papel destacado en el control de la contracción del músculo liso al inhibir la actividad miosin ATPasa inducida por la actina, sin afectar a la fosforilación de las CLM<span class="elsevierStyleSup">4,13</span>. La PCC<span class="elsevierStyleInf">2</span> actuaría, vía proteincinasa mitógeno activada, fosforilando la CAL que, entonces, se disocia de la actina y pierde su efecto sobre la miosin ATPasa<span class="elsevierStyleSup">4,13,14</span> (fig. 2). En un paso ulterior, la CAL será de nuevo defosforilada mediante una fosfatasa específica (PF2A)<span class="elsevierStyleSup">4,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Un dato final que cabe destacar es que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> libre citoplásmico del MLVA no guarda una distribución homogénea sino que se encuentra contenido en diversas áreas del miocito delimitadas por las capas de RS existentes a lo largo de la periferia de la célula y próximas a la membrana citoplásmica<span class="elsevierStyleSup">4,7,15</span>. Básicamente, cabe distinguir 2 compartimientos fundamentales (fig. 3)<span class="elsevierStyleSup">7,10</span>. El primero es el espacio citoplásmico ubicado en el centro de la célula, por debajo del RS superficial y rodeando los elementos contráctiles; el Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> de este lugar es el responsable directo de la contracción<span class="elsevierStyleSup">7,10</span>. El segundo está localizado en el estrecho espacio existente entre el RS superficial y el plasmalema. El Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> que es liberado aquí desde el RS se expulsa rápidamente al exterior de la célula y su difusión al interior del miocito se encuentra muy restringida<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Los <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> antes mencionados actúan a modo de <span class="elsevierStyleItalic"> feed-back</span> negativo de la contracción ya que: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> activan los intercambiadores Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>/Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> y las bombas de extrusión de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> de la membrana citoplásmica, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> estimulan a los canales de K<span class="elsevierStyleSup">+</span>, lo que conduce a hiperpolarizar el sarcolema e inhibir la transducción de la señal mediada por el receptor<span class="elsevierStyleSup">7,10-12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 3. Heterogeneidad y distribución espacial del Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> libre citoplásmico en la célula muscular lisa. (Véase texto.)</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos generales de la broncodilatación</span></p><p class="elsevierStylePara">Los broncodilatadores se pueden clasificar en 2 grandes apartados en función del mecanismo farmacológico que determina su actividad relajadora: los antagonistas selectivos y los antagonistas funcionales<span class="elsevierStyleSup">16,17</span> (tabla I). Los primeros (broncodilatadores indirectos) bloquean el efecto de los mediadores contráctiles actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o inhibiendo la síntesis y liberación del propio mediador<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. El segundo grupo (broncodilatadores directos) engloba a todas las sustancias que disminuyen el tono del MLVA, sea cual sea la naturaleza del estímulo contracturante. La relajación se consigue reduciendo la [Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>]<span class="elsevierStyleInf">i</span> o modificando la sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> de las proteínas contráctiles de diversos modos, que incluyen, entre otros, la activación del sistema mensajero de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc), la inhibición de la degradación de dichos nucleótidos y la modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular (fig. 4). Una descripción pormenorizada de la génesis de la relajación en cada una de estas vías puede encontrarse en las excelentes revisiones realizadas por Thirstrup<span class="elsevierStyleSup">16</span>, y Knox y Tattersfield<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Lo que sí nos interesa recordar ahora es que, para el MLVA, el AMPc representa la señal intracelular relajadora más importante y el adrenoceptor β<span class="elsevierStyleInf">2</span>, su activador mejor estudiado<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Las características de ese tipo particular de receptores y las peculiaridades estructurales de sus agonistas selectivos (los simpatico-miméticos β<span class="elsevierStyleInf">2</span>) han sido muy bien recogidas en la bibliografía, y conocemos con bastante precisión los mecanismos a través de los cuales la formación del complejo agonista-receptor se traduce en una disminución sustancial del tono del MLVA<span class="elsevierStyleSup">19,20-24</span> (fig. 5). Así las cosas, y como adelantábamos al principio, la atención de los expertos en este campo se ha venido focalizando durante los últimos años sobre un par de temas concretos. Uno de ellos hace referencia a los polimorfismos del adrenoceptor. El otro, todavía en fase muy experimental, tiene que ver con la aplicación de técnicas transgénicas para conseguir la sobreexpresión de los receptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA y otras células del pulmón.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 4. Principales vías de relajación en el músculo liso de la vía aérea (modificada de referencia 18). <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> Activación de los receptores ligados a AMPc. <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> Activación de receptores ligados a GMPc. <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> Inhibición de las fosfodiesterasas. <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> Modulación de canales iónicos (activación de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">+</span> o inhibición de los canales de entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>). PCA: proteincinasa A; PCG: proteincinasa G; r</span>β<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span>: receptor adrenérgico beta-2; rPAN: receptor para el péptido auricular natriurético.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 5. Activación del receptor</span> β<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajación del MLVA. El receptor</span> β<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> se encuentra acoplado a la proteína reguladora Gs (fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa) constituida por tres subunidades (</span>α<span class="elsevierStyleBold">,</span> β <span class="elsevierStyleBold">y</span> γ<span class="elsevierStyleBold">). En reposo, la subunidad</span> α <span class="elsevierStyleBold">está ligada a GDP y asociada con</span> β <span class="elsevierStyleBold">y</span> γ<span class="elsevierStyleBold">. Cuando tiene lugar la formación del complejo agonista-receptor, se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades</span> α <span class="elsevierStyleBold">para fijarse a la adenilciclasa (AC) y estimularla. La AC activada cataliza ATP a AMPc que, a su vez, activa una proteincinasa A (PCA). La PCA fosforilará una serie de sustratos que determinarán la relajación a través de diversas vías<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Además, la activación de PCA provoca la inducción de diversos genes<span class="elsevierStyleSup">2</span> al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa como factor de transcripción. CRE: elementos de respuesta AMPc; CBP: proteína de unión CREB; CREM: modulador CRE.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Polimorfismo de los receptores adrenérgicos</span> β<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El receptor adrenérgico β<span class="elsevierStyleInf">2</span>, cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 5, es una cadena polipeptídica de 413 aminoácidos (aproximadamente 46.500 Da), con 7 regiones hidrofóbicas inmersas en la membrana citoplásmica y 6 segmentos hidrofílicos en forma de bucle (3 extracelulares y 3 intracelulares)<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. El sitio de unión para el agonista está localizado en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI. Allí, 2 residuos serina de la hélice V interactúan con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo bencénico del agonista, y un residuo aspartato de la hélice III se combina con el grupo aminoterminal del mismo<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. Hasta la fecha se han identificado 13 mutaciones o polimorfismos del adrenoceptor β<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los más prevalentes entre los sujetos de raza blanca son: <span class="elsevierStyleItalic"> a)</span> el cambio en la secuencia del aminoácido en la posición 16 (arginina [Arg] por glicina [Gli]); <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> el cambio de glutamina (Gln) por ácido glutámico (Glu) en el codón 27, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> treonina o isoleucina en la posición 164<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>. Los individuos con Arg/Arg en la posición 16 suelen tener Glu/Glu en la posición 27 y la presencia de Gli/Gli en 16 va acompañada habitualmente de Gln/Gln en 27<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. Inicialmente se pensó que la variante Gli-16 estaba asociada con una mayor gravedad del asma y un aumento del grado de hiperrespuesta bronquial<span class="elsevierStyleSup">25,30,31</span>, pero trabajos posteriores no lo han confirmado<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Lo que sí resulta cierto es que <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span>, la mutación Gli-16 del receptor favorece su regulación a la baja tras el contacto continuado con el simpaticomimético y la Arg-16 parece más resistente<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> iniciales aportaron al respecto resultados contradictorios. En opinión de algunos, la desensibilización queda facilitada si Arg ocupa la posición 16, pero otros achacan el fenómeno a la existencia de Gli o a polimorfismos en 27<span class="elsevierStyleSup">33-36</span>. La cuestión ha quedado bastante clarificada a partir de los trabajos de Israel et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>, y Taylor et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Los primeros demostraron que, en asmáticos leves y con Arg/Arg en la posición 16, el empleo regular de salbutamol durante 5 meses se asocia con una caída del flujo espiratorio máximo matutino y vespertino de unos 30 l/min. Esta circunstancia no se detectó en los pacientes que utilizaron el agonista β<span class="elsevierStyleInf">2</span> a demanda, o en los homocigóticos para Gli en el codón 16. Los polimorfismos del adrenoceptor en la posición 27 (Gln/Gln, Gln/Glu y Glu/Glu) tampoco influyeron en la evolución del flujo espiratorio máximo durante el período de seguimiento, así como tampoco en los tratados a demanda ni en los que tomaron el salbutamol de forma regular<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Por su parte, Taylor et al han comunicado igualmente que los enfermos con asma leve a moderada, homocigóticos para Arg en la posición 16 y tratados crónicamente con simpaticomiméticos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acción corta, manifiestan una mayor susceptibilidad a presentar episodios de exacerbación que los heterocigóticos Arg/Gli o los homocigóticos (Gli/Gli). El genotipo de la posición 27 no modificó los resultados obtenidos<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para explicar esta evidente disparidad entre los hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span>, Liggett propone lo que se conoce como modelo dinámico de la cinética del receptor β<span class="elsevierStyleInf">2</span>, que considera los efectos de las catecolaminas endógenas<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Según él, en condiciones basales, la variante Gli-16 (es decir, la forma del adrenoceptor más susceptible a la desensibilización, de acuerdo con los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>) estaría ya más regulada a la baja que la variante Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas naturales. Consecuentemente, la taquifilaxia evocada por el uso regular de agonistas β<span class="elsevierStyleInf">2</span> será mayor en los sujetos con adrenoceptores Arg-16, y la respuesta inicial provocada por la administración aguda de simpaticomiméticos quedará disminuida en los individuos con el polimorfismo Gli-16<span class="elsevierStyleSup">26,29,</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La enseñanza práctica de todo ello es que el uso regular de agonistas β<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acción corta conlleva, a medio plazo y en un grupo de asmáticos genotípicamente caracterizados por la presencia de Arg/Arg en la posición 16 del receptor adrenérgico, efectos no deseados que dificultan el control de la enfermedad. Con la información actual, en puridad, la afirmación sólo es aplicable de momento al asma leve o moderada, pero cabe suponer que lo mismo sucede cuando la gravedad del proceso es mayor. Queda por definir si el fenómeno puede, asimismo, extrapolarse a los simpaticomiméticos β<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duración.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sobreexpresión de los receptores</span> β<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA</span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las peculiaridades más interesantes de los receptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span> es su capacidad para pasar de una conformación inactiva (R) a una conformación activa (R*), que estimula a su proteína G asociada incluso en ausencia de agonistas<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Esta activación espontánea es más fácilmente observable en el laboratorio utilizando células transfectadas (la transfección es un proceso por el que un gen o un fragmento de ADN foráneo es transferido o introducido en una célula). Con dicha tecnología se puede aumentar significativamente la expresión del receptor (sobreexpresión por transfección) y la cantidad de R* llega a ser suficiente para que, sin necesidad de simpaticomimético en el medio, aparezca una actividad mensurable de adenilciclasa<span class="elsevierStyleSup">40,41</span>. Además, el aumento de R*, la conformación que facilita la unión con el agonista, incrementa la sensibilidad de este último para con su receptor<span class="elsevierStyleSup">41</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Bajo tales premisas, McGraw et al han analizado en ratas transgénicas (RT) las consecuencias de sobreexpresar los adrenoceptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span>, sirviéndose de un promotor (la actina α de músculo liso) que limita la sobreexpresión al MLVA<span class="elsevierStyleSup">42</span>. En esas condiciones experimentales, los datos obtenidos demostraron que, basalmente, la densidad de receptores β<span class="elsevierStyleInf">2</span> presentes en el músculo liso traqueal de las RT fue muy superior (unas 75 veces) respecto a la detectada en los tejidos procedentes de animales control, con una actividad de la adenilciclasa y una producción de AMPc sustancialmente mayores. La sobreexpresión de los β<span class="elsevierStyleInf">2</span> también modificó la posición de las curvas dosis-respuesta al isoproterenol <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, desplazándolas hacia la izquierda, de manera que la dosis eficaz al 50% en los reactivos de las RT resultó ser 60 veces menor. Finalmente, los trabajos realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> por el grupo de McGraw pusieron de manifiesto que la metacolina inhalada provoca una broncoconstricción de magnitud inferior en los animales transgénicos y que, comparada con las ratas no manipuladas, el pretratamiento con albuterol reduce mucho más esa respuesta contráctil<span class="elsevierStyleSup">42</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, lo que este y otros trabajos similares<span class="elsevierStyleSup">43,44</span> indican es que la solución para conseguir una mayor broncodilatación quizá sea actuar sobre el propio receptor y manipular su número y afinidad por el ligando, ya que es el receptor quien, de entrada, "limita" la transducción de las señales y el grado de relajación alcanzable por el MLVA<span class="elsevierStyleSup">41</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda alguna, los hechos que se acaban de resumir pertenecen al terreno del laboratorio pero, a nuestro entender, abren una serie de perspectivas apasionantes en el campo de la broncodilatación y permiten vislumbrar una era terapéutica radicalmente nueva. Los broncodilatadores del futuro seguramente incorporarán estos conocimientos que la medicina molecular y la biotecnología están ahora sacando a la luz. Sólo es cuestión de tiempo.</p>" "pdfFichero" => "6v40nSupl.1a13077784pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:12 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077784tab01.gif" "imagenAlto" => 1197 "imagenAncho" => 1953 "imagenTamanyo" => 220163 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación esquemática de las proteínas contráctiles del músculo liso que muestra los componentes básicos de los filamentos gruesos de miosina y los filamentos finos de actina." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077784tab02.gif" "imagenAlto" => 1203 "imagenAncho" => 1398 "imagenTamanyo" => 82537 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de los movimientos del Ca2+ en la célula muscular lisa durante su contracción. 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(Para el resto de las abreviaturas y la descripción pormenorizada de todo el proceso, véase el texto.)" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077784tab03.gif" "imagenAlto" => 960 "imagenAncho" => 1398 "imagenTamanyo" => 47826 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Heterogeneidad y distribución espacial del Ca2+ libre citoplásmico en la célula muscular lisa. 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PCA: proteincinasa A; PCG: proteincinasa G; rβ2: receptor adrenérgico beta-2; rPAN: receptor para el péptido auricular natriurético." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl6" "etiqueta" => "Fig. 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "6v40nSupl.1-13077784tab06.gif" "imagenAlto" => 1152 "imagenAncho" => 941 "imagenTamanyo" => 49109 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Activación del receptor β2 por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajación del MLVA. El receptor β2 se encuentra acoplado a la proteína reguladora Gs (fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa) constituida por tres subunidades (α, β y γ). En reposo, la subunidad α está ligada a GDP y asociada con β y γ. Cuando tiene lugar la formación del complejo agonista-receptor, se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades α para fijarse a la adenilciclasa (AC) y estimularla. La AC activada cataliza ATP a AMPc que, a su vez, activa una proteincinasa A (PCA). La PCA fosforilará una serie de sustratos que determinarán la relajación a través de diversas vías1. Además, la activación de PCA provoca la inducción de diversos genes2 al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa como factor de transcripción. 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2021 February | 280 | 37 | 317 |
2021 January | 255 | 27 | 282 |
2020 December | 313 | 34 | 347 |
2020 November | 415 | 49 | 464 |
2020 October | 471 | 26 | 497 |
2020 September | 417 | 40 | 457 |
2020 August | 233 | 35 | 268 |
2020 July | 332 | 16 | 348 |
2020 June | 436 | 36 | 472 |
2020 May | 557 | 30 | 587 |
2020 April | 550 | 40 | 590 |
2020 March | 337 | 29 | 366 |
2020 February | 233 | 30 | 263 |
2020 January | 206 | 16 | 222 |
2019 December | 199 | 23 | 222 |
2019 November | 233 | 23 | 256 |
2019 October | 236 | 26 | 262 |
2019 September | 279 | 34 | 313 |
2019 August | 202 | 29 | 231 |
2019 July | 181 | 34 | 215 |
2019 June | 193 | 29 | 222 |
2019 May | 241 | 31 | 272 |
2019 April | 248 | 60 | 308 |
2019 March | 177 | 31 | 208 |
2019 February | 117 | 28 | 145 |
2019 January | 71 | 27 | 98 |
2018 December | 104 | 24 | 128 |
2018 November | 140 | 27 | 167 |
2018 October | 161 | 26 | 187 |
2018 September | 178 | 13 | 191 |
2018 July | 1 | 0 | 1 |
2018 May | 117 | 16 | 133 |
2018 April | 173 | 7 | 180 |
2018 March | 114 | 10 | 124 |
2018 February | 89 | 7 | 96 |
2018 January | 95 | 7 | 102 |
2017 December | 87 | 15 | 102 |
2017 November | 113 | 14 | 127 |
2017 October | 125 | 8 | 133 |
2017 September | 91 | 13 | 104 |
2017 August | 99 | 24 | 123 |
2017 July | 104 | 32 | 136 |
2017 June | 149 | 37 | 186 |
2017 May | 159 | 17 | 176 |
2017 April | 119 | 23 | 142 |
2017 March | 138 | 49 | 187 |
2017 February | 320 | 59 | 379 |
2017 January | 90 | 15 | 105 |
2016 December | 96 | 11 | 107 |
2016 November | 125 | 30 | 155 |
2016 October | 146 | 30 | 176 |
2016 September | 180 | 23 | 203 |
2016 August | 98 | 24 | 122 |
2016 July | 85 | 17 | 102 |
2016 June | 109 | 24 | 133 |
2016 May | 126 | 29 | 155 |
2016 April | 96 | 1 | 97 |
2016 March | 90 | 1 | 91 |
2016 February | 68 | 6 | 74 |
2016 January | 80 | 16 | 96 |
2015 December | 91 | 26 | 117 |
2015 November | 209 | 62 | 271 |
2015 October | 234 | 7 | 241 |
2015 September | 189 | 0 | 189 |
2015 August | 159 | 0 | 159 |
2015 July | 209 | 0 | 209 |
2015 June | 177 | 0 | 177 |
2015 May | 253 | 0 | 253 |
2015 April | 166 | 0 | 166 |
2015 March | 239 | 0 | 239 |
2015 February | 162 | 0 | 162 |
2015 January | 86 | 0 | 86 |
2014 December | 88 | 0 | 88 |
2014 November | 136 | 0 | 136 |
2014 October | 199 | 0 | 199 |
2014 September | 139 | 0 | 139 |
2014 August | 135 | 0 | 135 |
2014 July | 127 | 0 | 127 |
2014 June | 152 | 0 | 152 |
2014 May | 164 | 0 | 164 |
2014 April | 162 | 0 | 162 |
2014 March | 175 | 0 | 175 |
2014 February | 192 | 0 | 192 |
2014 January | 124 | 0 | 124 |
2013 December | 116 | 0 | 116 |
2013 November | 163 | 0 | 163 |
2013 October | 155 | 0 | 155 |
2013 September | 124 | 0 | 124 |
2013 August | 159 | 0 | 159 |
2013 July | 117 | 0 | 117 |
2013 June | 149 | 0 | 149 |
2013 May | 136 | 0 | 136 |
2013 April | 69 | 0 | 69 |
2013 March | 15 | 0 | 15 |
2000 January | 15170 | 0 | 15170 |