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y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> otras estructuras prote&#237;nicas &#40;cuerpos densos&#44; filamentos intermedios y filamina&#41;&#44; sin naturaleza contr&#225;ctil&#44; pero que aportan cierta rigidez al miocito y son responsables&#44; en parte&#44; del mantenimiento del tono<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La miosina es un hex&#225;mero que contiene un par de cadenas asim&#233;tricas pesadas &#40;200-204 kDa&#41;&#44; cada una de las cuales con sendas cadenas ligeras de miosina &#40;CLM&#41; de 17 y 20 kDa&#46; Las cadenas pesadas se asemejan a bastones de golf&#44; de forma que es posible distinguir un cuerpo&#44; en el que los bastones se enrollan entre s&#237; en espiral&#44; y dos cabezas globulares con sus cadenas ligeras asociadas&#44; dispuestas como proyecciones laterales que sobresalen fuera del filamento&#59; las cadenas ligeras se ubican 2 a cada lado de estas cabezas globulares<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles del m&#250;sculo liso que muestra los componentes b&#225;sicos de los filamentos gruesos de miosina y los filamentos finos de actina&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con la teor&#237;a de la contracci&#243;n muscular por deslizamiento de los filamentos&#44; el desarrollo de la tensi&#243;n y contracci&#243;n del MLVA aparece como resultado de las interacciones actina-miosina que producen movimientos relativos entre los filamentos gruesos y delgados<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Para que eso ocurra es necesaria la activaci&#243;n previa de una enzima&#44; la miosincinasa de cadenas ligeras &#40;MCCL&#41;&#44; que fosforila las CLM&#46; La miosina fosforilada cataliza&#44; en presencia de actina&#44; la hidr&#243;lisis de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41; a adenos&#237;n difosfato &#40;ADP&#41;&#44; y la liberaci&#243;n de energ&#237;a subsiguiente posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presente revisi&#243;n tiene como objetivo actualizar la informaci&#243;n hoy disponible sobre las sustancias que tienen la capacidad de relajar el MLVA y aumentar as&#237; el calibre de la luz bronquial&#46; Este grupo farmacol&#243;gico&#44; con el nombre gen&#233;rico de <span class="elsevierStyleItalic">broncodilatadores</span>&#44; engloba a agentes de muy diversa naturaleza&#46; De todos ellos&#44; en nuestra opini&#243;n&#44; los agonistas simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son los que contin&#250;an despertando mayor inter&#233;s entre los investigadores&#44; y en ellos los avances en el conocimiento de sus receptores espec&#237;ficos &#40;polimorfismos y consecuencias de la sobreexpresi&#243;n de dichos receptores&#41; parecen sin duda m&#225;s prometedores cara al futuro&#46; No obstante&#44; antes de centrarnos en ambos temas&#44; parece aconsejable describir con cierta profundidad el proceso de la contracci&#243;n del MLVA y los mecanismos generales implicados en su relajaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Se&#241;ales intracelulares y bioqu&#237;mica de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace tiempo se sabe que la concentraci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> intracitopl&#225;smico &#40;&#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#41; constituye la se&#241;al intracelular que en buena medida determina el grado de contracci&#243;n y relajaci&#243;n el m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span>&#46; En condiciones de reposo&#44; la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> es muy inferior a la del espacio extracelular &#40;1-2 mM frente a 150 nM&#41;&#46; Esta diferencia facilita su entrada al interior de la c&#233;lula&#44; aunque los valores finales se mantienen bastante constantes gracias a una serie de mecanismos homeost&#225;ticos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> intercambio transmembrana Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> expulsi&#243;n al exterior mediante una bomba Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-ATPasa&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> captaci&#243;n en el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo cuando la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> llega a superar en 4-10 veces los valores basales&#44; tiene lugar la uni&#243;n del ion Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> con su receptor intracelular&#44; la calmodulina&#44; que es una prote&#237;na de estructura molecular semejante a la de la troponina C del m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Cuatro moles de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> se ligan a cada mol de aqu&#233;lla&#44; y el complejo Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina formado se une a la subunidad catal&#237;tica de la MCCL&#44; generando un complejo holoenzim&#225;tico Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina-MCCL que posibilita la transferencia de un grupo fosfato&#44; desde el complejo Mg-ATP a las CLM<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; Las CLM fosforiladas ser&#225;n posteriormente desfosforiladas por una fosfatasa de CLM &#40;MFCL&#41;&#44; de modo que&#44; en principio&#44; la cantidad de CLM fosforilada depende del equilibrio existente entre MCCL y MFCL<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La actividad de la MCCL queda inhibida por una proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina&#44; que es estimulada por el propio incremento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento cr&#237;tico de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> que acabamos de se&#241;alar tiene un doble origen&#58; la entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> desde el espacio extracelular a trav&#233;s del sarcolema y la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a partir de organelas citopl&#225;smicas&#44; fundamentalmente el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico &#40;RS&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La importancia y la participaci&#243;n de uno u otro mecanismo var&#237;an seg&#250;n sea la naturaleza del est&#237;mulo aplicado<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; As&#237;&#44; cuando el miocito se ve expuesto a est&#237;mulos el&#233;ctricos o a concentraciones elevadas de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;acoplamiento electromec&#225;nico&#41;&#44; la despolarizaci&#243;n de la membrana celular determina la apertura en ella de un tipo concreto de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> conocidos como canales dependientes de voltaje &#40;CDV&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Existen al menos 6 clases de CDV &#40;L&#44; N&#44; P&#44; Q&#44; R y T&#41;&#44; pero en el m&#250;sculo liso el que tiene relevancia es el tipo L<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Esquema de los movimientos del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la c&#233;lula muscular lisa durante su contracci&#243;n&#46; En los casos de acoplamiento electromec&#225;nico &#40;ClK&#44; est&#237;mulo el&#233;ctrico&#41;&#44; el aumento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> se produce por la apertura de los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje &#40;CDV&#41;&#46; Los agonistas contracturantes &#40;acoplamiento farmacomec&#225;nico&#41; provocan la liberaci&#243;n del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> almacenado en el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico &#40;RS&#41; y su entrada desde el espacio extracelular a trav&#233;s de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> activados por receptor &#40;CRO&#41;&#46; &#40;Para el resto de las abreviaturas y la descripci&#243;n pormenorizada de todo el proceso&#44; v&#233;ase el texto&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la consecuencia a que da lugar la estimulaci&#243;n del MLVA por los contracturantes &#34;cl&#225;sicos&#34;&#44; como histamina o metacolina &#40;acoplamiento farmacomec&#225;nico&#41;&#44; resulta bastante m&#225;s compleja&#46; En estos casos&#44; en los que los receptores de los agonistas est&#225;n acoplados a la prote&#237;na G&#44; la uni&#243;n ligando-receptor determina la activaci&#243;n de la subunidad &#42; de dicha prote&#237;na G &#40;G&#945;q&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#44; que unida a guanos&#237;n trifosfato &#40;GTP&#41; activa en la membrana citopl&#225;smica una fosfolipasa C &#40;FLC&#41; capaz de catalizar la hidr&#243;lisis del fosfatidil inositol 4&#44;5 bifosfato &#40;PIP<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y generar la s&#237;ntesis de 2 se&#241;ales intracelulares adicionales&#58; el 1&#44;2 diacilglicerol &#40;DAG&#41;&#44; que a su vez estimula a una proteincinasa C &#40;PCC&#41;&#44; y el inositol 1&#44;4&#44;5 trifosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span>&#46; El IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> difunde al citosol para actuar sobre receptores espec&#237;ficos localizados en la membrana del RS&#44; que es&#44; con las mitocondrias&#44; el dep&#243;sito m&#225;s importante de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en el miocito y donde basalmente permanece neutralizado por prote&#237;nas &#40;calreticulina y calsecuestrina&#41; que pueden tamponar grandes cantidades del mismo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La activaci&#243;n del receptor IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> determina la apertura de canales espec&#237;ficos para el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> presentes en esta estructura&#44; y la salida del ion al sarcoplasma a favor de gradiente modificar&#225; la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Se ha identificado otro tipo de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la membrana del RS&#44; sensibles a la rianodina&#44; del que se han clonado al menos tres isoformas y cuya activaci&#243;n depende de la propia &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#46; La liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a trav&#233;s de los canales ligados a los receptores a rianodina produce aumentos importantes&#44; transitorios y localizados en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;11</span>&#46; Cuando estos <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> ocurren pr&#243;ximos a la membrana citopl&#225;smica&#44; act&#250;an como reguladores de su conductancia i&#243;nica &#40;v&#233;ase posteriormente&#41;&#44; y la agrupaci&#243;n de varios <span class="elsevierStyleItalic"> sparks</span> simult&#225;neos da lugar a ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que recorren la c&#233;lula<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; La formaci&#243;n del complejo f&#225;rmaco-receptor&#44; adem&#225;s&#44; puede incrementar la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> abriendo los CDV-L directamente o indirectamente a trav&#233;s de la despolarizaci&#243;n de la membrana inducida por la apertura de canales no selectivos de cationes&#44; la inhibici&#243;n de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de gran conductancia dependientes de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;canales maxi-K&#41; y canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> dependientes del voltaje&#44; o la activaci&#243;n de los canales de Cl<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#44; inmersos en el sarcolema del miocito<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#44; de todos modos&#44; no explican toda la respuesta contr&#225;ctil inducida por el acoplamiento farmacomec&#225;nico&#44; ya que los agonistas y segundos mensajeros modifican la relaci&#243;n MCCL&#47;MFCL con independencia de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La experimentaci&#243;n realizada sobre el m&#250;sculo liso vascular ha sido la que m&#225;s ha ayudado a comprender esta circunstancia especial&#44; al demostrar que&#44; en presencia de contracturantes&#44; como la noradrenalina&#44; el reactivo desarrolla una respuesta en dos etapas&#58; un aumento inicial y r&#225;pido del tono&#44; seguido de una contracci&#243;n lenta y sostenida<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El incremento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> aparece en el primer momento pero es transitorio ya que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> vuelve a ser recaptado por el RS o expulsado fuera de la c&#233;lula&#46; Como resultado de ello&#44; la tasa de fosforilaci&#243;n de las CLM y la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> descienden durante la segunda fase de la respuesta contr&#225;ctil hasta valores s&#243;lo algo superiores a los detectados basalmente<span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span>&#46; Esta secuencia de hechos ha llevado a concluir que la fase t&#243;nica se produce por la aparici&#243;n de una mayor sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en los elementos contr&#225;ctiles<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los mecanismos que desencadenan la sensibilizaci&#243;n no est&#225;n del todo bien definidos y posiblemente sean distintos en funci&#243;n del tipo de m&#250;sculo liso&#46; Karaki et al apuntan las siguientes alternativas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la inhibici&#243;n inducida por el complejo agonista-receptor de la proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> la inactivaci&#243;n de la MFCL&#44; tambi&#233;n provocada por la uni&#243;n agonista-receptor&#44; v&#237;a &#225;cido araquid&#243;nico o mediante una peque&#241;a prote&#237;na que contiene GTP &#40;prote&#237;na rho&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> los cambios en la concentraci&#243;n de calmodulina&#44; y por &#250;ltimo&#44; pero de gran inter&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la fosforilaci&#243;n de la calponina &#40;CAL&#41; por parte de una isoforma de la proteincinasa C &#40;PCC<span class="elsevierStyleInf">&#42;</span>&#41;&#46; La CAL&#44; junto al caldesm&#243;n&#44; la desmina&#44; la sinemina y la filamina&#44; es una prote&#237;na descrita en el MLVA &#40;y en otras localizaciones&#41;&#44; asociada a los filamentos delgados de actina&#44; capaz de interactuar tambi&#233;n con la calmodulina y la miosina&#44; y que parece desempe&#241;ar un papel destacado en el control de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso al inhibir la actividad miosin ATPasa inducida por la actina&#44; sin afectar a la fosforilaci&#243;n de las CLM<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46; La PCC<span class="elsevierStyleInf">2</span> actuar&#237;a&#44; v&#237;a proteincinasa mit&#243;geno activada&#44; fosforilando la CAL que&#44; entonces&#44; se disocia de la actina y pierde su efecto sobre la miosin ATPasa<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#44;14</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En un paso ulterior&#44; la CAL ser&#225; de nuevo defosforilada mediante una fosfatasa espec&#237;fica &#40;PF2A&#41;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un dato final que cabe destacar es que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> libre citopl&#225;smico del MLVA no guarda una distribuci&#243;n homog&#233;nea sino que se encuentra contenido en diversas &#225;reas del miocito delimitadas por las capas de RS existentes a lo largo de la periferia de la c&#233;lula y pr&#243;ximas a la membrana citopl&#225;smica<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;15</span>&#46; B&#225;sicamente&#44; cabe distinguir 2 compartimientos fundamentales &#40;fig&#46; 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10</span>&#46; El primero es el espacio citopl&#225;smico ubicado en el centro de la c&#233;lula&#44; por debajo del RS superficial y rodeando los elementos contr&#225;ctiles&#59; el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de este lugar es el responsable directo de la contracci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10</span>&#46; El segundo est&#225; localizado en el estrecho espacio existente entre el RS superficial y el plasmalema&#46; El Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que es liberado aqu&#237; desde el RS se expulsa r&#225;pidamente al exterior de la c&#233;lula y su difusi&#243;n al interior del miocito se encuentra muy restringida<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> antes mencionados act&#250;an a modo de <span class="elsevierStyleItalic"> feed-back</span> negativo de la contracci&#243;n ya que&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> activan los intercambiadores Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y las bombas de extrusi&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de la membrana citopl&#225;smica&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estimulan a los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que conduce a hiperpolarizar el sarcolema e inhibir la transducci&#243;n de la se&#241;al mediada por el receptor<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Heterogeneidad y distribuci&#243;n espacial del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> libre citopl&#225;smico en la c&#233;lula muscular lisa&#46; &#40;V&#233;ase texto&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos generales de la broncodilataci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los broncodilatadores se pueden clasificar en 2 grandes apartados en funci&#243;n del mecanismo farmacol&#243;gico que determina su actividad relajadora&#58; los antagonistas selectivos y los antagonistas funcionales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> &#40;tabla I&#41;&#46; Los primeros &#40;broncodilatadores indirectos&#41; bloquean el efecto de los mediadores contr&#225;ctiles actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o inhibiendo la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n del propio mediador<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; El segundo grupo &#40;broncodilatadores directos&#41; engloba a todas las sustancias que disminuyen el tono del MLVA&#44; sea cual sea la naturaleza del est&#237;mulo contracturante&#46; La relajaci&#243;n se consigue reduciendo la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> o modificando la sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles de diversos modos&#44; que incluyen&#44; entre otros&#44; la activaci&#243;n del sistema mensajero de nucle&#243;tidos c&#237;clicos &#40;AMPc y GMPc&#41;&#44; la inhibici&#243;n de la degradaci&#243;n de dichos nucle&#243;tidos y la modulaci&#243;n de la actividad de los canales i&#243;nicos de la membrana celular &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Una descripci&#243;n pormenorizada de la g&#233;nesis de la relajaci&#243;n en cada una de estas v&#237;as puede encontrarse en las excelentes revisiones realizadas por Thirstrup<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; y Knox y Tattersfield<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Lo que s&#237; nos interesa recordar ahora es que&#44; para el MLVA&#44; el AMPc representa la se&#241;al intracelular relajadora m&#225;s importante y el adrenoceptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; su activador mejor estudiado<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las caracter&#237;sticas de ese tipo particular de receptores y las peculiaridades estructurales de sus agonistas selectivos &#40;los simpatico-mim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; han sido muy bien recogidas en la bibliograf&#237;a&#44; y conocemos con bastante precisi&#243;n los mecanismos a trav&#233;s de los cuales la formaci&#243;n del complejo agonista-receptor se traduce en una disminuci&#243;n sustancial del tono del MLVA<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20-24</span> &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; As&#237; las cosas&#44; y como adelant&#225;bamos al principio&#44; la atenci&#243;n de los expertos en este campo se ha venido focalizando durante los &#250;ltimos a&#241;os sobre un par de temas concretos&#46; Uno de ellos hace referencia a los polimorfismos del adrenoceptor&#46; El otro&#44; todav&#237;a en fase muy experimental&#44; tiene que ver con la aplicaci&#243;n de t&#233;cnicas transg&#233;nicas para conseguir la sobreexpresi&#243;n de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA y otras c&#233;lulas del pulm&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Principales v&#237;as de relajaci&#243;n en el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea &#40;modificada de referencia 18&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> Activaci&#243;n de los receptores ligados a AMPc&#46; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> Activaci&#243;n de receptores ligados a GMPc&#46; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> Inhibici&#243;n de las fosfodiesterasas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> Modulaci&#243;n de canales i&#243;nicos &#40;activaci&#243;n de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> o inhibici&#243;n de los canales de entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41;&#46; PCA&#58; proteincinasa A&#59; PCG&#58; proteincinasa G&#59; r</span>&#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58; receptor adren&#233;rgico beta-2&#59; rPAN&#58; receptor para el p&#233;ptido auricular natriur&#233;tico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 5&#46; Activaci&#243;n del receptor</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajaci&#243;n del MLVA&#46; El receptor</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> se encuentra acoplado a la prote&#237;na reguladora Gs &#40;fijadora de nucle&#243;tidos y con actividad GTPasa&#41; constituida por tres subunidades &#40;</span>&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> &#946; <span class="elsevierStyleBold">y</span> &#947;<span class="elsevierStyleBold">&#41;&#46; En reposo&#44; la subunidad</span> &#945; <span class="elsevierStyleBold">est&#225; ligada a GDP y asociada con</span> &#946; <span class="elsevierStyleBold">y</span> &#947;<span class="elsevierStyleBold">&#46; Cuando tiene lugar la formaci&#243;n del complejo agonista-receptor&#44; se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades</span> &#945; <span class="elsevierStyleBold">para fijarse a la adenilciclasa &#40;AC&#41; y estimularla&#46; La AC activada cataliza ATP a AMPc que&#44; a su vez&#44; activa una proteincinasa A &#40;PCA&#41;&#46; La PCA fosforilar&#225; una serie de sustratos que determinar&#225;n la relajaci&#243;n a trav&#233;s de diversas v&#237;as<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de PCA provoca la inducci&#243;n de diversos genes<span class="elsevierStyleSup">2</span> al fosforilar la prote&#237;na de uni&#243;n de los elementos de respuesta AMPc &#40;CREB&#41; que act&#250;a como factor de transcripci&#243;n&#46; CRE&#58; elementos de respuesta AMPc&#59; CBP&#58; prote&#237;na de uni&#243;n CREB&#59; CREM&#58; modulador CRE&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Polimorfismo de los receptores adren&#233;rgicos</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 5&#44; es una cadena polipept&#237;dica de 413 amino&#225;cidos &#40;aproximadamente 46&#46;500 Da&#41;&#44; con 7 regiones hidrof&#243;bicas inmersas en la membrana citopl&#225;smica y 6 segmentos hidrof&#237;licos en forma de bucle &#40;3 extracelulares y 3 intracelulares&#41;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; El sitio de uni&#243;n para el agonista est&#225; localizado en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI&#46; All&#237;&#44; 2 residuos serina de la h&#233;lice V interact&#250;an con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo benc&#233;nico del agonista&#44; y un residuo aspartato de la h&#233;lice III se combina con el grupo aminoterminal del mismo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Hasta la fecha se han identificado 13 mutaciones o polimorfismos del adrenoceptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los m&#225;s prevalentes entre los sujetos de raza blanca son&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> el cambio en la secuencia del amino&#225;cido en la posici&#243;n 16 &#40;arginina &#91;Arg&#93; por glicina &#91;Gli&#93;&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el cambio de glutamina &#40;Gln&#41; por &#225;cido glut&#225;mico &#40;Glu&#41; en el cod&#243;n 27&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> treonina o isoleucina en la posici&#243;n 164<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#46; Los individuos con Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16 suelen tener Glu&#47;Glu en la posici&#243;n 27 y la presencia de Gli&#47;Gli en 16 va acompa&#241;ada habitualmente de Gln&#47;Gln en 27<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; Inicialmente se pens&#243; que la variante Gli-16 estaba asociada con una mayor gravedad del asma y un aumento del grado de hiperrespuesta bronquial<span class="elsevierStyleSup">25&#44;30&#44;31</span>&#44; pero trabajos posteriores no lo han confirmado<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Lo que s&#237; resulta cierto es que <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span>&#44; la mutaci&#243;n Gli-16 del receptor favorece su regulaci&#243;n a la baja tras el contacto continuado con el simpaticomim&#233;tico y la Arg-16 parece m&#225;s resistente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> iniciales aportaron al respecto resultados contradictorios&#46; En opini&#243;n de algunos&#44; la desensibilizaci&#243;n queda facilitada si Arg ocupa la posici&#243;n 16&#44; pero otros achacan el fen&#243;meno a la existencia de Gli o a polimorfismos en 27<span class="elsevierStyleSup">33-36</span>&#46; La cuesti&#243;n ha quedado bastante clarificada a partir de los trabajos de Israel et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; y Taylor et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Los primeros demostraron que&#44; en asm&#225;ticos leves y con Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16&#44; el empleo regular de salbutamol durante 5 meses se asocia con una ca&#237;da del flujo espiratorio m&#225;ximo matutino y vespertino de unos 30 l&#47;min&#46; Esta circunstancia no se detect&#243; en los pacientes que utilizaron el agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> a demanda&#44; o en los homocig&#243;ticos para Gli en el cod&#243;n 16&#46; Los polimorfismos del adrenoceptor en la posici&#243;n 27 &#40;Gln&#47;Gln&#44; Gln&#47;Glu y Glu&#47;Glu&#41; tampoco influyeron en la evoluci&#243;n del flujo espiratorio m&#225;ximo durante el per&#237;odo de seguimiento&#44; as&#237; como tampoco en los tratados a demanda ni en los que tomaron el salbutamol de forma regular<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Por su parte&#44; Taylor et al han comunicado igualmente que los enfermos con asma leve a moderada&#44; homocig&#243;ticos para Arg en la posici&#243;n 16 y tratados cr&#243;nicamente con simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta&#44; manifiestan una mayor susceptibilidad a presentar episodios de exacerbaci&#243;n que los heterocig&#243;ticos Arg&#47;Gli o los homocig&#243;ticos &#40;Gli&#47;Gli&#41;&#46; El genotipo de la posici&#243;n 27 no modific&#243; los resultados obtenidos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para explicar esta evidente disparidad entre los hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span>&#44; Liggett propone lo que se conoce como modelo din&#225;mico de la cin&#233;tica del receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que considera los efectos de las catecolaminas end&#243;genas<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Seg&#250;n &#233;l&#44; en condiciones basales&#44; la variante Gli-16 &#40;es decir&#44; la forma del adrenoceptor m&#225;s susceptible a la desensibilizaci&#243;n&#44; de acuerdo con los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#41; estar&#237;a ya m&#225;s regulada a la baja que la variante Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas naturales&#46; Consecuentemente&#44; la taquifilaxia evocada por el uso regular de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> ser&#225; mayor en los sujetos con adrenoceptores Arg-16&#44; y la respuesta inicial provocada por la administraci&#243;n aguda de simpaticomim&#233;ticos quedar&#225; disminuida en los individuos con el polimorfismo Gli-16<span class="elsevierStyleSup">26&#44;29&#44;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ense&#241;anza pr&#225;ctica de todo ello es que el uso regular de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta conlleva&#44; a medio plazo y en un grupo de asm&#225;ticos genot&#237;picamente caracterizados por la presencia de Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16 del receptor adren&#233;rgico&#44; efectos no deseados que dificultan el control de la enfermedad&#46; Con la informaci&#243;n actual&#44; en puridad&#44; la afirmaci&#243;n s&#243;lo es aplicable de momento al asma leve o moderada&#44; pero cabe suponer que lo mismo sucede cuando la gravedad del proceso es mayor&#46; Queda por definir si el fen&#243;meno puede&#44; asimismo&#44; extrapolarse a los simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sobreexpresi&#243;n de los receptores</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA</span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las peculiaridades m&#225;s interesantes de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> es su capacidad para pasar de una conformaci&#243;n inactiva &#40;R&#41; a una conformaci&#243;n activa &#40;R&#42;&#41;&#44; que estimula a su prote&#237;na G asociada incluso en ausencia de agonistas<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Esta activaci&#243;n espont&#225;nea es m&#225;s f&#225;cilmente observable en el laboratorio utilizando c&#233;lulas transfectadas &#40;la transfecci&#243;n es un proceso por el que un gen o un fragmento de ADN for&#225;neo es transferido o introducido en una c&#233;lula&#41;&#46; Con dicha tecnolog&#237;a se puede aumentar significativamente la expresi&#243;n del receptor &#40;sobreexpresi&#243;n por transfecci&#243;n&#41; y la cantidad de R&#42; llega a ser suficiente para que&#44; sin necesidad de simpaticomim&#233;tico en el medio&#44; aparezca una actividad mensurable de adenilciclasa<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el aumento de R&#42;&#44; la conformaci&#243;n que facilita la uni&#243;n con el agonista&#44; incrementa la sensibilidad de este &#250;ltimo para con su receptor<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bajo tales premisas&#44; McGraw et al han analizado en ratas transg&#233;nicas &#40;RT&#41; las consecuencias de sobreexpresar los adrenoceptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; sirvi&#233;ndose de un promotor &#40;la actina &#945; de m&#250;sculo liso&#41; que limita la sobreexpresi&#243;n al MLVA<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; En esas condiciones experimentales&#44; los datos obtenidos demostraron que&#44; basalmente&#44; la densidad de receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> presentes en el m&#250;sculo liso traqueal de las RT fue muy superior &#40;unas 75 veces&#41; respecto a la detectada en los tejidos procedentes de animales control&#44; con una actividad de la adenilciclasa y una producci&#243;n de AMPc sustancialmente mayores&#46; La sobreexpresi&#243;n de los &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> tambi&#233;n modific&#243; la posici&#243;n de las curvas dosis-respuesta al isoproterenol <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; desplaz&#225;ndolas hacia la izquierda&#44; de manera que la dosis eficaz al 50&#37; en los reactivos de las RT result&#243; ser 60 veces menor&#46; Finalmente&#44; los trabajos realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> por el grupo de McGraw pusieron de manifiesto que la metacolina inhalada provoca una broncoconstricci&#243;n de magnitud inferior en los animales transg&#233;nicos y que&#44; comparada con las ratas no manipuladas&#44; el pretratamiento con albuterol reduce mucho m&#225;s esa respuesta contr&#225;ctil<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; lo que este y otros trabajos similares<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span> indican es que la soluci&#243;n para conseguir una mayor broncodilataci&#243;n quiz&#225; sea actuar sobre el propio receptor y manipular su n&#250;mero y afinidad por el ligando&#44; ya que es el receptor quien&#44; de entrada&#44; &#34;limita&#34; la transducci&#243;n de las se&#241;ales y el grado de relajaci&#243;n alcanzable por el MLVA<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda alguna&#44; los hechos que se acaban de resumir pertenecen al terreno del laboratorio pero&#44; a nuestro entender&#44; abren una serie de perspectivas apasionantes en el campo de la broncodilataci&#243;n y permiten vislumbrar una era terap&#233;utica radicalmente nueva&#46; Los broncodilatadores del futuro seguramente incorporar&#225;n estos conocimientos que la medicina molecular y la biotecnolog&#237;a est&#225;n ahora sacando a la luz&#46; S&#243;lo es cuesti&#243;n de tiempo&#46;</p>"
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Los broncodilatadores, esos fármacos maravillosos
Bronchodilators,Those Marvelous Drugs
M. Perpiñá Torderaa, A. Lloris Bayoa
a Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
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1&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles del m&#250;sculo liso que muestra los componentes b&#225;sicos de los filamentos gruesos de miosina y los filamentos finos de actina&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con la teor&#237;a de la contracci&#243;n muscular por deslizamiento de los filamentos&#44; el desarrollo de la tensi&#243;n y contracci&#243;n del MLVA aparece como resultado de las interacciones actina-miosina que producen movimientos relativos entre los filamentos gruesos y delgados<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Para que eso ocurra es necesaria la activaci&#243;n previa de una enzima&#44; la miosincinasa de cadenas ligeras &#40;MCCL&#41;&#44; que fosforila las CLM&#46; La miosina fosforilada cataliza&#44; en presencia de actina&#44; la hidr&#243;lisis de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41; a adenos&#237;n difosfato &#40;ADP&#41;&#44; y la liberaci&#243;n de energ&#237;a subsiguiente posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presente revisi&#243;n tiene como objetivo actualizar la informaci&#243;n hoy disponible sobre las sustancias que tienen la capacidad de relajar el MLVA y aumentar as&#237; el calibre de la luz bronquial&#46; Este grupo farmacol&#243;gico&#44; con el nombre gen&#233;rico de <span class="elsevierStyleItalic">broncodilatadores</span>&#44; engloba a agentes de muy diversa naturaleza&#46; De todos ellos&#44; en nuestra opini&#243;n&#44; los agonistas simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son los que contin&#250;an despertando mayor inter&#233;s entre los investigadores&#44; y en ellos los avances en el conocimiento de sus receptores espec&#237;ficos &#40;polimorfismos y consecuencias de la sobreexpresi&#243;n de dichos receptores&#41; parecen sin duda m&#225;s prometedores cara al futuro&#46; No obstante&#44; antes de centrarnos en ambos temas&#44; parece aconsejable describir con cierta profundidad el proceso de la contracci&#243;n del MLVA y los mecanismos generales implicados en su relajaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Se&#241;ales intracelulares y bioqu&#237;mica de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde hace tiempo se sabe que la concentraci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> intracitopl&#225;smico &#40;&#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#41; constituye la se&#241;al intracelular que en buena medida determina el grado de contracci&#243;n y relajaci&#243;n el m&#250;sculo liso<span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span>&#46; En condiciones de reposo&#44; la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> es muy inferior a la del espacio extracelular &#40;1-2 mM frente a 150 nM&#41;&#46; Esta diferencia facilita su entrada al interior de la c&#233;lula&#44; aunque los valores finales se mantienen bastante constantes gracias a una serie de mecanismos homeost&#225;ticos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> intercambio transmembrana Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> expulsi&#243;n al exterior mediante una bomba Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-ATPasa&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> captaci&#243;n en el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo cuando la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> llega a superar en 4-10 veces los valores basales&#44; tiene lugar la uni&#243;n del ion Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> con su receptor intracelular&#44; la calmodulina&#44; que es una prote&#237;na de estructura molecular semejante a la de la troponina C del m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Cuatro moles de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> se ligan a cada mol de aqu&#233;lla&#44; y el complejo Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina formado se une a la subunidad catal&#237;tica de la MCCL&#44; generando un complejo holoenzim&#225;tico Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina-MCCL que posibilita la transferencia de un grupo fosfato&#44; desde el complejo Mg-ATP a las CLM<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; Las CLM fosforiladas ser&#225;n posteriormente desfosforiladas por una fosfatasa de CLM &#40;MFCL&#41;&#44; de modo que&#44; en principio&#44; la cantidad de CLM fosforilada depende del equilibrio existente entre MCCL y MFCL<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La actividad de la MCCL queda inhibida por una proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina&#44; que es estimulada por el propio incremento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento cr&#237;tico de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> que acabamos de se&#241;alar tiene un doble origen&#58; la entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> desde el espacio extracelular a trav&#233;s del sarcolema y la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a partir de organelas citopl&#225;smicas&#44; fundamentalmente el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico &#40;RS&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La importancia y la participaci&#243;n de uno u otro mecanismo var&#237;an seg&#250;n sea la naturaleza del est&#237;mulo aplicado<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; As&#237;&#44; cuando el miocito se ve expuesto a est&#237;mulos el&#233;ctricos o a concentraciones elevadas de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;acoplamiento electromec&#225;nico&#41;&#44; la despolarizaci&#243;n de la membrana celular determina la apertura en ella de un tipo concreto de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> conocidos como canales dependientes de voltaje &#40;CDV&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Existen al menos 6 clases de CDV &#40;L&#44; N&#44; P&#44; Q&#44; R y T&#41;&#44; pero en el m&#250;sculo liso el que tiene relevancia es el tipo L<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46; Esquema de los movimientos del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la c&#233;lula muscular lisa durante su contracci&#243;n&#46; En los casos de acoplamiento electromec&#225;nico &#40;ClK&#44; est&#237;mulo el&#233;ctrico&#41;&#44; el aumento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> se produce por la apertura de los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje &#40;CDV&#41;&#46; Los agonistas contracturantes &#40;acoplamiento farmacomec&#225;nico&#41; provocan la liberaci&#243;n del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> almacenado en el ret&#237;culo sarcopl&#225;smico &#40;RS&#41; y su entrada desde el espacio extracelular a trav&#233;s de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> activados por receptor &#40;CRO&#41;&#46; &#40;Para el resto de las abreviaturas y la descripci&#243;n pormenorizada de todo el proceso&#44; v&#233;ase el texto&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la consecuencia a que da lugar la estimulaci&#243;n del MLVA por los contracturantes &#34;cl&#225;sicos&#34;&#44; como histamina o metacolina &#40;acoplamiento farmacomec&#225;nico&#41;&#44; resulta bastante m&#225;s compleja&#46; En estos casos&#44; en los que los receptores de los agonistas est&#225;n acoplados a la prote&#237;na G&#44; la uni&#243;n ligando-receptor determina la activaci&#243;n de la subunidad &#42; de dicha prote&#237;na G &#40;G&#945;q&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span>&#44; que unida a guanos&#237;n trifosfato &#40;GTP&#41; activa en la membrana citopl&#225;smica una fosfolipasa C &#40;FLC&#41; capaz de catalizar la hidr&#243;lisis del fosfatidil inositol 4&#44;5 bifosfato &#40;PIP<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y generar la s&#237;ntesis de 2 se&#241;ales intracelulares adicionales&#58; el 1&#44;2 diacilglicerol &#40;DAG&#41;&#44; que a su vez estimula a una proteincinasa C &#40;PCC&#41;&#44; y el inositol 1&#44;4&#44;5 trifosfato &#40;IP<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span>&#46; El IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> difunde al citosol para actuar sobre receptores espec&#237;ficos localizados en la membrana del RS&#44; que es&#44; con las mitocondrias&#44; el dep&#243;sito m&#225;s importante de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en el miocito y donde basalmente permanece neutralizado por prote&#237;nas &#40;calreticulina y calsecuestrina&#41; que pueden tamponar grandes cantidades del mismo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La activaci&#243;n del receptor IP<span class="elsevierStyleInf">3</span> determina la apertura de canales espec&#237;ficos para el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> presentes en esta estructura&#44; y la salida del ion al sarcoplasma a favor de gradiente modificar&#225; la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Se ha identificado otro tipo de canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la membrana del RS&#44; sensibles a la rianodina&#44; del que se han clonado al menos tres isoformas y cuya activaci&#243;n depende de la propia &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#46; La liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a trav&#233;s de los canales ligados a los receptores a rianodina produce aumentos importantes&#44; transitorios y localizados en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;11</span>&#46; Cuando estos <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> ocurren pr&#243;ximos a la membrana citopl&#225;smica&#44; act&#250;an como reguladores de su conductancia i&#243;nica &#40;v&#233;ase posteriormente&#41;&#44; y la agrupaci&#243;n de varios <span class="elsevierStyleItalic"> sparks</span> simult&#225;neos da lugar a ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que recorren la c&#233;lula<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; La formaci&#243;n del complejo f&#225;rmaco-receptor&#44; adem&#225;s&#44; puede incrementar la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> abriendo los CDV-L directamente o indirectamente a trav&#233;s de la despolarizaci&#243;n de la membrana inducida por la apertura de canales no selectivos de cationes&#44; la inhibici&#243;n de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de gran conductancia dependientes de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;canales maxi-K&#41; y canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> dependientes del voltaje&#44; o la activaci&#243;n de los canales de Cl<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#44; inmersos en el sarcolema del miocito<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#44; de todos modos&#44; no explican toda la respuesta contr&#225;ctil inducida por el acoplamiento farmacomec&#225;nico&#44; ya que los agonistas y segundos mensajeros modifican la relaci&#243;n MCCL&#47;MFCL con independencia de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La experimentaci&#243;n realizada sobre el m&#250;sculo liso vascular ha sido la que m&#225;s ha ayudado a comprender esta circunstancia especial&#44; al demostrar que&#44; en presencia de contracturantes&#44; como la noradrenalina&#44; el reactivo desarrolla una respuesta en dos etapas&#58; un aumento inicial y r&#225;pido del tono&#44; seguido de una contracci&#243;n lenta y sostenida<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El incremento de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> aparece en el primer momento pero es transitorio ya que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> vuelve a ser recaptado por el RS o expulsado fuera de la c&#233;lula&#46; Como resultado de ello&#44; la tasa de fosforilaci&#243;n de las CLM y la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> descienden durante la segunda fase de la respuesta contr&#225;ctil hasta valores s&#243;lo algo superiores a los detectados basalmente<span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span>&#46; Esta secuencia de hechos ha llevado a concluir que la fase t&#243;nica se produce por la aparici&#243;n de una mayor sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en los elementos contr&#225;ctiles<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los mecanismos que desencadenan la sensibilizaci&#243;n no est&#225;n del todo bien definidos y posiblemente sean distintos en funci&#243;n del tipo de m&#250;sculo liso&#46; Karaki et al apuntan las siguientes alternativas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la inhibici&#243;n inducida por el complejo agonista-receptor de la proteincinasa II dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>-calmodulina&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> la inactivaci&#243;n de la MFCL&#44; tambi&#233;n provocada por la uni&#243;n agonista-receptor&#44; v&#237;a &#225;cido araquid&#243;nico o mediante una peque&#241;a prote&#237;na que contiene GTP &#40;prote&#237;na rho&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> los cambios en la concentraci&#243;n de calmodulina&#44; y por &#250;ltimo&#44; pero de gran inter&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> la fosforilaci&#243;n de la calponina &#40;CAL&#41; por parte de una isoforma de la proteincinasa C &#40;PCC<span class="elsevierStyleInf">&#42;</span>&#41;&#46; La CAL&#44; junto al caldesm&#243;n&#44; la desmina&#44; la sinemina y la filamina&#44; es una prote&#237;na descrita en el MLVA &#40;y en otras localizaciones&#41;&#44; asociada a los filamentos delgados de actina&#44; capaz de interactuar tambi&#233;n con la calmodulina y la miosina&#44; y que parece desempe&#241;ar un papel destacado en el control de la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso al inhibir la actividad miosin ATPasa inducida por la actina&#44; sin afectar a la fosforilaci&#243;n de las CLM<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46; La PCC<span class="elsevierStyleInf">2</span> actuar&#237;a&#44; v&#237;a proteincinasa mit&#243;geno activada&#44; fosforilando la CAL que&#44; entonces&#44; se disocia de la actina y pierde su efecto sobre la miosin ATPasa<span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#44;14</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En un paso ulterior&#44; la CAL ser&#225; de nuevo defosforilada mediante una fosfatasa espec&#237;fica &#40;PF2A&#41;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un dato final que cabe destacar es que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> libre citopl&#225;smico del MLVA no guarda una distribuci&#243;n homog&#233;nea sino que se encuentra contenido en diversas &#225;reas del miocito delimitadas por las capas de RS existentes a lo largo de la periferia de la c&#233;lula y pr&#243;ximas a la membrana citopl&#225;smica<span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;15</span>&#46; B&#225;sicamente&#44; cabe distinguir 2 compartimientos fundamentales &#40;fig&#46; 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10</span>&#46; El primero es el espacio citopl&#225;smico ubicado en el centro de la c&#233;lula&#44; por debajo del RS superficial y rodeando los elementos contr&#225;ctiles&#59; el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de este lugar es el responsable directo de la contracci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10</span>&#46; El segundo est&#225; localizado en el estrecho espacio existente entre el RS superficial y el plasmalema&#46; El Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que es liberado aqu&#237; desde el RS se expulsa r&#225;pidamente al exterior de la c&#233;lula y su difusi&#243;n al interior del miocito se encuentra muy restringida<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">sparks</span> de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> antes mencionados act&#250;an a modo de <span class="elsevierStyleItalic"> feed-back</span> negativo de la contracci&#243;n ya que&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> activan los intercambiadores Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y las bombas de extrusi&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de la membrana citopl&#225;smica&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estimulan a los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; lo que conduce a hiperpolarizar el sarcolema e inhibir la transducci&#243;n de la se&#241;al mediada por el receptor<span class="elsevierStyleSup">7&#44;10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46; Heterogeneidad y distribuci&#243;n espacial del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> libre citopl&#225;smico en la c&#233;lula muscular lisa&#46; &#40;V&#233;ase texto&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos generales de la broncodilataci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Los broncodilatadores se pueden clasificar en 2 grandes apartados en funci&#243;n del mecanismo farmacol&#243;gico que determina su actividad relajadora&#58; los antagonistas selectivos y los antagonistas funcionales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span> &#40;tabla I&#41;&#46; Los primeros &#40;broncodilatadores indirectos&#41; bloquean el efecto de los mediadores contr&#225;ctiles actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o inhibiendo la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n del propio mediador<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; El segundo grupo &#40;broncodilatadores directos&#41; engloba a todas las sustancias que disminuyen el tono del MLVA&#44; sea cual sea la naturaleza del est&#237;mulo contracturante&#46; La relajaci&#243;n se consigue reduciendo la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> o modificando la sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles de diversos modos&#44; que incluyen&#44; entre otros&#44; la activaci&#243;n del sistema mensajero de nucle&#243;tidos c&#237;clicos &#40;AMPc y GMPc&#41;&#44; la inhibici&#243;n de la degradaci&#243;n de dichos nucle&#243;tidos y la modulaci&#243;n de la actividad de los canales i&#243;nicos de la membrana celular &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Una descripci&#243;n pormenorizada de la g&#233;nesis de la relajaci&#243;n en cada una de estas v&#237;as puede encontrarse en las excelentes revisiones realizadas por Thirstrup<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; y Knox y Tattersfield<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Lo que s&#237; nos interesa recordar ahora es que&#44; para el MLVA&#44; el AMPc representa la se&#241;al intracelular relajadora m&#225;s importante y el adrenoceptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; su activador mejor estudiado<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las caracter&#237;sticas de ese tipo particular de receptores y las peculiaridades estructurales de sus agonistas selectivos &#40;los simpatico-mim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; han sido muy bien recogidas en la bibliograf&#237;a&#44; y conocemos con bastante precisi&#243;n los mecanismos a trav&#233;s de los cuales la formaci&#243;n del complejo agonista-receptor se traduce en una disminuci&#243;n sustancial del tono del MLVA<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20-24</span> &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; As&#237; las cosas&#44; y como adelant&#225;bamos al principio&#44; la atenci&#243;n de los expertos en este campo se ha venido focalizando durante los &#250;ltimos a&#241;os sobre un par de temas concretos&#46; Uno de ellos hace referencia a los polimorfismos del adrenoceptor&#46; El otro&#44; todav&#237;a en fase muy experimental&#44; tiene que ver con la aplicaci&#243;n de t&#233;cnicas transg&#233;nicas para conseguir la sobreexpresi&#243;n de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA y otras c&#233;lulas del pulm&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46; Principales v&#237;as de relajaci&#243;n en el m&#250;sculo liso de la v&#237;a a&#233;rea &#40;modificada de referencia 18&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> Activaci&#243;n de los receptores ligados a AMPc&#46; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> Activaci&#243;n de receptores ligados a GMPc&#46; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> Inhibici&#243;n de las fosfodiesterasas&#46; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> Modulaci&#243;n de canales i&#243;nicos &#40;activaci&#243;n de los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> o inhibici&#243;n de los canales de entrada de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41;&#46; PCA&#58; proteincinasa A&#59; PCG&#58; proteincinasa G&#59; r</span>&#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58; receptor adren&#233;rgico beta-2&#59; rPAN&#58; receptor para el p&#233;ptido auricular natriur&#233;tico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="6v40nSupl.1-13077784tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 5&#46; Activaci&#243;n del receptor</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajaci&#243;n del MLVA&#46; El receptor</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> se encuentra acoplado a la prote&#237;na reguladora Gs &#40;fijadora de nucle&#243;tidos y con actividad GTPasa&#41; constituida por tres subunidades &#40;</span>&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> &#946; <span class="elsevierStyleBold">y</span> &#947;<span class="elsevierStyleBold">&#41;&#46; En reposo&#44; la subunidad</span> &#945; <span class="elsevierStyleBold">est&#225; ligada a GDP y asociada con</span> &#946; <span class="elsevierStyleBold">y</span> &#947;<span class="elsevierStyleBold">&#46; Cuando tiene lugar la formaci&#243;n del complejo agonista-receptor&#44; se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades</span> &#945; <span class="elsevierStyleBold">para fijarse a la adenilciclasa &#40;AC&#41; y estimularla&#46; La AC activada cataliza ATP a AMPc que&#44; a su vez&#44; activa una proteincinasa A &#40;PCA&#41;&#46; La PCA fosforilar&#225; una serie de sustratos que determinar&#225;n la relajaci&#243;n a trav&#233;s de diversas v&#237;as<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de PCA provoca la inducci&#243;n de diversos genes<span class="elsevierStyleSup">2</span> al fosforilar la prote&#237;na de uni&#243;n de los elementos de respuesta AMPc &#40;CREB&#41; que act&#250;a como factor de transcripci&#243;n&#46; CRE&#58; elementos de respuesta AMPc&#59; CBP&#58; prote&#237;na de uni&#243;n CREB&#59; CREM&#58; modulador CRE&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Polimorfismo de los receptores adren&#233;rgicos</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El receptor adren&#233;rgico &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 5&#44; es una cadena polipept&#237;dica de 413 amino&#225;cidos &#40;aproximadamente 46&#46;500 Da&#41;&#44; con 7 regiones hidrof&#243;bicas inmersas en la membrana citopl&#225;smica y 6 segmentos hidrof&#237;licos en forma de bucle &#40;3 extracelulares y 3 intracelulares&#41;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; El sitio de uni&#243;n para el agonista est&#225; localizado en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI&#46; All&#237;&#44; 2 residuos serina de la h&#233;lice V interact&#250;an con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo benc&#233;nico del agonista&#44; y un residuo aspartato de la h&#233;lice III se combina con el grupo aminoterminal del mismo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Hasta la fecha se han identificado 13 mutaciones o polimorfismos del adrenoceptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los m&#225;s prevalentes entre los sujetos de raza blanca son&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> el cambio en la secuencia del amino&#225;cido en la posici&#243;n 16 &#40;arginina &#91;Arg&#93; por glicina &#91;Gli&#93;&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el cambio de glutamina &#40;Gln&#41; por &#225;cido glut&#225;mico &#40;Glu&#41; en el cod&#243;n 27&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> treonina o isoleucina en la posici&#243;n 164<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#46; Los individuos con Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16 suelen tener Glu&#47;Glu en la posici&#243;n 27 y la presencia de Gli&#47;Gli en 16 va acompa&#241;ada habitualmente de Gln&#47;Gln en 27<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46; Inicialmente se pens&#243; que la variante Gli-16 estaba asociada con una mayor gravedad del asma y un aumento del grado de hiperrespuesta bronquial<span class="elsevierStyleSup">25&#44;30&#44;31</span>&#44; pero trabajos posteriores no lo han confirmado<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Lo que s&#237; resulta cierto es que <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span>&#44; la mutaci&#243;n Gli-16 del receptor favorece su regulaci&#243;n a la baja tras el contacto continuado con el simpaticomim&#233;tico y la Arg-16 parece m&#225;s resistente<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> iniciales aportaron al respecto resultados contradictorios&#46; En opini&#243;n de algunos&#44; la desensibilizaci&#243;n queda facilitada si Arg ocupa la posici&#243;n 16&#44; pero otros achacan el fen&#243;meno a la existencia de Gli o a polimorfismos en 27<span class="elsevierStyleSup">33-36</span>&#46; La cuesti&#243;n ha quedado bastante clarificada a partir de los trabajos de Israel et al<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; y Taylor et al<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Los primeros demostraron que&#44; en asm&#225;ticos leves y con Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16&#44; el empleo regular de salbutamol durante 5 meses se asocia con una ca&#237;da del flujo espiratorio m&#225;ximo matutino y vespertino de unos 30 l&#47;min&#46; Esta circunstancia no se detect&#243; en los pacientes que utilizaron el agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> a demanda&#44; o en los homocig&#243;ticos para Gli en el cod&#243;n 16&#46; Los polimorfismos del adrenoceptor en la posici&#243;n 27 &#40;Gln&#47;Gln&#44; Gln&#47;Glu y Glu&#47;Glu&#41; tampoco influyeron en la evoluci&#243;n del flujo espiratorio m&#225;ximo durante el per&#237;odo de seguimiento&#44; as&#237; como tampoco en los tratados a demanda ni en los que tomaron el salbutamol de forma regular<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Por su parte&#44; Taylor et al han comunicado igualmente que los enfermos con asma leve a moderada&#44; homocig&#243;ticos para Arg en la posici&#243;n 16 y tratados cr&#243;nicamente con simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta&#44; manifiestan una mayor susceptibilidad a presentar episodios de exacerbaci&#243;n que los heterocig&#243;ticos Arg&#47;Gli o los homocig&#243;ticos &#40;Gli&#47;Gli&#41;&#46; El genotipo de la posici&#243;n 27 no modific&#243; los resultados obtenidos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para explicar esta evidente disparidad entre los hallazgos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span>&#44; Liggett propone lo que se conoce como modelo din&#225;mico de la cin&#233;tica del receptor &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que considera los efectos de las catecolaminas end&#243;genas<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Seg&#250;n &#233;l&#44; en condiciones basales&#44; la variante Gli-16 &#40;es decir&#44; la forma del adrenoceptor m&#225;s susceptible a la desensibilizaci&#243;n&#44; de acuerdo con los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#41; estar&#237;a ya m&#225;s regulada a la baja que la variante Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas naturales&#46; Consecuentemente&#44; la taquifilaxia evocada por el uso regular de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> ser&#225; mayor en los sujetos con adrenoceptores Arg-16&#44; y la respuesta inicial provocada por la administraci&#243;n aguda de simpaticomim&#233;ticos quedar&#225; disminuida en los individuos con el polimorfismo Gli-16<span class="elsevierStyleSup">26&#44;29&#44;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ense&#241;anza pr&#225;ctica de todo ello es que el uso regular de agonistas &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n corta conlleva&#44; a medio plazo y en un grupo de asm&#225;ticos genot&#237;picamente caracterizados por la presencia de Arg&#47;Arg en la posici&#243;n 16 del receptor adren&#233;rgico&#44; efectos no deseados que dificultan el control de la enfermedad&#46; Con la informaci&#243;n actual&#44; en puridad&#44; la afirmaci&#243;n s&#243;lo es aplicable de momento al asma leve o moderada&#44; pero cabe suponer que lo mismo sucede cuando la gravedad del proceso es mayor&#46; Queda por definir si el fen&#243;meno puede&#44; asimismo&#44; extrapolarse a los simpaticomim&#233;ticos &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sobreexpresi&#243;n de los receptores</span> &#946;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleInf">2</span> en el MLVA</span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las peculiaridades m&#225;s interesantes de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> es su capacidad para pasar de una conformaci&#243;n inactiva &#40;R&#41; a una conformaci&#243;n activa &#40;R&#42;&#41;&#44; que estimula a su prote&#237;na G asociada incluso en ausencia de agonistas<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Esta activaci&#243;n espont&#225;nea es m&#225;s f&#225;cilmente observable en el laboratorio utilizando c&#233;lulas transfectadas &#40;la transfecci&#243;n es un proceso por el que un gen o un fragmento de ADN for&#225;neo es transferido o introducido en una c&#233;lula&#41;&#46; Con dicha tecnolog&#237;a se puede aumentar significativamente la expresi&#243;n del receptor &#40;sobreexpresi&#243;n por transfecci&#243;n&#41; y la cantidad de R&#42; llega a ser suficiente para que&#44; sin necesidad de simpaticomim&#233;tico en el medio&#44; aparezca una actividad mensurable de adenilciclasa<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el aumento de R&#42;&#44; la conformaci&#243;n que facilita la uni&#243;n con el agonista&#44; incrementa la sensibilidad de este &#250;ltimo para con su receptor<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bajo tales premisas&#44; McGraw et al han analizado en ratas transg&#233;nicas &#40;RT&#41; las consecuencias de sobreexpresar los adrenoceptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; sirvi&#233;ndose de un promotor &#40;la actina &#945; de m&#250;sculo liso&#41; que limita la sobreexpresi&#243;n al MLVA<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; En esas condiciones experimentales&#44; los datos obtenidos demostraron que&#44; basalmente&#44; la densidad de receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> presentes en el m&#250;sculo liso traqueal de las RT fue muy superior &#40;unas 75 veces&#41; respecto a la detectada en los tejidos procedentes de animales control&#44; con una actividad de la adenilciclasa y una producci&#243;n de AMPc sustancialmente mayores&#46; La sobreexpresi&#243;n de los &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> tambi&#233;n modific&#243; la posici&#243;n de las curvas dosis-respuesta al isoproterenol <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; desplaz&#225;ndolas hacia la izquierda&#44; de manera que la dosis eficaz al 50&#37; en los reactivos de las RT result&#243; ser 60 veces menor&#46; Finalmente&#44; los trabajos realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> por el grupo de McGraw pusieron de manifiesto que la metacolina inhalada provoca una broncoconstricci&#243;n de magnitud inferior en los animales transg&#233;nicos y que&#44; comparada con las ratas no manipuladas&#44; el pretratamiento con albuterol reduce mucho m&#225;s esa respuesta contr&#225;ctil<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva&#44; lo que este y otros trabajos similares<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span> indican es que la soluci&#243;n para conseguir una mayor broncodilataci&#243;n quiz&#225; sea actuar sobre el propio receptor y manipular su n&#250;mero y afinidad por el ligando&#44; ya que es el receptor quien&#44; de entrada&#44; &#34;limita&#34; la transducci&#243;n de las se&#241;ales y el grado de relajaci&#243;n alcanzable por el MLVA<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda alguna&#44; los hechos que se acaban de resumir pertenecen al terreno del laboratorio pero&#44; a nuestro entender&#44; abren una serie de perspectivas apasionantes en el campo de la broncodilataci&#243;n y permiten vislumbrar una era terap&#233;utica radicalmente nueva&#46; Los broncodilatadores del futuro seguramente incorporar&#225;n estos conocimientos que la medicina molecular y la biotecnolog&#237;a est&#225;n ahora sacando a la luz&#46; S&#243;lo es cuesti&#243;n de tiempo&#46;</p>"
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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