Se define como enfermedad rara, minoritaria o poco frecuente aquella que tiene una prevalencia inferior a 5 casos por 10.000 habitantes. Esta definición fue adoptada por el «Programa de Acción comunitaria sobre las enfermedades raras 1999-2003», y ha sido aceptada por la mayoría de los estados miembros de la Unión Europea y es utilizada por la Agencia Europea del Medicamento para la declaración de medicamentos huérfanos. Existen cerca de 6.000 enfermedades catalogadas como raras, de las cuales 181 (3%) son neumopatías. En la tabla 1 se muestra la prevalencia de algunas de ellas.

Las enfermedades respiratorias minoritarias (ERM) comparten con frecuencia la juventud de los afectados, su carácter crónico, su pronóstico grave y la complejidad diagnóstica y terapéutica.

Las espectaculares mejoras en la supervivencia y en la calidad de vida que hemos observado en algunas de ellas, como la fibrosis quística (FQ) o la hipertensión pulmonar primaria (HPP), y la experiencia acumulada en el trasplante de pulmón que garantiza una supervivencia óptima, cuando se han agotado las demás opciones terapéuticas, pone a la Neumología y a otras especialidades frente a preguntas y planteamientos de los pacientes con los que no nos enfrentábamos hace unos años, como es la planificación de la vida reproductiva la cual, además de una intervención clave para mejorar la salud de las personas, es un derecho humano y así ha sido reconocido por leyes nacionales y diversos documentos internacionales1.

Esta revisión intenta presentar la experiencia multidisciplinar acumulada en el campo de la salud reproductiva de las mujeres con ERM, de forma práctica e integrada.

En una buena parte de las ERM se ha identificado una base genética2. El consejo genético se hace necesario, por un lado, para aquellos padres con un primer hijo afecto por alguna de estas enfermedades, y que planean nuevas gestaciones, y por otro lado, en parejas en las que alguno de los miembros está afecto por la enfermedad, o es portador de la mutación.

Actualmente, mediante la combinación de los avances en el campo del diagnóstico genético preimplantacional (DGP), la reproducción asistida y las técnicas de biología molecular como la hibridación in situ fluorescente y la reacción en cadena de la polimerasa, se puede realizar el estudio genético de los embriones antes de ser transferidos al útero; por tanto, puede evitarse el riesgo de transmitir una determinada enfermedad o alteración cromosómica en las parejas de elevado riesgo. En los casos en los que se requiera un consejo genético «urgente» (embarazos no planeados), se puede realizar un diagnóstico prenatal mediante biopsia corial o amniocentesis.

El DGP consiste en la biopsia de una o 2 células del embrión (blastómeros) en su tercer día de desarrollo in vitro. Permite la detección de anomalías cromosómicas, mutaciones, o variantes genéticas asociadas a enfermedades monogénicas. En cada procedimiento de fecundación in vitro se eligen, para transferir al útero materno, solo aquellos embriones caracterizados como sanos, cromosómicamente normales o, en enfermedades recesivas, no enfermos (aunque sí puedan ser portadores de la enfermedad).

El primer embarazo de un feto libre de enfermedad de FQ, conseguido por DPG en el mundo se publicó en 1992 y 10 años más tarde se consiguió en España3. Aunque existen muchas mutaciones identificadas en el CFTR, algunas sin significación clínica, es aconsejable realizar el estudio genético en los pacientes con FQ y en sus familiares para identificar las mutaciones concretas en cada caso y ajustar la técnica.

La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE consortium) ha elaborado un listado de enfermedades monogénicas analizables mediante DGP. A modo de resumen, se han identificado mutaciones que permiten el diagnóstico genético en el caso de: déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) (E264V alelo S, E343K aleloZ en el gen PI); hipertensión pulmonar primaria familiar (HPPF) y linfangioleiomiomatosis (LAM) asociada a esclerosis tuberosa. La HPPF (gen BMPR2) es una enfermedad autosómica dominante pero con poca penetrancia (20%) lo que significa que, pese a que el riesgo de heredar la mutación de un padre afecto es del 50%, la probabilidad de desarrollo de enfermedad clínica puede ser de solo el 10%. La LAM asociada a esclerosis tuberosa presenta una herencia autosómica dominante en la que se han identificado mutaciones en 2 genes TSC1 y TSC2 para los que existen tests de ADN disponibles para el DGP.

En los casos en que las pruebas genéticas no sean predictivas de enfermedad sino de riesgo, la realización de DGP requiere la autorización expresa de la autoridad sanitaria, previo informe de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida que valora de forma individual cada caso. En el informe de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo «Investigación priorizada en Evaluación de Tecnologías Sanitarias: (Inventario de Laboratorios de Análisis Genético Molecular en España)» Madrid: AETS-Instituto de Salud Carlos III, Madrid. Diciembre de 2004, se puede encontrar el listado de enfermedades y centros disponibles en nuestro país4.

Pocos datos hay publicados sobre los mejores métodos anticonceptivos para estas enfermedades pulmonares, ni siquiera la Organización Mundial de la Salud incluye a este grupo en sus revisiones. Como norma general, se debe personalizar el método evaluando el estado general de la mujer y las posibilidades de embarazo y complicaciones en cada paciente.5 En la tabla 2 se describen los métodos anticonceptivos disponibles y sus principales características.

El preservativo (tanto el masculino como el femenino) puede ser utilizado por todas las pacientes.

Los anticonceptivos orales (ACO) pueden no estar indicados en los casos en que pueda haber diarreas frecuentes o malabsorción que dificulte la absorción del producto, como por ejemplo en pacientes con FQ. Los anticonceptivos combinados estarían contraindicados en aquellas pacientes con cirrosis hepática, como puede darse en el DAAT. Hay una mayor proporción de casos con alteraciones de la coagulación en la FQ, así como un mayor riesgo de trombosis recurrente en aquellas pacientes que llevan un catéter central6. Los anticonceptivos unitarios tienen menor riesgo de complicaciones y son una opción a tener en cuenta en estas patologías. En principio, ninguno de estos tratamientos hormonales se altera con la toma de antibióticos de amplio espectro, pero puede haber alteración con algunos antituberculosos. El inyectable trimestral de progestágeno puede disminuir la masa ósea, por lo que no es aconsejable en pacientes con riesgo de sufrir osteoporosis.

El dispositivo intrauterino con levonorgestrel (DIU-LNG: Mirena®) y el dispositivo intrauterino con cobre (DIU-Cu) pueden ser una buena alternativa en los casos en que se desee una anticoncepción segura, eficaz y reversible. Las tasas de fallo son parecidas a la esterilización definitiva. El DIU-LNG libera una pequeña cantidad diaria de levonorgestrel y, aunque su efecto es local y la cantidad de progestágeno es mínima, no existen estudios que garanticen su nulo efecto sistémico y, por ello, tiene las contraindicaciones de los anticonceptivos hormonales de solo gestágeno. Los DIU presentan riesgo de infección pélvica, sobre todo ligado a la colocación del dispositivo y, más adelante, un riesgo añadido de enfermedad de transmisión sexual. Esto podría limitar su uso en las mujeres inmunodeprimidas.

Existen, además, los dispositivos Essure® y Adiana® que estarían indicados en aquellas mujeres en las que, por su patología o gravedad, está totalmente contraindicado un embarazo. En las pacientes que reciben de forma continua corticosteroides o inmunodepresores se optaría por el método Essure® ya que el método Adiana® está contraindicado, posiblemente por la posibilidad de no tener una buena respuesta inflamatoria tubárica y con ello un posible fallo.

En la FQ se acepta el uso de anticoncepción hormonal combinada siempre que se descarten otros factores de riesgo como historia de tromboembolismo venoso, enfermedad hepática activa o hipertensión pulmonar. También están indicados los DIU-Cu y DIU-LNG y los implantes de progestágeno solo6.

Los productos hormonales están totalmente contraindicados en la LAM. La administración de estrógenos exógenos podría hacer progresar la enfermedad pulmonar. No hay estudios con anticonceptivos de solo progestágenos, aunque la progesterona sea uno de los tratamientos clásicos de la enfermedad. Por norma general, en estas mujeres se debe aconsejar métodos de barrera o DIU-Cu. Como en general, el embarazo también está contraindicado; se debe sugerir una esterilización definitiva que se puede realizar vía histeroscópica con menor riesgo7.

En la hipertensión pulmonar el embarazo está contraindicado. La esterilización quirúrgica es una opción que ha sido realizada en forma exitosa, aunque con una mortalidad que puede llegar al 6% en casos de cirugía abierta. La ligadura laparoscópica también presenta riesgo anestésico. La esterilización histeroscópica parece la forma más segura en estos casos. Otra posibilidad es el DIU-LNG (también el DIU-Cu) y el implante subdérmico de progestágeno. Sin embargo, la inserción de un DIU o un histeroscopio puede producir una reacción vagal no exenta de riesgo, por lo que solo deberá utilizarse si no existen otras posibilidades y con monitorización de la paciente. Los anticonceptivos hormonales combinados están contraindicados pero se podrían considerar los anticonceptivos unitarios, que también están permitidos simultáneamente con tratamiento anticoagulante. Los métodos anticonceptivos más adecuados, por tanto, son los dispositivos intrauterinos (Mirena®) y fármacos anticonceptivos que solo contengan progesteronas8. En la tabla 3 se resumen las indicaciones de los diferentes anticonceptivos en las ERM.

Es importante tener en cuenta la posibilidad futura de trasplante pulmonar en al elección del anticonceptivo. No existe bibliografía específica sobre anticoncepción en mujeres sometidas a un trasplante pulmonar. Es lógico pensar que se deben evitar los riesgos de tromboembolismo pulmonar, por lo que posiblemente evitemos los anticonceptivos hormonales combinados. Los métodos de barrera o la esterilización definitiva, así como posiblemente los métodos hormonales de solo gestágenos, son opciones planteables en estas pacientes. Por último, la vasectomía como técnica de esterilización definitiva masculina es una opción a considerar para parejas de las mujeres que sufren una ERM. Sin embargo, muchas mujeres con estas patologías tienen un pronóstico de vida inferior al de su compañero sexual, por lo que es una opción que él debe valorar.

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo de enfermedades que tienen en común la afectación del intersticio pulmonar pero que difieren en su fisiopatología y presentan, por lo tanto, características clínicas, evolutivas y pronósticas diferentes. Varias entidades pueden presentar problemas asociados con el embarazo y el parto, entre ellas sarcoidosis, neumonía organizativa criptogenética, fibrosis pulmonar asociada a conectivopatías, enfermedad de Langerhans o vasculitis (Wegener, Goodpasture), principalmente en relación con los riesgos maternos derivados de la hipoxemia por mayor consumo de oxígeno (inmadurez fetal, parto prematuro) o del tratamiento corticoideo sistémico en casos graves. Dentro de este grupo merece especial atención la LAM, ya que ocurre principalmente en mujeres en edad fértil. Clínicamente se puede manifestar como disnea de esfuerzo, neumotórax (frecuentemente de repetición), quilotórax, hemoptisis, o tos seca. Extrapulmonarmente se pueden presentar adenopatías, ascitis quilosa, fibromas uterinos y angiomiolipomas renales, aunque la evolución clínica es muy variable.Inicialmente, se hipotetizó sobre la influencia estrogénica en la proliferación muscular lisa anómala que caracteriza las lesiones que presentan las pacientes aunque los tratamientos radicales antiestrógenos no han demostrado eficacia. Con relación al embarazo y parto, hasta el 67% desarrollan neumotórax y el 47% presentan parto prematuro, existiendo en la práctica totalidad una caída en los parámetros de función pulmonar respiratoria (FEV1, FVC y DLCO) en el control posparto, lo que hace desaconsejable la gestación incluso en casos leves7,9,10.

Las terapias emergentes propuestas para LAM como rapamicina o bloqueadores beta, deberán ser también incluidas como problema para la gestación, dados los posibles efectos teratogénicos que conllevan.

La FQ está originada por mutaciones en un gen situado en el brazo largo del cromosoma 7, del cual se han descrito alrededor de 1.800 mutaciones11. Este gen codifica la síntesis de la proteína CFTR. Su ausencia origina una anomalía en el transporte iónico que da lugar a la producción de unas secreciones particularmente viscosas. Las manifestaciones clínicas más relevantes son: bronquiectasias, sinusitis y poliposis nasosinusal; a nivel digestivo: síndrome de malabsorción secundario a insuficiencia pancreática exocrina, íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, hepatopatía y pancreatitis crónica; alteraciones endocrinometabólicas: diabetes mellitus, osteoporosis; y otras, entre las que destacan deshidratación por pérdida de iones en el sudor, o infertilidad masculina por atresia u obstrucción bilateral de los conductos deferentes.

La esperanza de vida actual es de 35,9 años. Desde 1991 el registro de pacientes de la «North American Cystic Fibrosis Foundation» estima que un 4% de mujeres mayores de 18 años se quedan embarazadas anualmente.

Las recomendaciones tanto para las etapas preconcepcional como gestacional, parto y puerperio han sido publicadas recientemente por la Sociedad Europea de FQ (European Cystic Fibrosis Society)12.

El análisis de los datos de cohortes de pacientes con FQ sugieren que el embarazo no aumenta la mortalidad materna ni acelera el deterioro de la función pulmonar, pero durante la gestación se aumenta el uso de antibióticos e ingresos hospitalarios. Con respecto al feto, existe un mayor riesgo de prematuridad, especialmente en mujeres con baja función pulmonar y diabetes13.

Se desaconseja el embarazo cuando exista un mal estado nutricional materno, una enfermedad pulmonar grave, infección por Burkholderia cenocepacia y multivorans, cor pulmonale, enfermedad hepática grave o diabetes mellitus con mal control.

Durante el embarazo, la mayoría de la medicación que se utiliza de forma habitual en FQ se puede mantener: fermentos pancreáticos, vitaminas liposolubles, broncodilatadores, suero salino al 7%, dornasa alfa, azitromicina, vitamina A (límite de 10.000UI/día por riesgo de teratogenicidad). Se recomienda que se realice fisioterapia respiratoria al menos 2 veces al día. Asimismo, la adherencia al tratamiento debe ser estrechamente monitorizada.

La hipertensión pulmonar es una enfermedad minoritaria de elevada morbimortalidad cuyo diagnóstico se define por la constatación hemodinámica de una presión arterial pulmonar media (PAPm) superior a 25mmHg en reposo, y de más de 30mmHg en ejercicio. Afecta predominantemente a mujeres con una edad media alrededor de los 50 años (tabla 4) y un elevado porcentaje en edad fértil14–16.

Los cambios fisiológicos que se producen en el aparato circulatorio durante la gestación (aumento del volumen plasmático, gasto cardiaco especialmente en el parto y hipercoagulabilidad) unidos a la presencia de resistencias vasculares pulmonares (RVP) fijas y elevadas propias de la enfermedad, pueden alterar el frágil equilibrio hemodinámico de estas pacientes y ocasionar un aumento agudo de la PAP y fallo del ventrículo derecho.

La HP de grupo ii asociada a estenosis mitral puede revestir una especial gravedad, por el riesgo de congestión pulmonar.

La mortalidad en las pacientes embarazadas con HPP alcanza el 33%, se registra sobre todo dentro del primer mes posparto y se relaciona en particular, con la hipertensión portopulmonar y asociada a conectivopatías y la utilización de anestesia general. Por tanto, en caso de embarazo, se debe considerar el aborto de la forma más precoz posible. Las pacientes respondedoras a calcioantagonistas con normalización de las presiones pulmonares y en clase funcional i, son el único subgrupo en la que el embarazo es asumible con un riesgo aceptable.

Las pacientes embarazadas deben ser derivadas a centros de referencia y disponer de acceso continuo a profesionales expertos. El tratamiento de la mujer embarazada con HPP debe incluir: reducción de la actividad física; oxígeno suplementario en caso de insuficiencia respiratoria y una pauta farmacológica que incluya bloqueadores beta para la disminución de la frecuencia cardiaca; diuréticos para reducir la sobrecarga de volumen inicialmente a dosis bajas; anticoagulación con heparina de bajo peso molecular (la utilización de dicumarínicos no es recomendable por riesgo de teratogénesis).

Si la HP es diagnosticada en el embarazo, el tratamiento específico debe iniciarse precozmente. Pueden utilizarse análogos de la prostaciclina (iloprost y treprostinil), inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafilo, taldalafilo) y con antagonistas del calcio (nifedipina, diltiazem). No se recomiendan los antagonistas de los receptores de la endotelina por su potencial poder teratógeno. Las pacientes en clase funcional iii/iv deben recibir epoprostenol en infusión intravenosa continua. Si el tratamiento médico no controla los síntomas o la paciente ya estaba en clase funcional iii/iv antes del embarazo, se puede valorar la valvuloplastia percutánea17.

En el caso de las pacientes con ERM, se considera un parto de alto riesgo que debe ser monitorizado por un equipo multidisciplinar experimentado, ya que requiere una minuciosa planificación y generalmente un parto o cesárea programados (tabla 5).

La experiencia en salud reproductiva en mujeres con ERM es limitada. Esta circunstancia complica el manejo de las pacientes pero a la vez supone un reto importante, ya que uno de los objetivos fundamentales de los cuidados médicos en las enfermedades crónicas graves son la mejora de la calidad de vida y obviamente este concepto incluye la vida sexual y reproductiva.

En las enfermedades raras por definición no hay un número elevado de individuos con lo que la realización de ensayos clínicos que permitan certificar la evidencia científica de las intervenciones son muy difíciles o con frecuencia imposibles. Circunstancias como el embarazo en las ERM o en el trasplante son en la actualidad casos anecdóticos o series pequeñas por lo que emitir recomendaciones es muy difícil.

La presente revisión sugiere que tanto la decisión sobre la anticoncepción más adecuada como la contraindicación de un embarazo o las condiciones de su seguimiento y finalización deben ser individualizadas y valoradas de forma multidisciplinar. Aunque existen guías para algunos casos concretos, en general será la recomendación de expertos el mayor grado de evidencia encontrado.

Los registros clínicos han demostrado ser de gran utilidad para incrementar el conocimiento sobre la historia natural y las intervenciones en las enfermedades minoritarias. La incorporación a los mismos de la recogida de datos sobre anticoncepción y embarazos podría aportar información determinante para el seguimiento de las enfermas que en el futuro próximo seguirán deseando poder disfrutar de una salud reproductiva cercana a la normalidad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.