La aparición de antibióticos a mediados del siglo xx produjo un descenso de la mortalidad por neumonía que hizo pronosticar la desaparición del "capitán de la muerte". Sin embargo, aunque se haya producido el previsto descenso inicial, el análisis de tendencias de la mortalidad de las infecciones durante todo el siglo pasado no ha arrojado cifras tan optimistas1. Así, en casi 60 años de uso de antibióticos lo más intrigante es que las tasas de mortalidad de la neumonía apenas se hayan modificado y se hayan estancado en cifras que oscilan muy poco. Esto es, da la impresión de que el descenso de la mortalidad inducido por el tratamiento antibiótico no puede incrementarse mucho más una vez optimizado el conocimiento de la farmacocinética de los antibióticos y de sus mecanismos de acción. Es por ello que continúa en plena vigencia el análisis de los factores que influyen en la mala evolución y la mortalidad de las neumonías.
La información aparecida hasta la década de 1990 respecto a los factores pronósticos de mortalidad se ha basado en estudios univariados, algunos multivariados y metaanálisis que han servido para encontrar los factores relacionados con el microorganismo, el huésped y los hallazgos exploratorios, analíticos y radiográficos más frecuentemente relacionados con la mortalidad2. En lo referente a los microorganismos, una de las preocupaciones más ampliamente contempladas en los estudios sobre la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la aparición de creciente resistencia a los antibióticos. Sin embargo, a pesar del aumento de resistencias de Streptococcus pneumoniae, el análisis practicado con estudios estadísticos multivariados, que eliminan factores de confusión, muestra de forma pertinaz que la mortalidad se asocia con factores dependientes del paciente, no con la resistencia del microorganismo3,4.
El estudio integrado de los factores predictores de la mortalidad ha dado lugar a la aparición de las escalas pronósticas. Así, el avance más significativo durante la década de los 1990 para predecir la mala evolución ha sido la publicación de la escala de riesgo de Fine et al5 y, más recientemente, el CURB656. Esto ha permitido un lenguaje común, homogéneo y universal para calcular la probabilidad de muerte de un paciente con NAC en cualquier país del mundo. Además, estas escalas se aplican sin la necesidad de identificar el microorganismo causal, lo que sabemos resulta difícil y poco frecuente en la práctica habitual. Otro aspecto menos visible que han puesto de manifiesto estas escalas es que han dirigido el foco de atención respecto a la mala evolución fuera del microorganismo y hacia el paciente.
En cualquier caso, la información proporcionada por el Fine o el CURB65, las más populares, es estática. Esto es, ambas calculan una probabilidad de muerte, pero no tienen capacidad de prever la respuesta del paciente tras el inicio del tratamiento, lo que resulta clave en su pronóstico.
Un enfoque más novedoso en la actualidad es identificar factores de riesgo relacionados con la respuesta terapéutica, ya que aporta una información respecto al riesgo de mala evolución, tanto entre las clases altas como bajas de riesgo7.
La escasez de estudios sobre la respuesta terapéutica en la NAC, hasta hace pocos años, obedece posiblemente a varias razones: falta de una definición consensuada, escasos trabajos sobre el curso natural de la evolución de la neumonía y su amplia heterogeneidad entre las neumonías o variabilidad clínica. Las descripciones iniciales utilizaron términos como nonresponding pneumonia8-11 y períodos de tiempo empíricos y arbitrarios para definirla. Éste es un aspecto clave, ya que se requiere un tiempo determinado para que el antibiótico pueda ejercer su acción, y esto depende del microorganismo causal, de la gravedad inicial y del propio huésped. El tiempo más aceptado para definir el fracaso terapéutico es de 72 h desde el inicio del tratamiento antibiótico y se basa en los estudios de Montravers et al12, que encuentran que la carga bacteriana en ese tiempo se reduce de forma drástica cuando el tratamiento es eficaz. Curiosamente, han sido estudios de investigadores españoles los que más han tratado de profundizar en los aspectos clínicos y en las causas del fracaso terapéutico7,13,14.
La utilidad de predecir el fracaso terapéutico como información adicional a las escalas pronósticas es importante. En las clases de riesgo alto identifica a pacientes con una probabilidad de muerte de al menos el triple que el resto de la misma categoría. En las clases de riesgo bajo también tiene utilidad para encontrar a pacientes que puedan presentar mala evolución aunque su mortalidad no sea tan alta.
Los estudios de factores relacionados con el fracaso terapéutico muestran hallazgos previsibles, curiosos e, incluso, alguno inesperado7. Entre los primeros se encuentran la gravedad inicial, la neumonía multilobular y la presencia de derrame pleural. El efecto del tratamiento antibiótico inicial, como era lógico, también tiene impacto en la respuesta al tratamiento. Menéndez et al15 encontraron menor fracaso terapéutico con tratamientos que cumplían con las normativas (el 14 frente al 20%) y, de forma independiente, con el tratamiento inicial con fluoroquinolonas, posiblemente por su eficacia frente a NAC de etiología mixta o su amplio espectro terapéutico. El tratamiento inadecuado inicial fue una causa de fracaso temprano en la NAC causada por Legionella y gramnegativos según Rosón et al14. Para la decisión terapéutica inicial, el cumplimiento de las normativas ha mostrado su utilidad en mejorar el pronóstico de mortalidad15.
Entre los resultados curiosos están el efecto protector de la vacunación antigripal y el relativamente alto porcentaje de fracasos en las clases de riesgo bajo7. El efecto beneficioso de la vacuna antigripal en la respuesta al tratamiento no se había publicado previamente, si bien es conocido que esta vacuna reduce la mortalidad de la neumonía. Entre los hallazgos inesperados está el menor porcentaje de fracasos en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que contrasta con lo que se encontró en otras enfermedades crónicas como las hepatopatías7. Este resultado ha abierto interrogantes que siguen sin esclarecer.
Lo que resulta evidente es que el análisis de la respuesta terapéutica requiere una investigación más profunda de la relación entre el huésped y el microorganismo. De hecho, es posible que una NAC evolucione mal a pesar de un tratamiento antibiótico con espectro adecuado y microorganismo sensible.
Una hipótesis sobre la que se está investigando sostiene que un desequilibrio en la respuesta del huésped con una excesiva producción de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina (IL) 1β, se relacionaría con un peor pronóstico16. El resultado de una excesiva producción de TNF-α da lugar a manifestaciones metabólicas y/o fisiológicas como hipotensión, disfunción miocárdica, hipoperfusión de órganos vitales y acidosis láctica16-18. En la NAC grave se ha encontrado aumento de IL-6 y TNF-α, además de correlación con la mortalidad19.
No se conoce por completo qué determina un exceso en la respuesta inflamatoria con efectos negativos sobre la evolución, aunque es posible la implicación de varios factores: a) el propio microorganismo y la carga bacteriana pueden influir en la mayor producción de citocinas; b) el tratamiento antibiótico, y c) las características y susceptibilidad del huésped. Ioanas et al20 encuentran en casos de fracaso terapéutico que las concentraciones elevadas de IL-6 e IL- 8 persisten incluso al tercer día de tratamiento. Dado que la producción de citocinas está determinada genéticamente, una línea de investigación en desarrollo se dirige a relacionar los polimorfismos genéticos con la respuesta del huésped frente a la infección y su posterior evolución21.
Mientras se comprueba esta hipótesis, en la práctica clínica necesitamos disponer tanto de marcadores biológicos capaces de evaluar la respuesta terapéutica como de tratamientos capaces de modularla. La proteína C reactiva y la procalcitonina son las más prometedoras, ya que se ha encontrado que la persistencia de concentraciones elevadas se asocia a fracaso de tratamiento. Se ha observado que la procalcitonina sérica es un marcador de infección bacteriana más específico que la proteína C reactiva. Los títulos de procalcitonina aumentan a las 4 h de una infección y no en la inflamación. Además de ser útil para el diagnóstico de infección en la exacerbación infecciosa de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en la neumonía asociada al ventilador, se ha encontrado que concentraciones altas el primer día y su persistencia a los 3 y 7 días de tratamiento son factores predictores de fracaso terapéutico22.
Queda por demostrar si una intervención terapéutica es capaz de frenar la excesiva respuesta inflamatoria, cuándo está indicada y quién es el paciente candidato a recibirla para mejorar su evolución. Los resultados iniciales son positivos. Monton et al23 encontraron que el empleo de glucocorticoides en el tratamiento de la neumonía grave fue capaz de reducir la respuesta inflamatoria con disminución de la IL-6 y del TNF-α, y con menor mortalidad asociada. Confalonieri et al24, en un estudio aleatorizado sobre la NAC grave que requería cuidados intensivos, encontraron mejor pronóstico en los pacientes tratados con hidrocortisona. El efecto inmunomodulador de la respuesta inflamatoria ejercido por los antibióticos, específicamente por los macrólidos, merece estudiarse en profundidad mediante ensayos clínicos sobre la NAC25.
Como reflexión final hay que reseñar que en el comienzo del siglo xxi la atención se ha dirigido hacia la respuesta del paciente y ha aparecido la perentoria necesidad de disponer de marcadores biológicos de ella. Es muy posible que durante esta década seamos capaces de monitorizar la respuesta inflamatoria con la suficiente antelación para permitir una intervención. Con ello la actuación terapéutica en la NAC sería doble: antibióticos contra el microorganismo y fármacos en colaboración con la respuesta inflamatoria del huésped.
