La mayor parte de la morbimortalidad asociada a la fibrosis quística (FQ) está relacionada con la afectación pulmonar, que se caracteriza por infecciones bronquiales de repetición y una respuesta inflamatoria exagerada. La vía aérea de las personas con FQ presenta un importante aumento de la inflamación, con elevación de neutrófilos activados y de citoquinas proinflamatorias y descenso de citoquinas antiinflamatorias. El tratamiento de la obstrucción de la vía aérea y de las infecciones respiratorias, el control de la inflamación y un adecuado soporte nutricional son claves para retrasar el daño pulmonar.

La inflamación crónica desempeña un papel fundamental en el deterioro pulmonar en los pacientes con FQ y, en este sentido, estudios previos han demostrado que estos pacientes presentan con frecuencia niveles anormales de ácidos grasos (AG) esenciales (AGE) en suero, plasma y membranas de células sanguíneas, así como en muestras histológicas, y que la normalización o modificación de este patrón de AG podría reducir la inflamación crónica1–6. Comparado con la población general, la característica más importante de los sujetos con FQ es encontrar niveles descendidos de ácido linoleico (LIN) y de ácido docosahexaenoico (DHA) con un incremento relativo en el porcentaje de AG monoinsaturados y de ácidos eicosatrienoicos2–6. Nuestro grupo ha observado estas mismas alteraciones en suero en un grupo de adultos con FQ respecto a controles de similar edad, sexo y composición corporal, a pesar de tener un buen estado nutricional, ausencia de déficit de vitamina E y una adecuada ingesta3. Estos hallazgos apoyarían la hipótesis de que este perfil anómalo podría ser secundario a la mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (RTFQ) y que una dieta de tipo mediterránea, aunque sea un buen punto de partida en estos pacientes, no es capaz de normalizar el perfil de los AG en plasma3.

El descenso observado en la biodisponibilidad de estos AGE podría inducir cambios importantes en la composición de los AG de las membranas celulares con detrimento de su funcionalidad. Estas alteraciones podrían favorecer, en parte, el deterioro de los órganos específicamente afectados en la FQ (como es el caso del pulmón)3,7. Pese a conocer la existencia de estas alteraciones desde hace más de 40 años, el tema cobró de nuevo interés cuando Freedman et al describieron una restitución de la morfología pancreática tras la suplementación con altas dosis de DHA en modelos de ratones con FQ5.

Durante los últimos años se han realizado otros intentos de normalizar o modificar el patrón de AG en pacientes con FQ mediante la suplementación de la dieta con varios AG, con el objetivo de reducir la inflamación crónica. Se han utilizado AG poliinsaturados, de la familia omega-6 (como el ácido gammalinolénico [GLN])8 y otros de la familia omega-3 (n-3) (aceite de pescado, ácido eicosapentaenoico [EPA] y DHA)2,4,9–19. Estos estudios han mostrado que es posible modificar el perfil de AG en plasma y membranas celulares mediante la suplementación oral2,4,8–10,12,16–19. Algunos trabajos han mostrado también mejoría en algunos parámetros nutricionales, clínicos, espirométricos2,8,10,13 e inflamatorios10,13,14,18, al menos a corto y a medio plazo. No obstante, sus efectos a largo plazo sobre la evolución de la enfermedad o sobre la calidad de vida no son conocidos. Además, se desconoce en la actualidad cuál debería ser la composición más adecuada de la suplementación en cuanto al contenido de AG (tipo de estos y dosis óptima), así como la duración apropiada de ésta, y es necesaria mayor investigación al respecto.

Algunos autores han propuesto utilizar, en lugar de un suplemento con altas dosis de un único AG-n-3, combinaciones de n-3 y GLN que podrían actuar sinérgicamente1,20 a diversos niveles de la cascada de producción de los eicosanoides proinflamatorios. Nuestra hipótesis de trabajo es que la ingesta de una combinación de AGE podría modular la inflamación, reducir el número o gravedad de las exacerbaciones y enlentecer el deterioro de la función pulmonar. Por esto, el objetivo de este estudio fue valorar el efecto a largo plazo (un año) de la suplementación oral con una combinación de varios AG en bajas dosis en pacientes adultos con FQ sobre: a) el número y la gravedad de las exacerbaciones infecciosas respiratorias y los parámetros espirométricos; b) la calidad de vida; c) los parámetros nutricionales; d) el perfil de AG de los fosfolípidos del suero, y e) los diversos marcadores de oxidación e inflamación.

En la fase de selección se valoraron 38 pacientes con FQ. De ellos, 19 no cumplían todos los criterios de inclusión o presentaban algún criterio de exclusión. De los 19 pacientes restantes, 2 abandonaron el estudio en la primera semana de tratamiento debido a la aparición de efectos secundarios (eructos, epigastralgias y reflujo gastroesofágico). Las características de los 17 pacientes que completaron el estudio se incluyen en la tabla 1. Al comienzo de la suplementación, todos los pacientes presentaban niveles normales de vitamina A (retinol) y de vitamina E (tocoferol). Sólo un paciente tenía niveles de 25 hidroxivitamina D (25-OH-D) por debajo de 20ng/ml. Doce pacientes tenían alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono: 3 pacientes tenían diabetes relacionada con la FQ, 8 tenían intolerancia a los hidratos de carbono y uno tenía glucemia basal alterada. Los pacientes con FQ tenían las siguientes combinaciones de genotipos: ΔF508/ΔF508 (n=6), G542X/G542X (n=1), ΔF508/Q890X (n=1), ΔF508/R1066C (n=1), R334W/R334W (n=1), G551D/712-IG>T1890 (n=1), ΔF508/G85E (n=1), ΔF508/R709X (n=1), R334W/621+1G->T (n=1), N1303k/V232D (n=1), N1303K/F508del (n=1) y N1303K/N1303k (n=1).

En este trabajo hemos observado mejoría de los parámetros respiratorios (espirométricos, reducción de las exacerbaciones y de las tandas de antibióticos), de los parámetros nutricionales (aumento de la masa magra corporal y dinamometría) y de los marcadores de inflamación y oxidación, mediante la suplementación con una combinación en bajas dosis de AG-n-3 y AG-n-6 durante 12 meses. Estos cambios ocurrieron al mismo tiempo que se normalizaba el patrón de los fosfolípidos del suero de nuestros pacientes adultos con FQ; es más, los cambios en los fosfolípidos fueron apreciables a los pocos meses de iniciar la suplementación. Estos datos son concordantes con los de otros trabajos realizados en personas sanas o con FQ, en los que se observó una incorporación, a corto plazo (incluso desde el primer mes), tanto a las membranas celulares como a los fosfolípidos del plasma, tras la suplementación con dosis bajas o medias de AG-n-34,9,18,34 y con otros trabajos en pacientes con FQ, que emplearon dosis mayores10–12,16,17,19.

El aumento del LIN y del DHA y la reducción de los niveles del AA en suero (con una disminución asociada del cociente AA/DHA), todos éstos propuestos como marcadores de gravedad de la enfermedad en la FQ3,7, podrían explicar la mejoría en los parámetros inflamatorios, clínicos y espirométricos observada en nuestro estudio. El descenso de las citoquinas proinflamatorias podría reducir la cantidad de moco, la quimiotaxis y activación de los neutrófilos y la respuesta inflamatoria, vaso y broncoconstrictora35. Los AG-n-3, al competir por las mismas elongasas y desaturasas que los de la serie n-6, favorecerían la liberación de eicosanoides menos proinflamatorios1. También la inhibición de la liberación del AA por la fosfolipasa A2 (que parece estar incrementada en los pacientes con FQ) podría reducir la respuesta inflamatoria y el recambio acelerado de los AG de la serie n-6 que se observa en estos pacientes35. Asimismo, el descenso en los niveles del AA en suero y, posiblemente, en la vía respiratoria podría incrementar el óxido nítrico de la vía aérea, que está descendido o normal en la FQ y tiene propiedades antimicrobianas36. Por último, podría incrementarse la liberación de las resolvinas, docosatrienos y neuroprotectinas que participan en la fase de resolución de la inflamación, aumentada en los pacientes con FQ.

La administración concomitante de ácido gammalinolénico (GLN) en nuestro estudio podría haber actuado sinérgicamente (junto con los n-3) al elevar el ácido dihomo-gammalinolénico que competiría también con el AA y favorecería la liberación de eicosanoides menos proinflamatorios1. Nuestros resultados en relación con la mejora pulmonar (FEV1 en ml y de FVC en ml y %, con menores reagudizaciones y descenso de las tandas de antibióticos) son concordantes con los publicados por De Vizia et al10, que emplearon dosis mayores de EPA y de DHA durante 8 meses. También Lawerence13, suplementado con EPA a corto plazo, encontró un descenso del volumen del esputo y mejoría del FEV1 y del Shwachman score. Estos resultados afianzarían nuestras observaciones y las de otros grupos3,7 que relacionan los niveles del LIN con el FEV1.

Por el contrario, otros trabajos no encontraron efecto sobre la función pulmonar, quizás por la menor duración de éstos (de 4 a 24 semanas)11,17–19 o por el pequeño número de pacientes evaluados4,15. Junto con la mejoría de los parámetros pulmonares, observamos un discreto aumento de peso, pero a expensas de la masa magra, con un incremento de la circunferencia braquial, del perímetro muscular del brazo y de los valores de la dinamometría de la mano. En concordancia con otros estudios publicados37,38, también hemos observado que los niveles del TNF-α estaban aumentados basalmente y en pacientes estables frente al grupo control. Estas diferencias desaparecieron tras el año de suplementación. Tanto en pacientes con FQ como con EPOC y bronquiectasias sin FQ se han encontrado niveles plasmáticos elevados del TNF-α (incluso en pacientes clínicamente estables) que se asocian a una reducción de la masa magra, a incremento de la proteolísis muscular, a incremento de las exacerbaciones respiratorias y a fenotipos más graves, con peor función pulmonar37–39. La reducción de los marcadores inflamatorios (TNF-α) y el aumento de sus receptores solubles (que actúan como factores contrarreguladores) observados en nuestro estudio tras la suplementación pueden haber facilitado la mejoría de los parámetros clínicos (menor número y gravedad de las exacerbaciones y aumento en la masa magra) y espirométricos. Por otro lado, los niveles elevados del TNF-α no parecen promover anorexia35, como lo corrobora el hecho de que los pacientes alcanzaron los requerimientos calóricos teóricos (según la fórmula de la Cystic Fibrosis Foundation) y que la ingesta dietética no se modificó, e incluso descendió ligeramente tras el año de la suplementación a pesar de observar un descenso continuo y significativo de los niveles del TNF-α desde los 3 meses hasta el fin de la suplementación. En la mayoría de los trabajos de suplementación con AG-n-3 en FQ no se han encontrado modificaciones significativas en el peso o en la velocidad de crecimiento en los niños11,16,18, posiblemente por la corta duración de éstos.

De Vizia observó una mejoría significativa del peso a los 4 primeros meses, que no se mantuvo al final del estudio10. Lepage et al sí observaron un incremento ponderal significativo en el grupo suplementado con galletas enriquecidas en n-32. Por el contrario, Durieu et al, en un trabajo en el que se administraban los n-3 por vía intravenosa durante 3 meses, observaron un descenso ponderal significativo en los 7 adultos estudiados, no así en los 6 niños evaluados19.

El estrés oxidativo está aumentado en los pacientes con FQ, a pesar de tener una ingesta normal de antioxidantes en la dieta; posiblemente la respuesta inmunitaria podría desempeñar un papel muy importante en su desarrollo40. Este estado podría favorecer un incremento en la producción de anticuerpos anti-LDL oxidada y podría estar implicado en el desequilibrio de los AG. En nuestro estudio hemos observado un aumento de los anticuerpos anti-LDL oxidada en pacientes respecto a controles (IgM) que, tras la suplementación, han descendido (tanto tipo IgG como IgM). En el contexto del descenso de otros parámetros inflamatorios y la mejoría clínica, la medida de estos anticuerpos podría ser útil como marcador de oxidación-inflamación en estos pacientes. Hemos encontrado una tendencia al descenso en las puntuaciones del cuestionario de St. George (mejora de la calidad de vida) en nuestra población tras la suplementación, pero sin alcanzar significación estadística, en los ítems: “síntomas” (que incluye aspectos como la presencia de disnea, tos y expectoración y la frecuencia con la que se presentan), “actividad” (donde se valora la limitación de la actividad debida a la disnea) y en la puntuación total. Quizás si la muestra fuera mayor, podríamos haber observado cambios más evidentes. Aunque no se hicieron cambios en las estrategias de tratamiento durante el estudio, al ser un estudio no controlado es imposible descartar la posibilidad de que la leve mejoría observada en la calidad de vida se deba a otras intervenciones en el tratamiento de los pacientes.

A diferencia de otros estudios realizados con suplementación en dosis más altas12,13, no observamos efectos secundarios importantes (diarrea, esteatorrea o necesidad de incrementar las dosis de enzimas pancreáticas). No obstante, 2 pacientes seleccionados para el estudio abandonaron el tratamiento en la primera semana por intolerancia digestiva (tipo eructos y regurgitación con sabor a pescado). Quizás con la administración de otras formas farmacéuticas podrían minimizarse estos efectos.

El trabajo no está exento de limitaciones: en primer lugar, al no ser aleatorizado ni controlado con placebo no pueden descartarse sesgos a favor del tratamiento. No obstante, la mejora global de la mayoría de las variables evaluadas (clínicas, espirométricas y analíticas) que habrían previsiblemente empeorado (al seguir el curso normal de la enfermedad), da consistencia a los resultados y hacen poco probable este efecto. En segundo lugar, al realizarse en un único centro y al emplear criterios de inclusión estrictos, se ha seleccionado a una muestra relativamente pequeña de pacientes que, posiblemente, se adhieran mejor al tratamiento que la media. Además, aunque la precisión de la muestra fue suficiente para la mayoría de las variables relevantes estudiadas, la posibilidad de un error tipo 1 no puede descartarse para algunas de las conclusiones. En tercer lugar, no hemos medido la composición de los AG en las membranas celulares de tejidos; no obstante, la medición de los AG en los fosfolípidos del suero parece reflejar adecuadamente la de los tejidos y, además, sirve como marcador de la ingesta y del cumplimiento del tratamiento3,34. En cuarto lugar, con el diseño del estudio no es posible conocer qué componentes de la mezcla de los AG son los causantes de los efectos observados ni cuáles son las dosis más apropiadas. Sin embargo, también tiene otras fortalezas, como la utilización de un grupo control de similares características para la comparación de los AGFS y marcadores de oxidación e inflamación, el amplio tiempo de seguimiento y el estudio simultáneo de múltiples efectos (pruebas de función pulmonar, puntuaciones clínicas, radiológicas, bioquímicas y nutricionales, número de reagudizaciones, duración de los tratamientos antibióticos, calidad de vida y niveles de mediadores inflamatorios y de oxidación).

En resumen, la suplementación con una combinación en dosis bajas de AG-n-3 y AG-n-6 mantenida durante 12 meses permite normalizar el patrón de AGFS y mejorar parámetros clínicos (reducción de reagudizaciones y tandas de antibióticos), espirométricos, nutricionales (masa magra y dinamometría) y marcadores de inflamación y oxidación. Estos resultados abren la puerta a la realización de estudios multicéntricos, controlados y aleatorizados con un número suficiente de pacientes que permitan establecer conclusiones basadas en la evidencia41.

La Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (05/0342), el CIBERDEM (CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas) y el CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición del Instituto de Salud Carlos III (España) han financiado parcialmente este estudio.