La expresión «estadificación molecular» se ha usado para referirse a la determinación de marcadores tumorales en el tejido linfático como indicador de la presencia de células neoplásicas. Es sabido que a menudo existen mínimos focos de células tumorales o micrometástasis (diámetro menor de 2mm) que pueden escapar al examen histopatológico y que habitualmente solo son detectables mediante inmunohistoquímica. Recientemente, el desarrollo de técnicas, como las basadas en la reacción en cadena de polimerasa (quantitative reverse-transcriptase-polymerase chain reaction [qRT-PCR]), han permitido detectar, en mínimas piezas de tumor, marcadores tumorales y determinadas mutaciones o alteraciones epigenéticas (especialmente metilaciones) en el ADN de la muestra obtenida, que pueden ser de gran valor pronóstico1,2. Además, los notables avances de análisis genético (técnicas de microarrays), que permiten analizar simultáneamente el grado de expresión de multitud de genes, han suscitado un gran interés en cuanto a su utilidad diagnóstica, pronóstica, predictiva y terapéutica en muchos tumores, entre ellos el cáncer del pulmón (CP)1-8. Numerosos estudios han encontrado asociaciones entre ciertos perfiles o «firmas» de expresión genética, por un lado, y la existencia de micrometástasis en médula ósea9, recidiva temprana tras resección quirúrgica1-4,7,8 y supervivencia global o libre de enfermedad6-8, por otro.
La potencial utilidad práctica de estos marcadores es clara, pues, además del valor pronóstico per se, se espera que puedan ser de especial ayuda en la toma de decisiones terapéuticas. El examen de determinadas mutaciones únicas (EGFR, EML4-ALK, K-RAS, F-RAS), en pacientes con estadios avanzados, tradicionalmente candidatos a quimioterapia y/o radioterapia, es ya una realidad en la clínica, y su valor práctico es indudable, ya que se dispone de fármacos eficaces dirigidos contra esas alteraciones moleculares específicas de algunos tumores, consideradas como nuevas dianas terapéuticas (gefitinib, erlotinib, crizotinib, afatinib, etc.)10-13. La búsqueda de nuevas moléculas o dianas, de importancia crucial en el desarrollo de algunos tumores y susceptibles de bloquear mediante fármacos específicos, es un área de gran interés y, previsiblemente, contribuirá a mejorar paso a paso la supervivencia de subgrupos concretos de pacientes con CP. Sin embargo, estos comentarios se centrarán especialmente en otra situación de gran importancia terapéutica y que todavía no ha alcanzado la suficiente madurez para su incorporación a la clínica. Nos referimos a las indicaciones, según perfil molecular, de la quimioterapia (QT) adyuvante en pacientes con CP completamente resecados.
La QT adyuvante está recomendada actualmente en pacientes completamente resecados en estadios II y III, pero no en el IA. Su utilidad en el estadio IB es discutida14. Sin embargo, es claro que su indicación indiscriminada (sin considerar los posibles rasgos biológico-moleculares del tumor) lleva a aplicar QT a pacientes que o bien pueden haber sido curados completamente tras la cirugía, o bien son portadores de micrometástasis insensibles a la pauta de QT aplicada. Por otro lado, tumores en estadio IA sometidos a resección completa, con elevado potencial metastático y con elevada probabilidad de recidiva, podrían beneficiarse de QT adyuvante. Por ello, la búsqueda de marcadores que nos ayuden a identificar con más exactitud los candidatos a dicha QT ha sido y sigue siendo un área de especial interés en el CP. Además de diversos factores clínicos (edad, género, tabaquismo, capacidad para realizar las actividades domésticas o laborales habituales o performance status, comorbilidad)15, anatómicos (tamaño tumoral, invasión de pleura, etc.)15,16 e histológicos (estirpe, grado de diferenciación)15,16 se ha estudiado una gran variedad de marcadores inmunohistoquímicos16,17, con el intento de seleccionar a los tumores con mayor probabilidad de recidiva. Algunos de esos marcadores se han asociado con respuesta favorable a QT18,19. En años recientes se han examinado, mediante técnica de microarrays, conjuntos de genes o «firmas genómicas» con esa finalidad1-8,20. En un interesante estudio basado en una cohorte de pacientes que había participado en un amplio ensayo aleatorizado sobre QT adyuvante con cisplatino y vinorrelbina, los autores pudieron analizar, mediante firma genómica, no sólo el valor pronóstico de la misma, sino también el valor predictivo de respuesta frente a dicha pauta concreta de QT. Sus resultados confirman un alto valor pronóstico en los pacientes sometidos a observación, y también una buena capacidad predictiva de respuesta en los que recibieron QT. Especialmente interesante fue el hallazgo de que la QT tuvo un efecto favorable frente a placebo en el grupo de alto riesgo de recidiva (riesgo según la firma genómica), y por el contrario, un efecto negativo sobre la supervivencia en el grupo de bajo riesgo20. Este y otros trabajos requieren confirmación en nuevos estudios efectuados en cohortes de pacientes totalmente independientes, incluso geográficmente diferentes8,21. Lamentablemente, apenas hay similitud o superposición entre los genes que analizan diversos autores9, si bien se ha sugerido que, aun siendo diferentes, pueden formar parte de vías o rutas metabólicas similares20. En un análisis crítico reciente de muchos de estos trabajos, Subramanian y Simon22 encuentran múltiples defectos metodológicos que dificultan la reproducción de los resultados por otros autores y concluyen que dichas firmas todavía no están adecuadamente validadas para su incorporación a la práctica clínica. Estos autores elaboran una amplia guía de recomendaciones a seguir en estos estudios, con vistas a establecer su posible utilidad práctica: además de una elevada transparencia y detalle en la presentación de los procedimientos de selección de genes y elaboración del modelo (que a menudo requiere el uso de pruebas estadísticas sofisticadas), los autores aconsejan comprobar que tales firmas genómicas demuestren un alto valor pronóstico, independiente de otros factores pronósticos estándar, analizando por separado cada uno de los estadios TNM22. Pese a las aparentes dificultades, un objetivo muy similar ya se ha logrado en el cáncer de mama, con un conjunto de 73 genes (Mamma Print)23 cuyo examen en laboratorio ha sido simplificado posteriormente24 y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Otra firma similar (Oncotype DX) ha sido recomendada por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en un determinado subgrupo de pacientes con cáncer de mama con vistas a decidir sobre el uso o no de tratamiento adyuvante25.
La potencia de estas nuevas técnicas de análisis genómico ha permitido acumular en poco tiempo una enorme cantidad de información, que está comenzando a transformarse en un conocimiento, todavía preliminar y fragmentario, de la fisiología de la célula neoplásica. Ésta, sumamente dinámica y cambiante, depende de una compleja red de interacciones, que a su vez dependen de la activación y/o supresión de determinadas vías o rutas metabólicas celulares. Estas vías componen el sustrato de ciertas funciones biológicas o capacidades específicas que adquiere, en sucesivas etapas, la célula neoplásica y que se han denominado las marcas o rasgos esenciales del cáncer (Hallmarks of cancer)26: a) potencial de replicación ilimitada; b) capacidad para inducir angiogénesis; c) capacidad para evadir la apoptosis o muerte celular programada; d) mantenimiento indefinido de señales de proliferación; e) capacidad para eludir las señales supresoras del crecimiento, y f) capacidad para activar la invasión y la metástasis. Recientemente, Hanahan y Weinberg26 han añadido otros dos nuevos rasgos: la reprogramación del metabolismo energético celular y la capacidad para evadir la destrucción por el sistema inmunológico.
En los últimos años se han publicado trabajos en los que se examina el valor de las firmas genéticas en biopsias bronquiales obtenidas mediante fibrobroncoscopia, o en muestras de ganglios hilio-mediastínicos mediante ecobroncoscopia27. Incluso, se han podido examinar dichas firmas tumorales en muestras de sangre total28. Sin embargo, la mayoría de los estudios de series grandes se han basado en el análisis de piezas quirúrgicas, tanto del tumor primario como de ganglios linfáticos1-9,20. En cualquier caso, la traslación clínica de estos nuevos conocimientos requiere disponer de pruebas precisas, fiables, rápidas, adecuadamente estandarizadas y validadas y con una razonable relación coste-efectividad. Para alcanzar tales objetivos, en la actualidad parece imprescindible la colaboración multidisciplinar entre neumólogos, cirujanos torácicos, oncólogos, patólogos y otros especialistas de laboratorio que puedan trabajar sobre bases de datos multicéntricas, suficientemente amplias, que dispongan no sólo de muestras tumorales adecuadamente procesadas y conservadas, sino de una detallada información de los rasgos clínicos y de estadificación, así como del seguimiento estrecho y de la supervivencia de los pacientes incluidos.
