Estudio prospectivo observacional con seguimiento de 12 meses, sobre una cohorte de pacientes con asma y otra con EPOC. En ambas cohortes, se comparan 4 criterios diagnósticos de ACO: A) los descritos por Soler-Cataluña et al.11; B) el consenso internacional de Sin et al.12; C) el consenso español entre GesEPOC y GEMA13; y D) el uso de una eosinofilia periférica ≥300células/μl propuesto por GOLD18 (tabla 1). A partir de estos criterios los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: 1) Asma; 2) EPOC; 3) ACO procedente de la cohorte EPOC (ACO-EPOC); y 4) ACO procedente de la cohorte asma (ACO-asma). El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de ética e investigación clínica del Hospital Arnau de Vilanova (Valencia). Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.

Se incluyeron pacientes diagnosticados de asma y/o EPOC, de acuerdo con los criterios diagnósticos de GEMA y de GesEPOC, respectivamente19,20, procedentes de consultas ambulatorias de neumología. Los pacientes se incluyeron en fase estable, al menos tras 6 semanas de la resolución de la última agudización. Todos los casos que no firmaron el consentimiento informado y aquellos con diagnóstico previo de bronquiectasias primarias, neoplasia activa o imposibilidad para el seguimiento posterior fueron excluidos del estudio.

Para evaluar los criterios diagnósticos de ACO, se recogieron datos demográficos, historia tabáquica y características clínicas de asma (sintomatología, antecedentes personales y familiares, clínica de rinitis y/o atopia) y se realizó una espirometría forzada con prueba broncodilatadora, de acuerdo con la normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)21. En el momento de la visita inicial también se valoró la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) utilizando el FeNO NiOX®(Aerocrine, Solna, Suecia) y se realizó una determinación de eosinofilia periférica e IgE total sérica. No se realizó análisis citológico del esputo.

En todos los casos se recogió el COPD Assesment Test (CAT)22 y el Asthma Control Test (ACT)23, tanto en situación basal como al finalizar el estudio. También se evaluó el grado de disnea evaluada con la escala modificada de la Medical Research Council (mMRC)24 y el número y gravedad de exacerbaciones en el año previo.

Para evaluar la capacidad predictiva de riesgo de exacerbación de cada criterio se analizó el tiempo hasta primera exacerbación, el tiempo hasta hospitalización y la tasa de exacerbaciones durante el año de seguimiento. Para definir agudización de EPOC y/o de asma, utilizamos las definiciones preceptivas que recogen tanto GEMA como GesEPOC19,20. Finalmente, se registró el tratamiento prescrito, con especial atención a la presencia o ausencia de ICS. El médico prescriptor desconocía el criterio de ACO utilizado y fue libre para emplear el tratamiento farmacológico más adecuado según su práctica clínica habitual.

Para comparar medias entre distintos grupos se realizó un análisis de la varianza y para comparar proporciones una Ji-cuadrado con ajuste de Bonferroni. El riesgo de eventos (agudizaciones u hospitalizaciones) se evaluó mediante un análisis de supervivencia de Cox. Se empleó el método de Kaplan-Meier para obtener las curvas de supervivencia y se calculó el estadístico C para poder comparar la capacidad predictiva de cada uno de los criterios diagnósticos. Para calcular el tamaño muestral se estimó que la diferencia en prevalencia de ACO entre criterios fuese de al menos un 10%, con un error tipo I del 5% (alfa=0,05), aproximación unilateral y potencia mínima exigida del 80% (β=0,20). Con estas estimaciones el tamaño muestral calculado para la cohorte EPOC fue de 232 pacientes (para una prevalencia máxima del 25% y una mínima del 15%), mientras que el tamaño de la muestra para la cohorte asma fue de 130 pacientes (prevalencia estimada máxima del 15% y mínima del 5%). Los resultados se definieron como estadísticamente significativos con una p<0,05. Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPPS versión 20.0 (IBM Analytics, Arkomm, NY, EE.UU.).

Desde enero a septiembre del 2017 se seleccionaron un total de 418 pacientes, de los que se excluyeron 73 (17,5%) por diferentes motivos (fig. 1). Finalmente fueron incluidos en el estudio 345 pacientes, 233 (67,5%) con EPOC y 112 (32,5%) con asma. La tabla 2 muestra las características descriptivas del total de la muestra.

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio.

(0.18MB).

Quince (4,3%) pacientes cumplían criterios de ACO al emplear los criterios A; 30 (8,7%) con los B; 118 (34,2%) con los C; y 97 (28,1%), con el criterio D (p<0,001, para cada comparación entre criterios). La tabla 1s (material adicional) desglosa el grado de cumplimiento de cada uno de los criterios exigidos.

En la cohorte con EPOC, los pacientes con ACO-EPOC fueron 9 (3,9%), 21 (9,0%), 106 (45,5%) o 89 (38,2%), según se empleasen los criterios A, B, C o D, respectivamente (p<0,001). Entre los pacientes con asma, el ACO-asma se observó en 6 (5,4%), 9 (8,0%), 12 (10,7%) y 8 (7,1%), para los criterios A, B, C y D, respectivamente (p<0,001). La figura 2 muestra la prevalencia de ACO global, ACO-EPOC y ACO-asma, según cada criterio.

Figura 2.

Prevalencia global del ACO y de los subtipos ACO-EPOC y ACO-asma, de acuerdo con la definición utilizada. Criterio A: Soler-Cataluña et al.11; Criterio B: Sin et al.12; Criterio C: Plaza et al.13; Criterio D: GOLD 201918.

(0.16MB).

Las tablas 2As-Ds (material adicional) recogen las características diferenciales de cada grupo, según los diferentes criterios empleados. En líneas generales, los pacientes con ACO tuvieron un perfil intermedio entre el asma y la EPOC. No se observaron diferencias en las puntuaciones de ACT y CAT entre los grupos, para ninguna de las 4 definiciones. La proporción de pacientes tratados con ICS fue similar en los 4 grupos, siendo más frecuente el uso de beta2-agonistas adrenérgicos de acción prolongada (LABA)/ICS entre los casos con asma o ACO-asma y más frecuente la triple asociación, long-acting antimuscarinic antagonist (LAMA)/LABA/ICS, entre los casos con EPOC o ACO-EPOC.

Las prevalencias descritas en la literatura de ACO varían enormemente de unos estudios a otros, atribuyéndose tal variación a diferencias en la población incluida, diferentes criterios para definir asma y/o EPOC y especialmente a diferencias en los criterios de ACO utilizados13. En nuestro estudio, la población sobre la que se aplicaron los diferentes criterios fue la misma y la definición de EPOC y asma se ajustó escrupulosamente a GEMA y GesEPOC19,20, por lo que las diferencias observadas únicamente se pueden justificar con base en los criterios empleados. De todos ellos, los más restrictivos son los del documento de consenso español del 201211, con una prevalencia observada tan solo del 4,5%. Calle et al.25, en un estudio transversal realizado sobre 647 pacientes con EPOC, encontraron una prevalencia de ACO del 6,5%, similar a la nuestra. Sin embargo, tras introducir una pequeña modificación en estos criterios, consistente en incluir la eosinofilia periférica >5% como criterio menor y exigir tan solo un criterio mayor o 2 menores para definir ACO, la prevalencia asciende al 15%3. En ninguno de estos 2 estudios3,25, y tampoco en el nuestro, se determinó la eosinofilia en esputo, por lo que no podemos descartar una infraestimación de la prevalencia del ACO. Sin embargo, el análisis citológico del esputo es, desafortunadamente, una técnica realizada en muy pocos centros, por lo que las prevalencias referenciadas creemos que se acercan más a lo que la mayoría de los clínicos pueden encontrar en su práctica asistencial.

La propuesta realizada por Sin et al.12 ha sido validada recientemente en un estudio coreano26. Aplicando estos criterios, los autores solo encontraron una prevalencia del ACO del 1,9%, que además no afectó al riesgo de agudización al año. En nuestra serie, la prevalencia del ACO fue del 8,7% y al igual que sucede con el estudio coreano, la capacidad predictiva de riesgo tampoco fue diferente para los pacientes con ACO.

Frente a estos resultados, las propuestas más recientes elevan sustancialmente la proporción de ACO. Empleando los criterios propuestos por el consenso GesEPOC-GEMA13, la prevalencia de ACO en nuestro estudio fue del 34,2% y con el criterio único de una eosinofilia ≥300células/μl alcanzó el 28,1%. La proporción de casos con ≥300eosinófilos/μl fue del 45,2% (59,8% en la cohorte asma y 38,2% en la cohorte EPOC), lo que sin duda contribuye a elevar sustancialmente la prevalencia de ACO, para los criterios C y D. A pesar de lo elevado de estas cifras, otras series presentan resultados similares. Pérez de Llano et al.27 encontraron que el 29,8% de los 292 pacientes incluidos en un estudio multicéntrico español cumplían criterios de ACO según el documento de consenso de SEPAR13. Más recientemente, Toledo-Pons et al.28, en un análisis retrospectivo sobre 603 pacientes de la cohorte Majorica en las Islas Baleares, también han reportado resultados similares, con una prevalencia del ACO del 27,4% al utilizar estos mismos criterios13. Aproximadamente la mitad de los casos fueron diagnosticados exclusivamente por presentar ≥300eosinófilos/μl en sangre periférica.

Datos recientes sugieren que los pacientes con ACO no son un grupo homogéneo, sino que existen diferencias clínicas y biológicas entre los asmáticos fumadores y los EPOC con eosinofilia28–30. Nuestros datos refuerzan esta hipótesis por cuanto, con independencia de los criterios diagnósticos utilizados, los pacientes con ACO-EPOC mostraron un perfil clínico diferencial con mayor proporción de varones, edad más avanzada, peor función pulmonar, más síntomas y también mayor riesgo de agudización que el ACO-asma. Uno de los puntos de debate actual gira alrededor de la importancia que tiene la eosinofilia periférica aislada en pacientes sin otros criterios de ACO. Para Song et al.31, el recuento de eosinófilos en pacientes sin ACO no se asoció a cambios en el FEV1, ni a cambios en la calidad de vida relacionada con la salud o la frecuencia de agudizaciones, por lo que la implicación de este tipo de eosinofilias periféricas aisladas, sin otras características acompañantes de ACO, está por determinar.

De las 4 definiciones de ACO evaluadas, las que identificaron a pacientes ACO con mayor riesgo de agudizaciones fueron las propuestas C y D. Ambas propuestas son relativamente parecidas por contener un criterio común, la presencia de eosinofilia periférica elevada. Diferentes estudios han asociado el recuento de eosinófilos a un incremento del riesgo de agudizaciones moderadas-graves32–35. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se ajusta el riesgo de agudización por otras variables de confusión. De forma sorprendente y tras realizar este ajuste por edad, FEV1, exacerbaciones en el último año y tratamiento inicial con ICS, el riesgo de agudización atribuible al ACO y/o a la eosinofilia periférica desapareció en el análisis multivariado. Sin embargo, al ser un estudio observacional no podemos descartar cierta interacción con otras variables de confusión. Diversos estudios han demostrado que el ACO y/o la eosinofilia periférica se asocia a mejor pronóstico3,9,36, aunque tampoco en ellos se realizaron ajustes por gravedad.

En ausencia de diferencias en los desenlaces clínicos más relevantes, la única opción para seguir categorizando al ACO como fenotipo clínico pasa porque exista una respuesta diferencial al tratamiento. En este sentido, algunos estudios sugieren una mejor respuesta a los ICS en los pacientes con ACO, especialmente en aquellos que presentan eosinofilia periférica14–16,37–39. Al ser un estudio observacional, no podemos enjuiciar directamente en nuestra serie el papel de los ICS. De hecho, los pacientes que recibieron tratamiento antiinflamatorio fueron en líneas generales más graves y con mayor proporción de agudizaciones previas. No obstante, al revisar el riesgo de agudización entre los casos que no recibieron ICS, los pacientes ACO-EPOC demostraron mayor riesgo de agudización que los pacientes con EPOC. Este riesgo diferencial desapareció entre los tratados con ICS, lo que sugiere, de forma indirecta, un efecto beneficioso.

Nuestro estudio está realizado en un único centro, por lo que no podemos descartar condicionantes regionales que expliquen la elevada eosinofilia periférica. Sin embargo, como ya se ha comentado, diversos estudios españoles presentan datos parecidos27,28,36. El seguimiento fue de un año, por lo que tampoco nos permite evaluar adecuadamente la supervivencia. Finalmente, el diseño del estudio fue observacional, de tal suerte que el potencial beneficio del tratamiento con ICS sobre el ACO debe ser enjuiciado con precaución.