El tratamiento del paciente con FPI no debería limitarse solo a prescribir nintedanib o pirfenidona13. La adherencia y mantenimiento farmacológico depende de varios factores, incluyendo el grado de información y educación que el paciente recibe sobre la enfermedad, los potenciales efectos de los fármacos y cómo prevenir-tratar precozmente los posibles efectos secundarios13. Antes de iniciar el tratamiento se debe valorar el estadio de la enfermedad, los factores pronósticos y las comorbilidades del paciente, así como la situación clínica y familiar1,2. El abanico terapéutico resulta de una aproximación holística o integral que incluye tratamiento sintomático, tratamiento farmacológico antifibrótico, evitar factores que puedan agravar la enfermedad (sobre todo infecciones víricas y reflujo gastroesofágico), manejo de comorbilidades (enfisema-obstrucción de vía aérea, hipertensión pulmonar), ejercicio de fisioterapia-rehabilitación para mantener calidad de vida y autonomía, cuidado emocional y psicológico, oxigenoterapia cuando se requiera y tener siempre presente el trasplante pulmonar en los casos que cumplan los criterios13. Por último, en la fase avanzada o final de la enfermedad, tratamiento paliativo en coordinación con los servicios de atención a domicilio1,2. Idealmente, en el tratamiento de la FPI interviene un equipo multidisciplinar que engloba neumólogos, farmacéuticos, enfermería especializada, fisioterapia-rehabilitación y apoyo psicológico, con el objetivo de cubrir las necesidades prioritarias1,2.

Pirfenidona es un fármaco que reduce el factor transformador de crecimiento β (TGF-beta1) y el factor de crecimiento plaquetario (PDGF)1,3,4. Su eficacia ha sido evaluada en pacientes con FPI leve-moderada (CVF ≥ 50%, DLCO ≥ 30-35%) mediante ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CAPACITY-1, CAPACITY-2, ASCEND, SP2, SP3)1,3,4, y también su seguridad a largo plazo (ensayo clínico PASSPORT). Los efectos beneficiosos de este fármaco, entre los que destacan un menor deterioro de la CVF y una reducción significativa del riesgo relativo de muerte al año del 48%4, son independientes de la CVF al inicio5. La dosis recomendada es de 2.403mg/día, dividida en 3tomas, durante las comidas, que se alcanza de forma incremental en unas 3 semanas tras comprobar analíticamente la tolerancia hepática1,3,4. Los efectos adversos más relevantes son gastrointestinales (náuseas, dispepsia y pérdida de peso) seguido de rash, fotosensibilidad y, en menor proporción, alteraciones hepáticas3,4. La mayoría de estos efectos pueden ser prevenibles, en caso de presentarse suelen ser manejables y aparecen más a menudo en los primeros 6 meses3,4. Actualmente se está ensayando (fase I) una nueva formulación nebulizada de pirfenidona (100mg) que pretende reducir los efectos secundarios al conseguir una mayor concentración sistémica del fármaco (fig. 1).

Nintedanib es un inhibidor triple de los receptores tirosina cinasa que presenta actividad anti-PDGF, antifactor de crecimiento de los fibroblastos (FGF y antifactor de crecimiento vascular endotelial)6-8. Ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo avalan la utilidad clínica del fármaco en FPI leve-moderada (TOMORROW, INPULSIS-1 e INPULSIS-2)6,7. Nintedanib, a dosis de 150mg/12h, inhibe el deterioro de la CVF, alarga el tiempo hasta la primera agudización grave y reduce el riesgo de muerte a un año6-8. Su efecto beneficioso es independiente de la existencia o no de enfisema y del valor de CVF al inicio9. La aparición de diarrea es frecuente (50-60%), pero suele ser leve o moderada y controlable con dieta astringente, probióticos, ultralevura y en, ocasiones, loperamida o codeína6-8. Otros efectos adversos menos frecuentes son pérdida de peso y alteraciones en la función hepática6,7. Nintedanib está contraindicado en pacientes con reacciones alérgicas al cacahuete o a la soja6,7. El uso de los anticoagulantes orales más comunes, como sintrom o warfarina, no ha sido testado en los ensayos clínicos y podría incrementar el riesgo de hemorragia17. En casos que requieran anticoagulación, se aconseja valorar el uso de heparinas o anticoagulantes orales de nueva generación17. La seguridad a largo plazo ha sido testada en ensayo clínico (INPULSIS-ON).

No existen estudios que evalúen el efecto de estos fármacos en función de las vías patogénicas profibróticas predominantes y, por lo tanto, del fenotipo del paciente. Sin embargo, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico (INMARK) para evaluar el efecto biológico de nintedanib en pacientes con FPI leve (CVF > 80%) e identificar el tipo de paciente que más se beneficia de este tratamiento18. Por otro lado, un reciente estudio post hoc de los ensayos clínicos CAPACITY-1, 2 e INPULSIS demuestra que pirfenidona tiene el mismo beneficio clínico en pacientes con y sin acortamiento telomérico19, aunque la progresión rápida de la enfermedad sea más frecuente en pacientes con acortamiento severo.

El uso de diferentes líneas de tratamiento simultáneamente podría actuar de forma sinérgica y generar un mayor beneficio clínico que la monoterapia, dada la complejidad de los mecanismos patogénicos que intervienen10-12. El avance del conocimiento sobre la patogenia de la enfermedad ha hecho posible identificar dianas terapéuticas sobre las que actuar para frenar la progresión (factores de crecimiento y células implicadas) e incluso pararla al intentar modificar la respuesta reparativa alterada (fenómenos comunes al envejecimiento acelerado)14. La opción de combinar más de un fármaco antifibrótico es posible a través de ensayos clínicos que actualmente están en marcha (fig. 1).

Hasta la fecha se han finalizado escasos ensayos clínicos que combinan 2fármacos. Al añadir el antioxidante N-acetilcisteína a la pirfenidona, se ha observado un incremento de los efectos adversos digestivos, sin aumentar el beneficio terapéutico20. El uso combinado de nintedanib con sildenafilo en pacientes con FPI severa (DLCO < 35%) tampoco ha objetivado mayor beneficio21. Este ensayo clínico (INSTAGE) tuvo como objetivo primario evaluar el efecto sobre la calidad de vida21 y, aunque resultó negativo, se está analizando el efecto de ambos fármacos sobre otras variables, especialmente en el subgrupo de pacientes con mayor afectación cardíaca derecha. El estudio permitió reconocer que el tratamiento con nintedanib en FPI grave conseguía valores de caída de CVF (mL) similares a los casos leves-moderados incluidos en INPULSIS21. Recientemente se ha finalizado el ensayo clínico que combina pirfenidona y nintedanib en FPI grave con hipertensión pulmonar, pero está pendiente la presentación de resultados22. Por otro lado, 2ensayos clínicos fase II que combinan pirfenidona y nintedanib han demostrado que el tratamiento es seguro y no aumenta el porcentaje de efectos adversos graves23,24. Además, al añadir nintedanib a la pirfenidona (estudio INJOURNEY) hubo un incremento no significativo de la CVF a las 8 semanas de tratamiento23.

Por otro lado, existen otros ensayos clínicos con nuevos antifibróticos que evalúan; 1) la seguridad farmacológica (ensayos fase I y fase II) y 2) el beneficio en FPI con su administración en monoterapia o en combinación de estos con pirfenidona o nintedanib (ensayos fase II y fase III) (tabla 1, fig. 1; https://clinicaltrials.gov). Pamrevlumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento de tejido conectivo (anti-CTGF), que fue bien tolerado en ensayo clínico fase II (PRAISE). Testado a dosis de 30mg/kg y administrado cada 3 semanas, los resultados demostraron que en monoterapia o asociado a nintedanib o pirfenidona es un fármaco seguro que reduce no significativamente la caída de CVF y el deterioro de la calidad de vida (USCD-SOBQ)25.

GLPG1690 es un nuevo compuesto oral, inhibidor selectivo de la autotaxina, que reduce la migración celular y la producción de tenascina-C y colágeno26. El axis autotaxina-fosfatasa lisofosfatídica fosfato se encuentra incrementado en FPI y GLPG1690 inhibe pleiotrópicamente la fibrosis pulmonar in vivo e in vitro. Los resultados del ensayo clínico fase II FLORA mostraron que GLPG1690 (600mg/día) es seguro y además permite hacer un seguimiento del efecto biológico al reducir las concentraciones séricas de axis autotaxina-fosfatasa lisofosfatídica fosfato26. Actualmente GLPG1690 está siendo evaluado en combinación con nintedanib o pirfenidona, en el ensayo clínico fase III ISABELA.

BG-00011 (STX-100) es un anticuerpo monoclonal específico anti-αvβ6, que bloquea la fosforilación de SMAD2 en lavado broncoalveolar27. El ensayo clínico fase iib demostró seguridad del fármaco y actualmente está en la fase III.

PRM-151 es una forma recombinante de la proteína endógena humana pentraxina 2 (PTX-2), la cual se activa para reparar el daño tisular28. Este agonista regula la diferenciación macrofágica. En fase I y II, PRM-151 (10mg/kg al día por vía intravenosa) ha demostrado buena tolerancia y seguridad, y los resultados exploratorios sobre la CVF y DLCO son alentadores28.

Azitromicina es un macrólido con actividad inmunomoduladora que puede disminuir el daño pulmonar e inhibir la transformación miofibroblástica29. Actualmente está en marcha un ensayo fase II para evaluar su efecto (500mg/día vía oral) sobre la tos y la función pulmonar (CVF) (NCT02173145).

PBI-4050 es un análogo sintético con afinidad agonista y antagonista a receptores-G-proteicos, que regula la actividad de macrófagos, fibroblastos/miofibroblastos y células epiteliales30. Un reciente ensayo clínico ha demostrado su seguridad, administrado una vez al día, en 4 cápsulas de 200mg, durante 12 semanas30.

Galectina-3 es una proteína circulante que activa macrófagos y miofibroblastos. TD139 es un inhibidor de galectina-3 que se administra en forma inhalada, en polvo seco31. En un ensayo clínico fase I/II (NCT02257177) TD139ha demostrado ser un fármaco seguro y bien tolerado.

Danazol es un tratamiento hormonal utilizado en la insuficiencia de médula ósea desde el siglo pasado32. Un estudio exploratorio en el que se incluyó a 27 pacientes con acortamiento telomérico y diferentes expresiones clínicas demostró que este fármaco, administrado vía oral (800mg/día), mantenía la longitud telomérica tras 24 meses32. En la actualidad se evalúa su efecto en ensayo clínico fase II en FPI con acortamiento telomérico (NCT03312400).

KD025 (SLX-2119) es un inhibidor ROCK2 que actúa sobre la infiltración macrofágica, activación endotelial y diferenciación miofibroblástica33. Se está desarrollando un ensayo clínico fase II (NCT02688647) para evaluar la seguridad y actividad del fármaco, administrado oralmente (400mg/día) durante 24 semanas.

VAY736 es un anticuerpo que actúa sobre el receptor de células B de la familia TNF (BAFF-R), disminuye las células B activas y bloquea la señal BAFF34. VAY736 se administra de forma subcutánea, cada 4 semanas (NCT03287414).

ND-L02-s0201 (BMS-986263) es una nanopartícula lipídica que encapsula un silenciador siARN de la proteína HSP47 (chaperón específico de colágeno asociado a mal pronóstico)35, que se administra de forma intravenosa (NCT03538301).

BI1015550 es un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa, evaluado en ensayo fase I a dosis incremental vía oral (NCT03422068).

CC-90001 es un inhibidor JNK, con buena tolerancia a dosis de 200mg/día y 300mg/día en un número limitado de pacientes (fase ib) a 12 semanas, con el que se objetiva un incremento en la CVF en el 83% de los casos, así como reducción sérica de tenascina-C (marcador de actividad fibrótica) (NCT03142191).

IWOO1 es un fármaco oral bien tolerado que evita la degradación del colágeno V en pacientes con anticuerpo anticolágeno V positivo y parece estabilizar la CVF (ensayo fase I NCT01199887).

Una vez identificados y evaluados los factores fisiológicos que intervienen en la reparación tisular y que, en su mayoría, están en relación con fenómenos de envejecimiento, el siguiente paso es investigar tratamientos que permitan regular estas alteraciones para reparar el tejido lesionado10,11,14,36.

El axis fosfoinositol-3-cinasa (PI3K)/mTOR es fundamental en el metabolismo y ciclo celular, proliferación y autofagia, y su inhibidor, omipalisib (GSK2126458), resulta un potente antifibrótico (fase I)37. El incremento de la senescencia celular se asocia al envejecimiento acelerado identificado en FPI, fundamental en el desarrollo y progresión11,14. El fenotipo secretor senescente observado inicialmente en células epiteliales alveolares y posteriormente en otras estirpes celulares induce la producción de colágeno y otros fenómenos profibróticos38. Por lo tanto, la reducción de la senescencia celular, tanto en forma de senolisis como en forma de rescate de senescencia, resulta un nuevo objetivo terapéutico13,38. La mayoría de los estudios con fármacos senolíticos han sido en modelos animales38. Recientemente un estudio piloto no aleatorizado ha evaluado la seguridad del tratamiento senolítico intermitente semanal (dasatinib 100mg/día + quercetina 1.250mg/día) durante 3 semanas en 14 pacientes con FPI39. Los resultados clínicos y biológicos exploratorios positivos han llevado a la realización de actuales ensayos clínicos (fig. 1).

El acortamiento telomérico acelerado es una característica biológica que se puede identificar en una cuarta parte de los pacientes con FPI13,40. Las mutaciones en genes de la enzima telomerasa se identifican en un porcentaje limitado de los casos (11% en casos esporádicos, 25% en familiares)13,40. Los pacientes que presentan telómeros cortos asocian mayor mortalidad a 3 años, especialmente cuando la enfermedad se desarrolla en edades más jóvenes (por debajo de 60 años), y, además, el mal pronóstico de estos pacientes es independiente del tipo de patrón radiológico fibrosante13,40. Estos pacientes presentan un mayor efecto deletéreo del tratamiento inmunosupresor41, lo que resulta de especial interés en fibrosis pulmonar no idiopática, donde los tratamientos inmunosupresores son habituales. Finalmente, las mutaciones en genes de telomerasa pueden asociar otras enfermedades hematológicas, neoproliferativas, inmunológicas o degenerativas, por lo que este target terapéutico no solo resulta de interés en FPI sino también en otras formas de telomeropatías42. Estudios recientes demuestran que la regulación de la enzima telomerasa reduce la disfunción telomérica y el daño al ADN43,44. GSE4 (gestelmir) es un péptido de la disquerina que inhibe la oxidación y el déficit telomérico, reduce fenómenos de senescencia celular e inhibe la fibrosis pulmonar inducida en modelo animal43. AAV9-Tert es un tratamiento genético que activa la telomerasa, recupera la capacidad proliferativa de células epiteliales alveolares y disminuye la fibrogénesis pulmonar inducida por bleomicina44.

La hormona tiroidea resulta crítica para la homeóstasis celular en respuesta a estrés45. El tratamiento aerosolizado con hormona tiroidea incrementa la supervivencia y mejora la fibrosis inducida en modelo animal al promover la biogénesis y bioenergética mitocondrial y reducir la apoptosis alveolar asociada45.

El proteosoma es un complejo multicatalítico enzimático (20S proteosoma) que lisa los polipéptidos en diferentes aminoácidos, lo que es clave para la limpieza de productos de lisis en el proceso reparativo46. Oprozomib es el primer inhibidor proteosómico oral probado en estudios experimentales que reduce la respuesta fibrogénica pulmonar46.

La vía de señalización Wnt-β-catenina, alterada en fibrosis pulmonar, es relevante en la regulación, diferenciación, proliferación y muerte celular, por lo que afecta al desarrollo reparativo47. Su regulación directa o indirecta a través del efecto sobre exosomas que inducen esta cascada se ha evaluado experimentalmente48.

Diversos estudios han testado células madre mesenquimales y otras células pluripotenciales como posible terapia antifibrótica dados sus potenciales efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y antifibróticos49. La función de estas células depende de diferentes factores, entre ellos principalmente la edad y la existencia de una base biológica reparativa alterada, como pasa en FPI49. Por ello, la mayoría de los estudios han utilizado el trasplante alogénico celular16. Los diferentes ensayos clínicos han evaluado, por vía intravenosa o endotraqueal, diferentes grados de pureza celular y orígenes de las células pluripotencialas variadas (médula ósea, grasa, cordón umbilical, pulmón), diferentes tiempos y pretratamientos, y, de momento, aunque parece una terapia segura, ninguno de los estudios ha podido ser replicable de forma multicéntrica y confrontado a un grupo control paralelo16,50. Entre las limitaciones observadas destacan la dificultad en el aislamiento y pureza celular, la semivida de las células pluripotenciales una vez infundidas y la falta de control en su ciclo16,49. Poco a poco se avanza para superar todas las dificultades51,52: existen opciones que utilizan menos tejido pulmonar para obtener células pluripotenciales esferoidales51, se busca el origen celular con mayor poder reparativo y se simplifica la terapia buscando el beneficio de estas células a través del efecto antifibrótico y reparativo de sus productos (factores de crecimiento como HGF y microvesículas)52.