Una prueba, frecuentemente subestimada, en el diagnóstico de un DP es el cultivo de esputo para micobacterias, cuyas positividades oscilan entre el 41,7 y el 52%8,35,36.

La tinción del LP para el diagnóstico de un DPTB en un paciente inmunocompetente no parece indicada (rentabilidad del 5%)24. Sin embargo, en los VIH positivos la tinción puede ser positiva en el 20%37 y, por tanto, justificada. El cultivo del LP tiene una mayor rentabilidad, que dependerá del medio de cultivo que se utilice. Con medios sólidos (Löwenstein-Jensen), el bacilo se identifica en el 12-36,6% de los casos24,38. Los medios líquidos son más sensibles. Con el sistema BACTEC la rentabilidad del cultivo aumenta del 12 al 24%38, y Ruan et al.35 alcanzan el 63%, con un tiempo de espera significativamente menor38,39. Dos aspectos pueden influir en el resultado: la infección por VIH y el predominio celular del LP. Tanto la tinción como el cultivo del LP son más frecuentemente positivos en los pacientes VIH positivos que en los negativos (37% vs 0% para la tinción; 43% vs 12% para cultivo en medio sólido; 75% vs 24% en medio líquido)37,38. Es posible que en estos casos el DPTB sea debido, más que a una reacción a las proteínas tuberculínicas, a un fracaso del sistema inmune que permite a las micobacterias permanecer durante más tiempo en el espacio pleural, al ser mínima la actividad micobactericida de los macrófagos. El segundo aspecto que puede influir en el rendimiento del cultivo es el predominio celular. Cuanto mayor es el porcentaje de neutrófilos en el LP, mayor probabilidad de que el cultivo sea positivo35,40, probablemente porque en las fases tempranas de la enfermedad, cuando predominan los neutrófilos, el sistema inmune todavía no es eficaz contra los bacilos. En esta situación, la carga micobacteriana en el LP será mayor. Cuando los macrófagos activados fagocitan el Mycobacterium tuberculosis (MT), la carga micobacteriana intrapleural disminuye, y con ello la probabilidad de que el cultivo sea positivo41.

El cultivo MODS (microscopic-observation drug-susceptibility) es un medio líquido, barato, altamente sensible y relativamente rápido que proporciona simultáneamente datos de susceptibilidad a fármacos. Este cultivo fue más rentable que el de Löwenstein-Jensen, tanto en el LP (20% vs 7%) como en la BP (81% vs 51%), con menor tiempo de espera42.

Al ser el DPTB paucibacilar, los métodos microbiológicos utilizados son poco sensibles. Las técnicas de amplificación de las secuencias de ácidos nucleicos específicas de TB permiten detectar el MT del LP, aunque existan pocos bacilos43, y en menos tiempo. En un metaanálisis que incluye 38artículos, la sensibilidad fue del 62% y la especificidad del 98%44. Es decir, es útil para confirmar el diagnóstico pero no para descartarlo. La baja sensibilidad se atribuye a la baja carga bacilar que contienen las muestras, a la probable presencia de sustancias en el LP que inhiban la amplificación, a la secuencia genómica amplificada y al posible secuestro intracelular de las micobacterias. Esta sensibilidad y el precio de cada determinación hacen que no se realice de rutina en el estudio de un DP.

El Xpert es un método de amplificación de ácidos nucleicos automatizado que detecta simultáneamente MT y resistencia a la rifampicina en menos de 2h45. Su rentabilidad en el diagnóstico de los DPTB es baja (especificidad 100%, pero la sensibilidad oscila entre el 15 y el 27%)46-48.

La BP cerrada ciega es el método más sensible para el diagnóstico de los DPTB. Se pueden observar granulomas en el 50-97% de los casos17,18,24,49-51. Aunque otras enfermedades producen una pleuritis granulomatosa, más del 95% son debidas a una TB. El cultivo sistemático de la BP contribuye a aumentar la rentabilidad diagnóstica de los DPTB (del 79,8 al 91,5% con el cultivo)24. La toracoscopia también puede ser útil, aunque habitualmente no es necesario recurrir a ella. Si el paciente tiene una TB, la toracoscopia puede llegar al 100% de sensibilidad52.

Por tanto, los diagnósticos de certeza tienen limitaciones: baja rentabilidad de cada una de las pruebas, tiempo de espera prolongado para los resultados de los cultivos, o el uso de técnicas invasoras como la BP. Para mejorar la rentabilidad diagnóstica se ha evaluado la utilidad de la determinación en el LP de los biomarcadores que de alguna forma intervienen en la respuesta inmunológica de la TB (fig. 1).

La enzima adenosina desaminasa (ADA), aunque ubicua en su distribución, juega un papel relevante en la proliferación y diferenciación de los linfocitosT. Un metaanálisis de 63estudios que incluye más de 8.000DP, 2.796 con DPTB, muestra que la sensibilidad, la especificidad, las razones de probabilidad positiva (RPP) y negativa (RPN) y la odds ratio fueron 92%, 90%, 9, 0,10 y 110, respectivamente53. La ADA tiene 2isoenzimas: ADA1 y ADA2. La primera se halla en todas las células, mientras que la última solamente se encuentra en los monocitos/macrófagos y se eleva cuando estas células se estimulan por microorganismos vivos en su interior54. En los DPTB predomina la ADA2. Las isoenzimas de la ADA se pueden determinar por 3métodos: a)separación de las fracciones por electroforesis55,56; b)inhibición de la ADA1 mediante eritro-9(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA)55,57-59, y c)cálculo de la ADA1 y ADA2 a partir del diferente coeficiente de afinidad de las mismas por los sustratos adenosina y 2’desoxiadenosina60-62. De este se pueden derivar los cocientes 2’desoxiadenosina/adenosina o el ADA1/ADA63; el primero incorpora menos errores, al obtenerse los datos a partir de la actividad enzimática y no por cálculos con factores teóricos.

Aunque la rentabilidad de la ADA2 es ligeramente superior (ADA vs ADA2: sensibilidad 100% para ambas, especificidad 91% vs 96%60; sensibilidad 93,7% vs 97%, especificidad 89% vs 94%64), su uso no parece justificado en la práctica clínica.

Los niveles de ADA también se elevan tanto en los DPTB con bajo número de células CD4+65 (sensibilidad 94%, especificidad 95%), probablemente porque los monocitos no se ven afectados por la infección retroviral, como en aquellos en los que las células predominantes son los neutrófilos40,66. Una razón podría ser que los neutrófilos liberen citoquinas que atraigan a los monocitos y a los macrófagos, células productoras de ADA-2, al espacio pleural, contribuyendo así a la alta actividad de la ADA en estos derrames67. La ADA en LP se determina de forma rutinaria en países donde la prevalencia de TB como causa de DP es alta/moderada. En estos países, en los menores de 35años la rentabilidad de la ADA es tan elevada que incluso se podría prescindir de la BP para el diagnóstico68. Sin embargo, en países donde la prevalencia es baja, el valor predictivo positivo de este test será también bajo, por lo que su utilidad radicaría en poder descartar la enfermedad (alto valor predictivo negativo)69 (fig. 3).

Figura 3.

Efecto de la prevalencia del derrame pleural tuberculoso en los valores predictivos positivo y negativo de adenosina desaminasa, para el diagnóstico del mismo (sensibilidad 90%, especificidad 93%). Cuando la prevalencia de la enfermedad es baja, su valor predictivo positivo también lo es, por lo que su utilidad radica en poder descartar la enfermedad (alto valor predictivo negativo). Si la prevalencia es alta, el valor predictivo positivo también está elevado, por lo que puede ser útil para confirmar la enfermedad.

VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

(0.08MB).

La determinación de la ADA tiene varias limitaciones. Al existir diversos métodos de determinación, los resultados pueden no ser extrapolables, lo que a su vez incidirá en la variabilidad de los puntos de corte utilizados, si bien también pueden influir otros factores, como la etnia de la población. Por tanto, el punto de corte debería establecerse según los resultados de cada centro o, al menos, basándose en los estudios de poblaciones similares y con la misma metodología70. En 3estudios de 630pacientes con un DP linfocítico no-TB, el 2,8% de los casos (18pacientes) tenían valores elevados de ADA71-73. Una tercera parte de los derrames paraneumónicos y dos tercios de los empiemas pueden tener valores elevados de esta enzima74, al igual que otros tipos de derrames23,34. La ADA también presenta falsos negativos, pero determinaciones repetidamente bajas parecen descartar la enfermedad75. La ADA no deja de ser un biomarcador inflamatorio, por lo que no sustituye al cultivo ni informa sobre la sensibilidad a los fármacos antituberculosos. Por tanto, en zonas con alto nivel de resistencias micobacterianas, ante un exudado linfocítico con una ADA elevada sería deseable intentar una BP, enviar muestras para cultivo y testar la sensibilidad a fármacos76.

El interferón-gamma (IFN-γ) es una citoquina liberada por los linfocitosT-CD4+ que aumenta la actividad micobactericida de los macrófagos. Podemos determinar el IFN-γ presente en el LP o el liberado por las células mononucleares del LP tras su estimulación con antígenos específicos de MT. En un metaanálisis que incluye 22artículos y 2.101pacientes (782 con un DPTB), la sensibilidad, la especificidad, la RPP, la RPN y la odds ratio fueron 89%, 97%, 23,45, 0,11 y 272,7, respectivamente77. Al igual que con la ADA, no existe un punto de corte universal, porque los métodos de determinación no son siempre los mismos. También pueden cursar con valores elevados de IFN-γ los derrames neoplásicos, especialmente los hematológicos, y los empiemas78. La rentabilidad del IFN-γ en los DPTB es ligeramente superior, aunque no significativa, a la de la ADA79.

La determinación de IFN-γ estimulado con antígenos específicos de MT (ESAT-6 y CFP-10) podría contribuir al diagnóstico de los DPTB80. En un metaanálisis de 7artículos con 366pacientes (213 con DPTB), la sensibilidad, la especificidad, la RPP, la RPN y la odds ratio fueron en LP 75%, 82%, 3,5, 0,24 y 19, respectivamente, y ligeramente inferiores en sangre81. Estos resultados, y su precio, no justifican su determinación en la práctica clínica diaria82.

La determinación de otros biomarcadores en el LP para el diagnóstico de los DPTB ha tenido una rentabilidad menor que la de la ADA y el IFN-γ y se resume en la tabla 183–94.

Aunque en las 2primeras semanas el recuento diferencial de células puede revelar un predominio de polimorfonucleares95, lo habitual es que sea de linfocitos (>50%)34. Si este recuento supera el 80%, el diagnóstico diferencial estaría entre TB, linfoma y algunos pocos casos de DP metastásicos96, ya que otras posibilidades podrían excluirse por su escasa prevalencia (pleuritis reumatoide y sarcoidosis)97, por la historia clínica (cirugía de revascularización mediante by-pass aorto-coronario98, rechazo pulmonar agudo y síndrome de uñas amarillas), o por el aspecto del líquido (quilotórax). El recuento de células mesoteliales no suele ser >5%99, aunque una cifra superior no excluye el diagnóstico100. Más controvertido es si la presencia de más de un 10% de eosinófilos en el LP reduce la probabilidad de TB101,102.

Varios estudios han desarrollado test diagnósticos basados en la combinación de múltiples variables (tabla 2)82,103–108. En general, todos logran mejorar la rentabilidad de los parámetros utilizados individualmente, pero son poco útiles en la clínica diaria ya que necesitan aplicar complejos cálculos estadísticos que, por otra parte, no dejan de ser arbitrarios. Por el contrario, Burgess et al.108, utilizando un valor de ADA>50U/l y un cociente linfocitos/neutrófilos >0,75, obtienen una elevada rentabilidad diagnóstica.

En un estudio sobre pacientes menores de 40años (218casos, 165 con DPTB) se utilizó un árbol de regresión para clasificar los DP como TB o no-TB. Se tuvieron en cuenta 20variables (clínicas, radiológicas, analíticas y la prueba de la tuberculina) y el programa estadístico solamente seleccionó los valores de ADA (como variable principal) (>35U/l) y el porcentaje de linfocitos (>31,5%) (sensibilidad 99,4%, especificidad 98,1%) (fig. 4)109. Un segundo modelo, sin ADA, eligió (por este orden) el porcentaje de linfocitos, la fiebre y la tos (sensibilidad 95,2%, especificidad 94,3%), significativamente peor que el modelo que tenía en cuenta la ADA (p<0,001).

Figura 4.

Árbol de regresión para predecir un derrame pleural tuberculoso. Adenosina desaminasa (U/l) y linfocitos (%) fueron las variables elegidas en el árbol de regresión final.

ADA: adenosina desaminasa; DPTB: derrame pleural tuberculoso.

Fuente: Valdés et al.109.

(0.1MB).

En un estudio diseñado para saber si era posible diagnosticar los DPTB solamente a través del análisis del LP, una ADA>45U/l y un porcentaje de linfocitos >80% obtenían una sensibilidad del 58,4% y una especificidad del 99,5%. La especificidad del 100% se consiguió si a esos 2criterios se sumaban unas proteínas >5g/dl (sensibilidad 34,9%)110.