Desde el Comité Directivo del PII en EPOC de la SEPAR se contactó con miembros del área de EPOC para proponer la realización del estudio. Con este objetivo se realizó una primera reunión presencial en abril de 2009. En dicha reunión se seleccionaron los objetivos del proyecto y se seleccionó al comité científico del mismo. Durante los siguientes meses el comité científico del proyecto trabajó en el diseño de un primer borrador del estudio. Posteriormente se invitó a neumólogos con trayectoria científica en el área de la EPOC o aquellos que habían mostrado interés en participar a acudir a una reunión presencial, antes del inicio del periodo de reclutamiento, para valorar su participación en el proyecto y terminar de consensuar el protocolo de estudio. Esta reunión tuvo lugar en noviembre de 2009. En estas reuniones se decidió que hubiera un investigador principal por cada unidad participante. Tras un primer contacto con 52 hospitales, 36 centros distribuidos en 13 regiones españolas decidieron participar en el estudio (fig. 1). Posteriormente, una vez iniciado el reclutamiento de casos se realizó una tercera reunión presencial en abril de 2010 para evaluar la puesta en marcha del proyecto y valorar posibles problemas tras el inicio del reclutamiento de pacientes.

Figura 1.

Número de centros participantes.

(0.23MB).

Debido a la naturaleza multidimensional del proyecto, se estableció el índice BODE8 como variable principal del estudio y base del cálculo del tamaño muestral. Considerando un error alfa del 5% y una potencia del 80%, para la comparación de progresión de índice BODE entre 2 muestras de participantes EPOC (EPOC grave versus muy grave, o EPOC leve versus moderada), ya que en el grupo de referencia el BODE es 0 por definición, y considerando una media de BODE de 3 y desviación estándar de 210, se requerirían al menos 300 participantes por grupo para detectar un incremento de 0,6 unidades o superior en el índice BODE entre grupos. Debido al número de centros participantes, se puso como referencia 50 casos y 10 controles por centro.

Los criterios de inclusión y exclusión de cada grupo de estudio se definen en la tabla 2. Los pacientes fueron reclutados de forma consecutiva de las consultas externas en una visita reglada. Los pacientes se encontraban en situación clínica estable libre de exacerbaciones por al menos 8 semanas. Se consideró que casos y controles deberían ser seleccionados apareados por edad y sexo.

Las variables a recoger durante el seguimiento fueron consensuadas con los investigadores. Debido a que el objetivo era realizar una evaluación multidimensional de la EPOC, el número de variables tenía que ser elevado. Durante el desarrollo del método, algunas variables fueron excluidas en aras de hacer el protocolo más sencillo y viable, pero se dejó a los investigadores la posibilidad de registrarlas, por si algún grupo de investigadores deseara realizar un sub-estudio que incluyera estos datos. Tras varias sesiones de consenso las variables seleccionadas se agruparon en los siguientes aspectos: datos socioeconómicos, comorbilidades, tabaquismo, datos clínicos, tratamientos y estudios complementarios.

Los datos socioeconómicos que se registran son: estado civil, nivel de educación, ocupación, situación laboral y situación social. La ocupación laboral se recoge en un campo abierto. Además de las comorbilidades incluidas en el índice de Charlson14, se establece un amplio cuestionario para la recogida sistemática de otras comorbilidades. En el caso de la depresión y la ansiedad, estas se evalúan mediante la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS)15.

En relación con el tabaquismo, se registra si el paciente es fumador activo o exfumador, la edad de inicio y el consumo acumulado calculado en paquetes-año. Además, en cada visita se realiza una cooximetría en aire exhalado para verificar si se hubieran producido cambios en el hábito tabáquico. Las cooximetrías se realizan todas con el mismo dispositivo, un PiCO Smokerlyzer (Bedfont Scientific, Kent, Reino Unido) adquirido específicamente para este proyecto.

Los datos clínicos que se obtienen abarcan los siguientes aspectos: la fecha del diagnóstico, la presencia de síntomas respiratorios (disnea, tos, expectoración, coloración del esputo), síntomas relacionados con el sueño (roncador habitual, insomnio) y síntomas cardiológicos (presencia de edemas maleolares y ortopnea). La disnea se cuantifica mediante la escala modificada del Medical Research Council (MRC)16. El impacto de los síntomas se valora mediante el cuestionario Clinical COPD Questionnaire (CCQ)17. Además, se evalúan las actividades de la vida diaria mediante la escala London Chest Activity of Daily Living (LCADL)18. Las variables sobre agudizaciones en el año previo se registran de manera protocolizada (tabla 3), identificando si esta información era revelada por el paciente o bien obtenida de la historia clínica. La calidad de vida se evalúa mediante el cuestionario COPD Assessment Test (CAT)19.

Sobre el tratamiento, se recogen los fármacos reflejados en la tabla 4. Además, se registran las vacunaciones antigripal y antineumocócica, las terapias domiciliarias como oxigenoterapia y ventilación mecánica domiciliaria, así como cualquier programa de rehabilitación respiratoria. Los pacientes de la cohorte EPOC incluidos serán tratados según las recomendaciones actuales nacionales e internacionales para el tratamiento de la EPOC, a juicio del investigador responsable. A todos los sujetos incluidos que sean fumadores activos se les realiza una intervención mínima en tabaquismo, intentando avanzar en el proceso de deshabituación según el esquema de Prochaska y DiClemente20 y ofreciendo tratamiento deshabituador completo según las normativas nacionales21.

Los estudios complementarios solicitados se recogen en la tabla 5. Todas las determinaciones analíticas reflejadas se realizan en los laboratorios de referencia de cada centro. Se extrae una muestra sanguínea con objeto de realizar un hemograma y una bioquímica general (con especial interés en parámetros de riesgo cardiovascular, IgE total), y en la primera determinación se incluye una determinación de los niveles de α1-antitripsina. Finalmente, se extraen 3 tubos EDTA de 5ml para centrifugar (3.000rpm durante 10min a temperatura ambiente) y extraer el suero, que se conserva a –80°C para posterior estudio de biomarcadores. Para su almacenamiento se requiere separar al menos 6 alícuotas de 500μl antes de congelar la muestra. A cada centro se les proporcionaron etiquetas con objeto de poder rotular cada alícuota identificando el número de centro, el número de caso y el número de alícuota.

Para la valoración nutricional se calcula el índice de masa corporal y se realiza un estudio de bioimpedancia corporal. Todos los estudios de bioimpedancia se realizan con el mismo dispositivo, un Omron BF500 (Omron Corporation, Kioto, Japón) adquirido específicamente para este proyecto. Mediante esta técnica podemos estimar la masa grasa corporal y visceral. Las pruebas de función respiratoria se realizan con los equipos disponibles en cada hospital participante, registrando los valores absolutos de cada determinación para poder aplicar los mismos valores teóricos en el momento del análisis de los resultados. El estudio de la fuerza muscular periférica se realizó con un dinamómetro de mano GRIP-A (Takei Scientific Instruments, Niigata, Japón), adquirido específicamente para este proyecto. La prueba de marcha de los 6min22 se realiza siguiendo las recomendaciones internacionales23. Si el paciente no conoce la prueba se realiza un segundo test (separado por al menos 30min de reposo) para considerar el posible efecto del entrenamiento.

En cada visita anual y semestral se registrará el estado vital del sujeto y, en caso de fallecimiento, la causa de la muerte (codificada como: respiratoria, cardiovascular, cerebrovascular, neoplasia pulmonar, otras neoplasias, muerte súbita, otras o desconocida) y las variables de agudizaciones (tabla 3). La adjudicación de la causa de la muerte en cada caso concreto será responsabilidad del investigador local, debiendo tener en cuenta la información aportada por los familiares y la historia clínica.

Se administrará un cuaderno de recogida de las exacerbaciones que incluya las variables: el tiempo de agudización en días, el lugar de asistencia principal (domicilio, ambulatorio, urgencias hospitalarias, hospitalización o UCI), los criterios de Anthonisen24 y el tratamiento recibido.

Para la cohorte control se recogen los mismos datos que en la cohorte de casos, pero se simplifica la exploración funcional respiratoria, exigiéndose al menos la espirometría y una medición de la saturación de oxígeno por pulsioximetría.

El periodo de reclutamiento de casos se extendió durante 26 meses, entre el 15 de enero de 2010 y el 31 de marzo de 2012. Tras la finalización del periodo de inclusión, se registraron 991 casos y 132 controles. El seguimiento de los sujetos incluidos se realiza mediante visitas anuales presenciales, en las que se recoge toda la información de cada caso. Además, cada 6 meses se programa una llamada telefónica en la que se recogen datos sobre el número de agudizaciones y se verifica el estado vital del sujeto. Finalmente, a los pacientes se les indica que podrían acudir a la consulta en cualquier momento si tenían una agudización con objeto de recoger datos sobre las agudizaciones. De esta manera, el proyecto establece un cuaderno de recogida de datos (CRD) para las visitas regladas anuales y las llamadas semestrales.

Se seleccionó una empresa con experiencia en el diseño de aplicaciones médicas web (Claveweb, Sevilla, España) para la creación de la página web del proyecto (www.chain.org.es). En la página web se ofrece información sobre el proyecto y sirve de acceso a los datos para los investigadores y el comité científico del proyecto. La web tiene una estructura jerárquica de manera que el comité científico tiene acceso a toda la información, pero los investigadores locales solo pueden acceder a los datos de su centro. La aplicación web tiene también una opción de descarga de datos para el comité científico con objeto de poder descargar los datos y hacer controles de calidad.

Se contrataron los servicios de un gestor de datos que tenía las funciones de comunicación con los investigadores y de resolución de incidencias, mantenimiento de la base de datos y control de calidad. El control de calidad se limitó a la veracidad de los datos registrados. Los controles de calidad de los procedimientos realizados en cada centro se realizaron por cada hospital participante según su normativa interna. El gestor del proyecto revisa la base de datos semanalmente para identificar valores perdidos, inconsistentes o extremos. En estos casos, se pone en contacto con el investigador para confirmar o corregir el valor final. Además, el gestor del proyecto enviaba periódicamente a los investigadores un correo electrónico con la información del reclutamiento de casos y el estado del proyecto.

El presente protocolo fue aprobado por los Comités Éticos de Investigación Sanitaria de los centros participantes, y en él ser observan los principios de la Declaración de Helsinki para proyectos de investigación con seres humanos. Todos los participantes fueron informados de la naturaleza del estudio y de sus objetivos, y otorgaron su participación en el mismo mediante firma del consentimiento informado, pudiendo retirarlo en cualquier momento.

Todos los procedimientos y variables relacionadas con este trabajo se recogen en un CRD. Se dispone de un CRD por cada sujeto incluido, independientemente del grupo al que pertenezca, y en dicho CRD se anotan todas las variables relacionadas con el estudio.

Durante el estudio no se recogen datos personales de los pacientes participantes en el estudio que permitan identificar al sujeto. Estos datos eran anonimizados en la aplicación web. Los datos obtenidos se mantendrán bajo estricta confidencialidad (Ley Orgánica 15/1999, de protección de datos de carácter personal) y solo el investigador responsable del proyecto en cada centro tendrá acceso a ellos.

Las muestras biológicas relacionadas con el estudio, así como los CRD, están numerados con un código para garantizar la confidencialidad de la muestra y los datos. Durante el periodo de estudio, los CRD se guardaban bajo llave, que tendrá exclusivamente el investigador responsable del proyecto en ese centro y que, tras su transcripción a la base de datos, serán destruidos.

Los resultados de cada variable se presentarán según la media, la desviación estándar, el mínimo, la mediana, el máximo y el número de casos válidos en el caso de las variables continuas, y utilizando el recuento de casos por cada categoría y la frecuencia relativa al total de respuestas en el de las variables categóricas. Para las comparaciones estadísticas entre grupos, en variables continuas se realizará una ANOVA inicial y posteriormente un test bilateral de t de Student, o una χ2 para las variables categóricas. La prueba de Spearman se utilizará para determinar correlación entre variables no paramétricas, y la de Pearson para las paramétricas. En todas las pruebas estadísticas realizadas se utilizará un nivel de significación estadística del 0,05.