La aproximación habitual al tratamiento de las enfermedades crónicas es la de incrementar la dosis de fármacos o añadir nuevos fármacos al tratamiento a medida que aumenta la gravedad. La EPOC no es una excepción y las normativas aconsejan introducir los corticoides inhalados (CI) cuando el FEV1 disminuye por debajo del 50% del predicho1,2. Obviamente, las normativas se basan en la mejor evidencia disponible y estudios como el ISOLDE mostraron que fluticasona (FLU) 500mg/12h era capaz de reducir de forma significativa las agudizaciones en pacientes con un FEV1<50%3. Sobre estos resultados hay que hacer dos observaciones: a) también se redujeron las agudizaciones en pacientes con un FEV1 > 50%, de hecho la reducción fue aún mayor, de 0,92 episodios/año en el grupo placebo a 0,67 con FLU, una reducción del 27%, no significativa por el bajo número de episodios que hace que no exista suficiente potencia estadística, frente a una reducción del 16% en pacientes con FEV1<50% (de 1,75 episodios/año con placebo a 1,47 con FLU; p=0,022 gracias al mayor número de episodios)3, b) estas cifras son un resultado promedio de toda la población y no sabemos si existen pacientes en los que la reducción es muy importante y otros en los que es nula, algo que es crucial a la hora de tomar decisiones terapéuticas con cada paciente concreto en nuestra práctica diaria.
La identificación de respondedores es clave en el caso del uso de los CI en la EPOC. Está perfectamente descrita la resistencia de la inflamación neutrofílica típica de la EPOC a la acción de los corticoides4, además la inactivación de la histona diacetilasa en la EPOC es un mecanismo adicional de resistencia a los CI5. No obstante, la EPOC es un «cajón de sastre» donde todo cabe6 y la indefinida definición de un FEV1/FVC<0,7 abre la puerta a diagnosticar como EPOC a multitud de pacientes diversos, algunos de los cuales pueden tener un patrón inflamatorio distinto y responder a los CI7. Desde inicios de los años noventa sabemos que los pacientes con EPOC que presentan una prueba broncodilatadora (PBD) positiva responden con mayor frecuencia e intensidad a los CI8,9. Estudios posteriores han confirmado esta observación10,11 y la han hecho extensiva a los CI usados en combinación con un betaadrenérgico de larga duración (LABA)12. El eslabón que une la PBD y la respuesta a CI lo encontramos en los patrones de inflamación asociados a la respuesta broncodilatadora. Los pacientes con PBD positiva tienen una mayor inflamación eosinofílica bronquial comparados con los no reversibles13 y los eosinófilos son extraordinariamente sensibles a la acción de los corticoides. En la misma línea, Leuppi et al14 demostraron que entre sus pacientes con EPOC sólo aquellos con hiperrespuesta bronquial identificada por una prueba de provocación con manitol positiva respondían a 3 meses de tratamiento con CI. Otro marcador de inflamación eosinofílica en EPOC, como es la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), ha demostrado estar relacionado con la respuesta a CI, tanto en función pulmonar, como en capacidad de esfuerzo y en síntomas respiratorios15–17. Incluso se ha demostrado que una concentración normal de FeNO en la EPOC tiene un valor predictivo negativo de respuesta clínica a los CI del 87%16. Ante estos resultados es inevitable preguntarse: ¿cómo es posible prescribir CI a dosis altas de forma indefinida a pacientes EPOC, en su mayoría ancianos, muchos polimedicados, incluso algunos frágiles, sin comprobar o verificar previamente si van a responder al tratamiento? ¿No deberíamos intentar asegurarnos por todos los medios posibles de si nuestro paciente va obtener algún beneficio de los CI antes de prescribirlos sólo porque tiene un FEV1<50% sin más?, ¿o tal vez porque como van incorporados en una combinación, pues «por si acaso»? No hace falta recordar que no son inocuos18 y que contribuyen a disparar el coste del tratamiento de la EPOC19. Tenemos cada vez más estrategias sencillas para identificar a los respondedores a CI: historia previa de asma, atopia, PBD positiva, hiperrespuesta bronquial, FeNO elevado, eosinofilia en esputo. Probablemente ninguna de ellas es 100% sensible y específica, pero la integración de todas ellas, o de varias de ellas, en el juicio clínico nos permitiría una prescripción mucho más correcta de estos fármacos, que son una ayuda insustituible en el tratamiento para quien responde o pueden ser un enemigo para quien no responde.
Llegados a este punto, vale la pena recordar por qué la PBD ha sido tan denostada como prueba de valor pronóstico en la EPOC. El mayor responsable es el estudio publicado por Calverley et al20 con datos del cribado del estudio ISOLDE. La conclusión final, tras someter a los pacientes a 3 PBD durante 2 meses, fue que clasificar a los pacientes como positivos o negativos para la PBD no era fiable. Pero si nos fijamos en el diseño veremos tres puntos críticos: a) los pacientes con una reversibilidad superior al 10% en la primera PBD fueron excluidos, lo que implica que se excluyó a los más reversibles, por lo que los resultados no son extrapolables a toda la EPOC; b) las 3 PBD se realizaron con protocolos distintos, por lo que no debería ser tan extraño encontrar resultados diferentes, y c) la mayoría de los pacientes presentaban una reversibilidad cercana al punto de corte (+12%), por lo que la propia variabilidad de la medida hace que un día puedan ser positivos (p. ej., + 12,2%) y a la prueba siguiente negativos (p. ej., + 11,8%), lo que en ningún caso implica que su reversibilidad haya cambiado a efectos clínicos. Lo que este estudio indica es que no debemos utilizar una variable continua (la reversibilidad) como categórica (positiva o negativa), sino que lo importante es su magnitud. En efecto, un estudio reciente muestra una excelente correlación entre la respuesta a la PBD y el aumento del FEV1 tras 3 meses de tratamiento con un CI más un LABA21.
¿Cómo hemos llegado a esta situación? Por la hipersimplificación falsa. Hemos pasado del «azul abotargado», el «soplador rosado», la bronquiolitis tabáquica, la bronquitis asmatiforme, las bronquiectasias en fumadores, etc., al concepto unitario de EPOC como FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7 y hemos adoptado un patrón de tratamiento igual para todos basado en la gravedad de la obstrucción. De nuevo, es una hipersimplificación falsa; De Marco et al22 ya observaron, al seguir a más de 5.000 adultos jóvenes durante 10 años, cómo la «EPOC» desarrollada por algunos jóvenes asmáticos era muy distinta de la «EPOC» desarrollada por los no asmáticos. La primera tenía mayor hiperrespuesta bronquial, mayores concentraciones de inmunoglobulina E, mayor frecuencia de PBD positiva, y se asociaba con más rinitis alérgica y sibilancias. Es lo que con posterioridad se ha definido como el síndrome overlap entre asma y EPOC7,23, en pacientes con un FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7 y una gran variabilidad en la obstrucción al flujo aéreo. Serían éstos (y tal vez sólo éstos) los pacientes con «EPOC» que deberían ser tratados con CI, independientemente de su grado de obstrucción al flujo aéreo y, tal como ocurre en el asma, a la menor dosis eficaz posible. Algunas normativas como la canadiense ya se atreven a recomendar algo así, textualmente «if the asthma component is prominent, earlier introduction of ICS may be justified»24. El concepto de EPOC como enfermedad resistente a los CI ha llevado al concepto erróneo de utilizar la mayor dosis posible. La corticorresistencia no es un problema de dosis sino de tipo de inflamación y, de hecho, no existe ningún estudio que demuestre mejores resultados clínicos con dosis mayores de CI. Los resultados de los estudios realizados en EE. UU. con FLU a 250mg/12h (que es la dosis aceptada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la EPOC en EE. UU.)25 son perfectamente equivalentes a los resultados de estudios europeos con FLU a dosis de 500mg/12h26. También una revisión sistemática reciente no encontró ninguna relación entre los modestos beneficios clínicos de los CI en la EPOC (tal como los definen los autores) y la gravedad de la obstrucción27.
Por tanto, es hora de cambiar el paradigma. Del actual «CI a dosis altas para todos los pacientes con EPOC con FEV1 < 50% y más de una agudización al año» al nuevo «CI a la mínima dosis eficaz para todos los pacientes con EPOC respondedores (overlap) sea cual sea su FEV1». Es decir, pasar de una indicación por gravedad a una indicación por fenotipo28–31. Está claro que esto requerirá un esfuerzo adicional por parte del clínico, pero sin duda vale la pena para nuestros pacientes.
Por último, para los amantes de la medicina basada en la evidencia, basta recordar los resultados de un ensayo clínico aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con CI en pacientes con EPOC según si se indicaban de acuerdo a las normativas (de la British Thoracic Society, básicamente igual a las GOLD) o de acuerdo al perfil inflamatorio eosinofílico en el esputo inducido (sólo dar CI a los pacientes con concentración de eosinófilos elevada). Al final de un año de seguimiento, los pacientes tratados con CI según su concentración de eosinófilos tuvieron significativamente menos agudizaciones y hospitalizaciones que los tratados estrictamente según las normativas32. El dato es evidente, el tratamiento según fenotipo gana por goleada al tratamiento por gravedad. No nos queda otra opción que cambiar las normativas, esperemos que la luz de la razón y de la evidencia científica guíe a nuestros líderes en la redacción de las nuevas normativas de tratamiento de la EPOC.
