Algunos hallazgos epidemiológicos recientes establecen un vínculo entre la aterosclerosis y la función pulmonar. Una función pulmonar reducida —según los valores del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC)— se asoció de forma independiente con rigidez aórtica, evaluada mediante la velocidad de la onda del pulso carótida-femoral, en varones1. También se encontró una asociación entre la función reducida del pulmón (FEV1 y FVC) y la cardiopatía coronaria. Esta relación puede ser más estrecha en las mujeres que en los varones2. Entre las personas de raza blanca que participaron en un estudio, aquéllas con deterioro de la función pulmonar presentaban un riesgo moderadamente superior de accidente cerebrovascular isquémico, aun cuando nunca hubieran fumado ni tuviesen síntomas respiratorios3. Una función pulmonar reducida predijo una mortalidad mayor por eventos cardíacos en una muestra de varones en apariencia sanos4. Por otro lado, en un estudio no hubo ninguna asociación entre la función pulmonar anormal (FEV1% y FVC%) y la velocidad de la onda del pulso aórtico5. La naturaleza de la asociación entre la aterosclerosis y la función pulmonar y especialmente su mecanismo aún no se han especificado.

A diferencia de los métodos indirectos, como los registros de la velocidad de la onda de pulso, la tomografía computarizada (TAC) permite localizar calcificaciones ateroscleróticas en las estructuras cardiovasculares del tórax. Con el objeto de establecer de forma más precisa la relación entre la calcificación aterosclerótica del tórax y varios parámetros de la función pulmonar, hemos utilizado los datos de un estudio previo con TAC realizada para la detección precoz de cáncer pulmonar6.

Se invitó a 642 trabajadores expuestos al asbesto a participar en un estudio de detección precoz del cáncer pulmonar con medición de la función pulmonar, examen clínico y un cuestionario sobre la salud6. De ellos, 602 aceptaron participar. Todos presentaban o bien asbestosis, independientemente de si eran fumadores (n=85), o placas pleurales bilaterales con una historia de tabaquismo de 10 años como mínimo. Debido a las grandes discrepancias de sexo, se excluyó de este análisis a las mujeres. Posteriormente se clasificó a todos los varones con imágenes disponibles (n=505) para establecer cambios ateroscleróticos en el tórax.

La edad media de la muestra era de 63 años (rango: 38–81), el índice de masa corporal de 27,3kg/m2 (rango: 16,7–40,4), el índice paquetes/años de fumador de 23 (rango: 0–81; un paquete contiene 20 cigarrillos) y el promedio de años de exposición al asbesto de 26 (rango: 2–48). Del total, 16 no habían fumado nunca, 360 eran exfumadores (habían dejado de fumar de forma regular 6 meses antes de rellenar el cuestionario), 127 fumaban en la actualidad y no se disponía de datos sobre hábito tabáquico en 2. Se realizó un análisis con los métodos de laboratorio habituales para determinar la tasa de sedimentación de eritrocitos (TSE) y la proteína C reactiva (PCR) de los pacientes. Se examinó su historia médica para averiguar si tenían un diagnóstico previo de enfermedades cardiovasculares relacionadas con la aterosclerosis. Presentaban una o más de dichas enfermedades 180 trabajadores (114 hipertensión, 75 cardiopatía coronaria, 7 arteriosclerosis obliterante y 35 diabetes mellitus) y 325 no presentaban ninguna de ellas. Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y el Comité Ético local aceptó el protocolo de estudio.

Se realizaron estudios de la función pulmonar los días 0–3 después de la exploración con TAC. Se llevó a cabo una espirometría con curva flujo-volumen mediante un espirómetro de pistón (Mijnhardt BV, Bunnik, Holanda) conectado a un microordenador (Medikro MR-3, Medikro, Kuopio, Finlandia). La curva de flujo-volumen se formó mediante el método de la envoltura a partir de curvas obtenidas de al menos 3 maniobras espiratorias forzadas sucesivas, siguiendo las normas de la European Respiratory Society7. Se midieron los siguientes parámetros: FVC, FEV1, FEV1/FVC y flujo espiratorio forzado cuando queda por espirar el 50% de la FVC (MEF50%). Se determinaron además la capacidad de difusión del monóxido de carbono para una única respiración (DLCO), la capacidad de difusión específica —DLCO relacionada con el volumen alveolar (DLCO/VA)— y la capacidad pulmonar total (TLC), con el método de dilución de helio mediante única respiración y utilizando un Masterlab Transfer o un dispositivo Compact Lab Transfer (Erich Jaeger, Würzburg, Alemania); se registraron los valores medios de al menos 2 mediciones sucesivas8 y se corrigieron los valores para la hemoglobina9. Los resultados de la capacidad espirométrica y de difusión se compararon con los valores de referencia10. Por lo tanto, los parámetros se denominan FEV1%, FVC%, MEF50%, DLCO% y DLCO/VA%.

Se examinó a los pacientes mediante TAC helicoidal de un solo corte sin contraste (Picker PQ 2000, Picker International, Highland Heights, Ohio, EE.UU.; 125mA, 140kV, colimación de 10mm, pico de 1,5 y tiempo de exposición de 1,5s) en posición supina, durante una inspiración completa, desde la parte apical del pulmón al ángulo costofrénico. Las copias impresas se examinaron con negatoscopios. El método para la calificación visual de los cambios ateroscleróticos se ha descrito en detalle con anterioridad11. Un único observador clasificó con enmascaramiento las siguientes calcificaciones vasculares mediante el uso de imágenes de referencia y una escala visual (0: sin aterosclerosis calcificada; 1: calcificación leve; 2: calcificación moderada; 3: calcificación extensa):

• Arterias coronarias: descendente anterior izquierda (DAI), circunfleja izquierda y coronaria derecha.

• Aorta: ascendente, cayado y descendente.

• Origen de las arterias que salen del cayado aórtico: braquiocefálica, carótida izquierda y subclavia izquierda.

• Válvulas cardíacas: aórtica y mitral (no había calcificación en las válvulas pulmonar y tricuspídea).

Se sumaron las puntuaciones de las categorías anteriores. Había grandes variaciones en la presentación de calcificaciones, pero sólo 17 pacientes de los 505 (3,4%) no tenían ninguna (suma de la puntuación de calcificación total=0)11.

Se analizó la relación entre la puntuación de calcificación aterosclerótica en un punto dado (p. ej., la DAI), junto con la suma de las puntuaciones específicas de dicho punto (p. ej., la suma de la puntuación coronaria), y cada medición de la función pulmonar mediante un modelo de regresión general lineal y múltiple (SPSS 14.0; SPSS Inc., Ill, EE.UU.). Se ajustaron los análisis principalmente para paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal. La edad se ajustó sólo para el cociente FEV1/FVC% porque las demás funciones pulmonares se presentaron como porcentajes para valores de referencia específicos de la edad. También se estudiaron otros modelos de covariables. Se realizaron análisis multivariables con 432 pacientes debido a la falta de datos sobre varias variables en los restantes. Se consideraron significativos los valores de p<0,05.

El FEV1% estuvo inversamente relacionado con aterosclerosis en la aorta y en los orígenes de las arterias que salen del cayado aórtico (tabla 1). La débil asociación inversa existente entre el FEV1% y la DAI desapareció cuando se agregaron al modelo variables predictivas más sólidas, como la suma de la puntuación aórtica (datos no mostrados). Esto se debió a la correlación mutua entre la DAI y la aterosclerosis en otros sitios.

Tabla 1. Asociación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo, como porcentaje del valor predicho (FEV1%), y la aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de FEV1%/calcificación.

a p<0,05.

b p<0,001.

Los resultados para la FVC% (tabla 2), el FEV1/FVC% (tabla 3), el MEF50% (tabla 4), la DLCO% (tabla 5) y la DLCO/VA% (tabla 6) fueron similares, con asociaciones significativas entre las funciones pulmonares y las calcificaciones de la aorta y sus ramas. La TLC% mostró una asociación inversa sólo con la aterosclerosis en la aorta ascendente (B=−2,229; p=0,017). Cuando se agregaron los marcadores inflamatorios (TSE y PCR) a los modelos, las estimaciones para la relación entre las funciones pulmonares y la aterosclerosis se debilitaron algo, pero en su mayoría continuaron siendo significativas (datos no mostrados). Ni el hecho de limitar los análisis a trabajadores que no habían presentado previamente signos de enfermedad, ni la agregación de las enfermedades cardiovasculares y la diabetes como covariables adicionales a los modelos (así como la eliminación de todas las covariables) aportaron cambios dignos de mención en los resultados.

Tabla 2. Asociación entre la capacidad vital forzada, como porcentaje del valor predicho (FVC%), y la aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de FVC%/calcificación.

a p<0,01.

b p<0,001.

Tabla 3. Asociación entre el cociente volumen espiratorio forzado en el primer segundo y capacidad vital forzada, como porcentaje del valor predicho (FEV1/FVC%), y aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de FEV1/FVC%/calcificación.

a p<0,05.

b p<0,01.

c p<0,001.

Tabla 4. Asociación entre el flujo espiratorio forzado cuando queda por espirar el 50% de la capacidad vital forzada (MEF50%) y la aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de MEF50%/calcificación.

a p<0,05.

b p<0,01.

c p<0,001.

Tabla 5. Asociación entre la capacidad de difusión total del monóxido de carbono (DLCO%) y la aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de DLCO%/calcificación.

a p<0,05.

b p<0,01.

c p<0,001.

Tabla 6. Asociación entre la capacidad de difusión del monóxido de carbono relacionada con el volumen alveolar (DLCO/VA%) y la aterosclerosis calcificada (regresión múltiple). Ajustada por paquetes-años de fumador, años de exposición al asbesto e índice de masa corporal

ACD: arteria coronaria derecha; CI: arteria circunfleja izquierda; DAI: arteria descendente anterior izquierda.

B: coeficiente de regresión, que indica cambio en la puntuación de DLCO/VA%/calcificación.

a p<0,05.

b p<0,01.

c p<0,001.

Encontramos una clara relación inversa entre la aterosclerosis calcificada y la función pulmonar basada en varias medidas de dicha función. Las asociaciones fueron significativas no sólo por lo que respecta al FEV1% y la FVC%, como ya se ha señalado, sino también respecto a su cociente FEV1/FVC%, MEF50% y capacidad de difusión del tejido pulmonar. Los sitios más importantes con aterosclerosis en este sentido fueron la aorta y los orígenes de las grandes arterias que salen del cayado aórtico.

Los sujetos del estudio eran obreros masculinos de edad mediana o ancianos, y los cambios ateroscleróticos eran comunes en ellos, a juzgar por las imágenes de la TAC y las enfermedades que se reflejaban en sus historias médicas. Nuestro sistema de clasificación visual de los cambios ateroscleróticos ha mostrado una coincidencia inter e intraobservador de buena a excelente, salvo en la puntuación interobservador en la carótida izquierda11. En los análisis, ajustamos por factores que pudieran afectar tanto la función pulmonar como la aterosclerosis (índice de masa corporal, paquetes-años de fumador). Debido a la naturaleza del grupo estudiado, también ajustamos por la duración de la exposición al asbesto, aunque no hay indicios de que tenga efectos sobre la aterosclerosis. La generalización de los resultados a la población general debe realizarse con cautela. En nuestros análisis hubo que limitar el número de pacientes debido a la falta de copias impresas de las imágenes de TAC, a la falta de información sobre ciertas covariables (sobre todo el peso del paciente) o a la imposibilidad de realizar estudios de función pulmonar por diversas razones. Es probable que estos factores tengan efectos de escasa importancia en los resultados totales, que no se vieron muy afectados por los cambios en las covariables empleadas. Para el estudio se utilizó un único dispositivo de TAC de cortes más gruesos que la mayoría de los equipos empleados en la actualidad. Esto no debería producir sesgos en los resultados, pero en cierta medida puede “diluirlos”.

Es frecuente observar anomalías vasculares pulmonares en pacientes con trastornos respiratorios, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática, la sarcoidosis, las enfermedades neuromusculares o de la pared torácica y los trastornos del control ventilatorio, por ejemplo, los síndromes de apnea del sueño y de hipoventilación por obesidad12. Debido a la naturaleza transversal de nuestro estudio, no es posible concluir si la vasculopatía precede al deterioro de la función pulmonar o viceversa. Es probable que ambos mecanismos actúen juntos.

En algunos estudios prospectivos se ha señalado que los cambios pulmonares preceden a los efectos cardiovasculares. Una función pulmonar deficiente fue predictiva de un aumento de la mortalidad por todas las causas en el seguimiento a largo plazo13,14. La mayoría de las muertes se debieron a enfermedades cardiovasculares, y las neoplasias ocuparon el segundo lugar13. Sigue sin conocerse el mecanismo por el que la enfermedad pulmonar podría causar enfermedad no respiratoria. Se ha conjeturado que la disfunción autonómica, la atrofia muscular crónica o el estrés oxidativo podrían tener algo que ver14. Igualmente se ha apuntado que una mayor resistencia vascular tanto sistémica como pulmonar y una mayor rigidez de los vasos pueden alterar la función pulmonar en los pacientes con hipertensión15.

Varios estudios han señalado que la inflamación sistémica, que está presente tanto en la EPOC como en la aterosclerosis, podría ser un vínculo importante entre ambas enfermedades12,16,17,18,19. La inflamación sistémica podría acelerar la progresión de la aterosclerosis y fomentar la morbimortalidad cardiovascular en la EPOC12. Al incluir los parámetros TSE y PCR en nuestros modelos, se “diluían” un tanto las relaciones entre las funciones pulmonares y la aterosclerosis, lo que indica que el papel de estos marcadores inflamatorios como mediadores entre ambos trastornos es limitado. Se podrían estudiar marcadores inflamatorios más sensibles (como la PCR de alta sensibilidad) para analizar mejor esta cuestión.

Además, la aterosclerosis podría afectar de forma más directa a los pulmones mediante la perfusión comprometida de las estructuras pulmonares. Las arterias bronquiales son vasos pequeños que se originan en la aorta descendente, y mediante técnicas angiográficas se han reconocido 10 modelos anatómicos diferentes20. No es posible visualizar las arterias bronquiales pequeñas con una TAC sin contraste, pero para dicha finalidad puede realizarse una angiografía por TAC con un dispositivo multidetector y cortes finos21. Poco parece saberse sobre la aterosclerosis de las arterias bronquiales, que en todo caso probablemente esté más correlacionada con la de la aorta y sus ramas. La circulación bronquial sistémica ha resultado importante para la función pulmonar normal en experimentos con animales22. La desvascularización arterial bronquial con transección causó cambios fisiológicos y morfológicos significativos en los pulmones de cerdos23. En pacientes diabéticos se han encontrado valores reducidos de FEV1 y de FVC24, y se sospecha que la aterosclerosis bronquial puede actuar como mecanismo25. Es probable que la aterosclerosis en la aorta deteriore la circulación bronquial y altere de este modo la función pulmonar. Asimismo, en nuestro estudio la esclerosis coronaria o valvular no tuvo una gran influencia en la función pulmonar.

Los parámetros de función pulmonar FEV1, FVC, MEF50% y FEV1/FVC son dinámicos y se miden en la espiración forzada. La TLC, por el contrario, representa el volumen pulmonar estático. Se mide en una inspiración máxima lenta y una espiración, e incluye también el volumen residual, que no puede medirse en la espirometría dinámica. La TLC es el volumen de gas que hay en los pulmones y en las vías respiratorias intratorácicas, y depende de las propiedades del parénquima pulmonar, de la tensión superficial, de la fuerza de los músculos respiratorios y de las propiedades de las vías respiratorias7. Aunque las funciones dinámicas también dependen de estos determinantes, el más importante son los músculos de las paredes de las vías respiratorias. Por lo tanto, es comprensible que las funciones dinámicas estén más influidas por procesos vasculares que impliquen a las arterias bronquiales que los valores de la TLC.

El cociente FEV1/FVC% indica especialmente la existencia de obstrucción en las vías respiratorias26. Zureik et al1 publicaron un hallazgo que se corresponde con el nuestro: el cociente FEV1/FVC% se relacionaba de forma negativa con la velocidad de la onda del pulso arterial, pero menos que el FEV1% o la FVC%. La disminución de la retracción elástica de los pulmones, causada por el envejecimiento, puede destacar las asociaciones entre el cociente FEV1/FVC% y los hallazgos ateroscleróticos. Sin embargo, la asociación entre el cociente FEV1/FVC% y la aterosclerosis también puede relacionarse con la obstrucción en la EPOC1,27. Cuando en esta enfermedad la inflamación bronquial se convierte en una inflamación sistémica podrían aumentar los hallazgos ateroscleróticos.

El MEF50% es un parámetro de función pulmonar que indica obstrucción de las vías respiratorias periféricas. Es menos específico de obstrucción que el cociente FEV1/FVC% y también puede estar reducido en los defectos restrictivos26,27. Según nuestro conocimiento, no hay publicaciones anteriores sobre la asociación entre el MEF50% y los hallazgos ateroscleróticos.

La mayoría de los estudios previos acerca de las asociaciones entre la enfermedad cardiovascular y la función pulmonar utilizan la FVC o el FEV128,29. En este estudio, el parénquima pulmonar (medido mediante los valores de la capacidad de difusión) también estaba afectado por la aterosclerosis, lo que constituye un hallazgo novedoso. Los pulmones están sumamente vascularizados, lo que explica por qué los problemas de perfusión, con independencia de los posibles mecanismos implicados, afectan con facilidad a sus propiedades de difusión.

Nuestro estudio respalda y hace más específicos los hallazgos anteriores, que apuntan a una relación entre la aterosclerosis y la función pulmonar. Hemos podido identificar el sitio en el que es probable que la aterosclerosis sea responsable del deterioro funcional. La razón más evidente de ello es la aterosclerosis en las arterias bronquiales o sus orígenes, ya que esto deteriora la circulación bronquial. Una función pulmonar más deficiente de lo que sería de esperar por razones pulmonares pueden indicar aterosclerosis aórtica.