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Original Article
DOI: 10.1016/j.arbres.2021.01.035
Disponible online el 19 de Marzo de 2021
Role of Soluble T-Cell Immunoglobulin Mucin Domain-3 in Differentiating Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease from Pulmonary Colonization
El papel de la proteína 3 soluble con dominio de inmunoglobulina y mucina de células T para diferenciar la enfermedad pulmonar de colonización pulmonar por micobacterias no tuberculosas
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Sheng-Wei Pana,b,c, Chin-Chung Shud,e, Chang-Ching Leea,b, Jia-Yih Fenga,b,
Autor para correspondencia
peterofeng@gmail.com

Corresponding author at: Corresponding authors.
, Yu-Jiun Chanc,f,g, Yuh-Min Chena,b, Wei-Juin Sua,b,h,
Autor para correspondencia
wjsu.mail@gmail.com

Corresponding author at: Corresponding authors.
a Department of Chest Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
b School of Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei, Taiwan
c Institute of Public Health, National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei, Taiwan
d Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
e College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan
f Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
g Division of Microbiology, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
h Division of Chest Medicine, China Medical University Hospital, Taipei Branch, Taipei, Taiwan
Recibido 09 diciembre 2020. Aceptado 30 enero 2021
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Table 1. Characteristics of patients with NTM-positive respiratory sample cultures and healthy controls (n=101).
Table 2. Analysis of factors associated with NTM-LD in patients with NTM-positive respiratory sample cultures (n=79).
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Abstract
Background

Differentiating between nontuberculous mycobacterial lung disease (NTM-LD) and pulmonary NTM colonization (NTM-Col) is difficult. Compared with healthy controls, patients with NTM-LD generally present immune tolerance along with increased expressions of T-cell immunoglobulin mucin domain-3 (TIM-3) and programmed cell death-1 (PD-1) on T lymphocytes. However, the role of soluble TIM-3 (sTIM-3) and soluble PD-1 (sPD-1) in differentiating NTM-LD from NTM colonization (NTM-Col) remains unclear.

Methods

Patients with NTM-positive respiratory samples and controls were enrolled from 2016 to 2019. Patients were classified into NTM-Col and NTM-LD groups. Levels of sTIM-3, sPD-1, soluble PD-ligand-1 (sPD-L1), and TIM-3 expression were measured. Factors associated with NTM-LD were analyzed by logistical regression.

Results

TIM-3 expression on CD4+ and CD8+ T lymphocytes were highest in NTM-LD group, followed by NTM-Col, and control (P=.017 and P=.011 for trend). sTIM-3 elevated in the NTM-Col group compared with the NTM-LD and control groups (856.3±518.7 vs. 595.3±352.6pg/mL, P=.009; vs. 437.0±267.4pg/mL, P<.001). Levels of sPD-1 and sPD-L1 were similar among groups. Among the 79 NTM-positive patients, sTIM-3 was associated with NTM-LD (100-pg/mL increase, adjusted odds ratio (aOR) 0.658 [95% CI, 0.502–0.864], P=.003). Patients with ≥2 risk factors (sTIM-3530pg/mL, BMI22.5, and radiographic score ≥5) were 13 times more likely to exhibit NTM-LD than those without (aOR 13.234 [2.983–58.709], P=.001).

Conclusions

sTIM-3 was an independent factor for differentiating NTM-LD from NTM-Col, suggesting the immunologic role of sTIM-3 in NTM-LD pathogenesis. By assessing sTIM-3 levels and other risk factors, physicians may be able to identify NTM-LD cases in a simplified manner.

Keywords:
Biomarker
Immune checkpoints
Nontuberculous mycobacterial lung disease (NTM-LD)
T-cell immunoglobulin and mucin domain-3 (TIM-3)
Resumen
Antecedentes

Resulta difícil diferenciar entre la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (EP-MNT) y la colonización pulmonar por MNT (Col-MNT). En comparación con los controles sanos, los pacientes con EP-MNT presentan, en general, buena tolerancia inmune junto con un aumento de la expresión de la proteína 3 soluble con dominio de inmunoglobulina y mucina de células T (TIM-3, por sus siglas en inglés) y de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, por sus siglas en inglés) en los linfocitos T. Sin embargo, el papel de la TIM-3 soluble (sTIM-3) y la PD-1 soluble (sPD-1) para diferenciar entre la EP-MNT y la colonización por MNT sigue sin estar claro.

Métodos

Se incluyeron pacientes con muestras respiratorias positivas para MNT y controles desde 2016 hasta 2019. Los pacientes se clasificaron en los grupos de Col-MNT y EP-MNT. Se midieron los niveles de sTIM-3, sPD-1, el ligando 1 de PD-1 soluble (sPD-L1) y la expresión de TIM-3. Se analizaron los factores asociados a la EP-MNT mediante regresión logística.

Resultados

La expresión de TIM-3 en los linfocitos T CD4+ y CD8+ fue más alta en el grupo de EP-MNT, seguida del grupo de Col-MNT y el grupo control (p=0,017 y p=0,011 para la tendencia). La sTIM-3 se elevó en grupo de Col-MNT en comparación con los grupos de EP-MNT y control (856,3±518,7 frente a 595,3±352,6pg/ml; p=0,009; frente a 437,0±267,4pg/ml; p<0,001). Los niveles de PD-1 soluble y su ligando fueron similares entre los grupos. En los 79 pacientes positivos a MNT, la sTIM-3 se asoció a la EP-NTM (con un aumento de 100pg/ml, una odds ratio ajustada (ORa) de 0,658 [intervalo de confianza del 95%: 0,502-0,864]; p=0,003). Los pacientes con ≥2 factores de riesgo (sTIM-3530pg/ml, IMC22,5 y puntuación radiológica ≥5) tenían una probabilidad 13 veces mayor de presentar EP-MNT que aquellos sin factores de riesgo (ORa=13,234 [2,983-58,709]; p=0,001).

Conclusiones

La sTIM-3 fue un factor independiente para diferenciar la EP-MNT de la Col-MNT, lo que sugiere que la sTIM-3 tiene un papel inmunológico en la patogénesis de la EP-MNT. Mediante la valoración de los niveles de sTIM-3 y otros factores de riesgo, los facultativos podrían identificar los casos de EP-MNT de forma sencilla.

Palabras clave:
Biomarcadores
Puntos de control inmunitario
Enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM-LD)
Inmunoglobulina de células T con el dominio mucina-3 (TIM-3)

Artículo

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